賈鳳玉　徐　斌　龔德華　王泰娜　章海濤　劉志紅

心血管疾病(CVD)占終末期腎病患者所有死亡原因的40％～50％[1]，心血管鈣化是慢性腎臟病(CKD)患者CVD的主要原因之一[2]。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能完全解釋CKD患者尤其是維持性血液透析(MHD)患者的心血管鈣化，MHD患者所特有的透析齡、礦物質(zhì)和骨異常等非傳統(tǒng)因素可能參與了心血管鈣化的形成。目前螺旋或電子束CT獲取冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(CACS)是評(píng)價(jià)血管鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)[2]， 改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南建議，代以較為經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的腹部側(cè)位平片和心臟超聲檢查，獲取腹主動(dòng)脈鈣化評(píng)分(AACS)和心臟瓣膜鈣化情況[3]。本研究對(duì)MHD患者的CACS、AACS及心臟瓣膜鈣化情況進(jìn)行橫斷面研究，分析心血管鈣化的分布特點(diǎn)及相關(guān)因素。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選擇2013年6月～9月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院血液凈化中心治療≥3月的成年(≥18歲)MHD患者，排除甲狀旁腺切除術(shù)后、心律失常、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性、惡性腫瘤或合并嚴(yán)重感染者。透析方案為3次/周，4h/次，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，血流量220～280 ml/min，透析液流量500 ml/min。推薦患者蛋白攝入量1.0～1.2 g/(kg·d)。

研究方法透析次日晨測(cè)量體重、腹圍、血壓；記錄患者性別、年齡、透析齡、吸煙史、飲酒史及鈣磷代謝用藥情況。抽空腹血查血常規(guī)、肝功能、生化、血脂、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、鐵蛋白、同型半胱氨酸、血清全段甲狀旁腺素(iPTH)、25羥維生素D[25(OH)D]；記錄透析前后尿素。降壓治療的靶目標(biāo)為血壓<140/90 mmHg，根據(jù)KDIGO指南[3]使用調(diào)節(jié)鈣磷的藥物。

校正鈣(mg/dl)=血鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]

透析次日行影像學(xué)檢查，螺旋CT平掃胸部，Siemens CaScoring鈣化積分軟件得到CACS(Agaston評(píng)分)[4]。拍攝腹部側(cè)位平片，Kauppila法得到AACS[5]。心臟彩超在主動(dòng)脈瓣、二尖瓣尖部或二尖瓣環(huán)發(fā)現(xiàn)>1 mm的強(qiáng)回聲，定義為心臟瓣膜鈣化。心血管鈣化指數(shù)(CCI)的計(jì)分方法為患者的年齡60～69歲和70歲，分別計(jì)1和2，透析齡每2年計(jì)1，主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化各3和1，AACS 1～6分和7分各計(jì)2和4，所得總分即CCI[6]

統(tǒng)計(jì)方法采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，等級(jí)資料多組間的比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)，Logistic回歸單變量分析的入選標(biāo)準(zhǔn)為P≤0.25，多變量回歸設(shè)定入選變量α=0.05，剔除變量α=0.10。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

患者一般資料共入組患者144例(表1)，其中男性95例，平均年齡50.18±13.94歲(19～88歲)。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎64例(44.4％)，IgA腎炎9例(6.3％)，高血壓腎損害20例(13.9％)，糖尿病腎病13例(9.0％)，多囊腎9例(6.3％)，尿酸性腎病2例(1.4％)，病因不明27例(18.7％)。其他一般資料見(jiàn)表1。

心血管鈣化分布

總體分布影像學(xué)可見(jiàn)鈣化的總發(fā)生率為70.83％，CAC、AAC和瓣膜鈣化各自的發(fā)生率在50％左右，以三個(gè)部位均發(fā)生鈣化的患者比例最高(26.39％)，兩個(gè)部位鈣化的患者以冠狀動(dòng)脈和心臟瓣膜鈣化為主(9.72％)，單個(gè)部位鈣化以心臟瓣膜最多見(jiàn)(9.72％)(表2)。

