余 丹，李 翔，劉小成，鄧嘉倫，劉 昱，陳 剛

（華爍科技股份有限公司，湖北武漢430074）

外消旋羥基氯喹化學(xué)名稱為7－氯－4－［5－（N－乙基－N－2－羥乙基）－2－戊基］氨基喹啉，結(jié)構(gòu)式見圖1。外消旋羥基氯喹硫酸鹽由法國賽諾菲（Sanofi Winthrop Industries）公司以商品名Plaquenil RTM出售［1］。

圖1 羥基氯喹的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of hydroxychloroquine

羥基氯喹是由4，7－二氯喹啉和5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ）經(jīng)費歇爾合成反應(yīng)制得［2－5］，反應(yīng)式見圖2。

圖2 羥基氯喹的合成反應(yīng)Fig.2 Synthetic reaction of hydroxychloroquine

目前，臨床上羥基氯喹是用來治療結(jié)締組織病紅斑狼瘡（盤狀、亞急性皮膚型、系統(tǒng)性）的一線基礎(chǔ)用藥，也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合首選用藥。隨著羥基氯喹在國內(nèi)臨床使用的推廣，中間體5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺的需求量也越來越大。

5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ），俗稱羥基氯喹側(cè)鏈，是合成羥基氯喹的關(guān)鍵中間體。文獻報道的羥基氯喹側(cè)鏈的合成方法有兩種：路線一是以5－氯－2－戊酮為原料與乙基乙醇胺直接反應(yīng)，之后再氨化還原制得［1，6－8］。由于5－氯－2－戊酮不穩(wěn)定，與乙基乙醇胺反應(yīng)收率很低，中間產(chǎn)物也不穩(wěn)定，致使目標(biāo)產(chǎn)物的總收率和純度不高；路線二是先將5－氯－2－戊酮轉(zhuǎn)化成縮酮保護起來，與乙基乙醇胺反應(yīng)，之后再脫保護，氨化氫化還原。該方法大大提高了中間體的穩(wěn)定性，使得羥基氯喹側(cè)鏈具備工業(yè)化生產(chǎn)可行性。但是縮酮與乙基乙醇胺反應(yīng)收率很低，縮酮在反應(yīng)條件下極易脫保護，形成三元環(huán)產(chǎn)物。

為此，作者經(jīng)過對比研究，確定了一條以5－氯－2－戊酮為原料的經(jīng)濟可行的羥基氯喹側(cè)鏈合成路線，見圖3。

1 實驗

1.1 2－（3′－chloropropyl）－2－methyl－1，3－dioxalane（Ⅲ）的合成

氮氣保護下，在2 000mL四口燒瓶中加入5－氯－2－戊酮100g（0.83mol）、乙二醇62g（0.995mol）和環(huán)己烷800mL，攪拌均勻后加入無水氯化亞錫3g，裝上油水分離器和冷凝管，反應(yīng)液升溫，回流，分水，反應(yīng)至不再分出水，視為反應(yīng)結(jié)束（約5h）。將反應(yīng)液冷卻至室溫以下，加入200mL水，攪拌，靜置，分出下層水相。水相加入環(huán)己烷（2×100mL）萃取，有機相合并，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上80℃以下減壓回收溶劑環(huán)己烷，得到淺黃色油狀液體140g。減壓蒸餾后，得到淡黃色透明液體即化合物Ⅲ115g，收率（以5－氯－2－戊酮計）84%，純度98%（GC）。

圖3 5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺的合成路線Fig.3 The synthetic route of 5－（N－ethyl－N－2－h(huán)ydroxyethylamino）－2－pentylamine

1.2 2－（3′－N－ethyl－N－2－h(huán)ydroxyethylaminopropyl）－2－methyl－1，3－dioxalane（Ⅳ）的制備

氮氣保護下，在1 000mL三口燒瓶中加入化合物Ⅲ50g、乙基乙醇胺300g和水1g，攪拌升溫至110℃回流2h，取樣檢測化合物Ⅲ轉(zhuǎn)化率大于97%時，結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)液于80℃以下減壓蒸餾回收乙基乙醇胺［純度98%（GC），含水量0.05%（卡爾費休法），回收率95%，可以直接用于反應(yīng)］，得到化合物Ⅳ粗品70 g（理論產(chǎn)量66g），直接進行下一步脫保護。

1.3 1－（N－ethyl－N－2－h(huán)ydroxyethylamino）－4－pentanone（Ⅴ）的合成

氮氣保護下，將化合物Ⅳ粗品70g加入到140 mL水中，再加10mL濃鹽酸，攪拌，于50℃反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液在冰水浴下降溫，邊攪拌邊加入40%的氫氧化鈉溶液至pH值為13～14。加入二氯甲烷萃?。?×300mL），合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑，得到淺黃色油狀液體。減壓精餾后，得到無色透明液體即化合物Ⅴ34g（理論產(chǎn)量41.9g），收率81.1%，純度97%（GC）。

1.4 5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺（Ⅱ）的合成

取50g化合物Ⅴ置于1 000mL氫化瓶中，加入400mL氨甲醇（含NH3約15%）和10g Raney Ni，于50℃、15kg氫氣壓力下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，用氮氣置換體系中的氫氣和氨氣，反應(yīng)液過濾，濾液經(jīng)蒸餾回收甲醇。得到的殘余液精餾，收集（101～104）℃／133Pa餾分，得無色透明液體即5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺39.7g，收率79%，總收率53.8%，純度99.0%（GC）。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物表征

1HNMR（300MHz，CDCl3），δ：1.0～1.2（m，3H），1.2～1.3（m，2H），1.3～1.5（m，2H），1.9～2.0（m，3H），2.5～2.9（m，5H），3.0～3.2（m，2H），3.5～3.6（m，2H）。MS（Cl，Ammonia）：175（［M－H］＋）。

2.2 討論

（1）作者嘗試采用路線一方法制備羥基氯喹側(cè)鏈，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5－氯－2－戊酮和乙基乙醇胺反應(yīng)，只有在乙基乙醇胺大幅過量的情況下才能有效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，特別是乙基乙醇胺過量5倍以上時，90%以上的5－氯－2－戊酮能轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。但是在后處理過程中，產(chǎn)物極易變質(zhì)，難以純化，致使收率很低（＜30%）。而且過量的乙基乙醇胺也難以回收，導(dǎo)致成本很高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

（2）本研究采用乙基乙醇胺為溶劑。目前乙基乙醇胺市價500元·kg－1，盡管比較昂貴，但產(chǎn)品收率（以化合物Ⅲ計）高達90%，生成目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為99%，且未參加反應(yīng)的乙基