不同鈣化程度的分布CACS呈偏態(tài)分布，用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述為1.2(0，109.8)，最大值為5498.3， 10～99分的患者最多(37.33％)(圖1A)。AACS亦呈偏態(tài)分布0(0，4)，最大值為24， 1～4分的患者最多(51.51％)(圖1B)。瓣膜鈣化的患者以二尖瓣和主動(dòng)脈瓣兩者聯(lián)合鈣化的患者最多(43.84％)，單個(gè)瓣膜鈣化以二尖瓣鈣化為主(34.25％)(圖1C)。

不同年齡、透析齡和性別患者鈣化的分布將患者按年齡分為5組，結(jié)果心血管鈣化的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高(圖2A)。將患者按透析齡分為5組，結(jié)果透析齡1年以?xún)?nèi)的CAC患病率較低，1年以上者CAC的患病率明顯增加，此后變化不大；AAC的患病率逐步增高，瓣膜鈣化也有類(lèi)似的趨勢(shì)，尤其是透析齡大于10年的患者，瓣膜鈣化患病率明顯增加；總患病率以透析5年以上的患者為著，甚至在85％以上(圖2B)。女性的CAC和瓣膜鈣化的患病率略高于男性，AAC的患病率略低于男性，但總的患病率沒(méi)有差別(圖2C)。

表1　MHD患者一般資料以及鈣化組與無(wú)鈣化組的比較

圖1　根據(jù)鈣化程度分層時(shí)CACS(A)、AACS(B)、瓣膜鈣化(C)的分布

圖2　不同年齡層(A)、透析齡(B)、性別(C)心血管鈣化患病率的分布

不同鈣化部位間的相關(guān)性分析CACS與AACS呈顯著正相關(guān)，r=0.636(95％CI 0.526，0.725)，P<0.001。比較瓣膜鈣化與不鈣化的患者的CACS，有瓣膜鈣化者CACS更高，lnCACS的中位數(shù)為5.306vs4.278(P<0.001)。

表2　MHD患者血管鈣化分布情況(n=144)

心血管鈣化危險(xiǎn)因素的分析

普遍鈣化組與無(wú)鈣化組的比較比較普遍鈣化組患者(CAC、AAC、心臟瓣膜鈣化)和無(wú)鈣化的患者的年齡、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、踝臂指數(shù)、血清肌酐、血清白蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、膽固醇、有否糖尿病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，而血壓、血鈣、血磷、血清25(OH)D、磷結(jié)合劑和活性維生素D的用藥情況在兩組患者間未發(fā)現(xiàn)差異(表1)。

心血管鈣化危險(xiǎn)因素的回歸分析以CACS是否>100[8]、AACS是否>5[9]，有否心臟瓣膜鈣化為界點(diǎn)進(jìn)行Logistic回歸分析，先行單變量回歸，選擇P≤0.25的指標(biāo)用逐步回歸法建立模型，結(jié)果顯示高齡(>60歲)、貧血(血紅蛋白<10.5 g/L)、高血鈣(鈣>2.5 mmol/L)、血脂異常是CACS>100的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡和血脂異常是AACS>5的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高齡是二尖瓣鈣化和主動(dòng)脈瓣鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于兩者均有鈣化的患者，高齡和長(zhǎng)透析齡(>2年)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。為了排除年齡對(duì)危險(xiǎn)因素的影響，我們將45歲以下和50歲以下的患者進(jìn)行回歸分析，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)。

表3　144例MHD患者心血管鈣化多變量Logistic回歸

CCI的特異度和靈敏度分析

比較CCI與CACS，受試者工作特征曲線(ROC)下面積為0.837[95％CI(0.791,0.883)，P<0.001]，提示CCI用于評(píng)估鈣化具有優(yōu)良的特異度和靈敏度。

討　　論

據(jù)報(bào)道，MHD患者的心血管鈣化發(fā)生率明顯升高(80％～90％)[10]。本研究70.83％的患者出現(xiàn)了影像學(xué)可見(jiàn)鈣化。文獻(xiàn)中MHD患者不同部位鈣化的發(fā)生率各不相同，CAC為25％～73.1％[11，12-14],AAC為58％～79.8％[13，14],心臟瓣膜鈣化為34.2％～59％[11，12]。本組患者的CAC、AAC及瓣膜鈣化的發(fā)生率均在50％左右?；颊咝难茆}化的分布并不均衡，本組患者普遍鈣化的發(fā)生率僅26.39％，選擇性鈣化的發(fā)生率達(dá)44.44％。不同鈣化部位對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響還不清楚，有報(bào)道顯示，與CAC相比，AAC的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[14]，另有報(bào)道，AAC在MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)上與其他部位的檢查(手和骨盆血管的X光平片)相比不具有優(yōu)越性[15]。輕度的心血管鈣化可能沒(méi)有臨床意義，文獻(xiàn)中有臨床意義的鈣化的判斷標(biāo)準(zhǔn)有CACS>10[16]、>30[17]、>100[12]、>400[8]， AACS≥1[18]、≥5[9]、≥7[19]。本組CACS>100的患者高齡、貧血、高血鈣、血脂異常是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素；AACS>5的患者高齡和血脂異常是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

普遍鈣化組與無(wú)鈣化組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、踝臂指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白、hs-CRP，是否有糖尿病等存在差異，驗(yàn)證了這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素促進(jìn)了MHD患者心血管鈣化的發(fā)生。盡管他汀類(lèi)藥物降脂治療未見(jiàn)對(duì)MHD患者生存的改善作用[20-22]，本組患者的血脂異常是CAC和AAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示調(diào)脂治療有可能通過(guò)延緩心血管鈣化使患者獲益。在MHD患者特有的因素中，普遍鈣化組的患者透析齡更長(zhǎng)，提示長(zhǎng)期透析促進(jìn)心血管鈣化的發(fā)生。年齡對(duì)任一部位的鈣化都是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，AAC受血脂的影響，CAC受血脂和血鈣的影響，瓣膜鈣化則與透析齡密切相關(guān)，提示年齡是導(dǎo)致心血管鈣化的基石，鈣磷代謝、血脂異常等因素可能是在年齡的基礎(chǔ)上發(fā)揮促進(jìn)作用。本組患者除了血鈣是CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素外，很多備受關(guān)注的血磷、堿性磷酸酶及鈣磷相關(guān)用藥沒(méi)有意義。分析原因，本組患者血磷均值1.60 mmol/L，達(dá)標(biāo)率較高(KDIGO標(biāo)準(zhǔn)：血磷<1.78 mmol/L)，服用碳酸鈣的患者比例較低(59.03％)，加之平均年齡50歲，平均透析齡達(dá)6.58年，高齡和長(zhǎng)透析齡對(duì)鈣化的影響成為主要因素，血磷對(duì)鈣化的影響作用可能被削弱。Rojas-Campos等[23]有相似的結(jié)論，即高齡是血管鈣化的主要危險(xiǎn)因素，而與其他鈣磷代謝指標(biāo)無(wú)關(guān)。

本組患者鈣化分布并不均衡，只用CACS評(píng)價(jià)心血管鈣化不夠全面(52.08％)，KDIGO推薦用AAC和心臟瓣膜鈣化聯(lián)合判斷心血管鈣化情況，本組AAC和/或瓣膜鈣化的患者占65.28％，這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合使用已接近心血管鈣化的總體發(fā)生率(70.83％)。同時(shí)，本組患者的AACS與CACS有良好的相關(guān)性，發(fā)生瓣膜鈣化的患者，CACS也較高，提示用AACS和瓣膜鈣化情況反映心血管鈣化有良好的代表性。已知年齡和透析齡是心血管鈣化的基石，CCI納入了AACS和瓣膜鈣化的同時(shí)，兼顧了年齡和透析齡對(duì)心血管鈣化的影響，理論上更能反映透析患者心血管鈣化情況。

本研究的局限性在于這是一項(xiàng)單中心橫斷面研究，樣本量較小，沒(méi)有遠(yuǎn)期隨訪資料，不能觀察不同部位、不同程度的鈣化對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

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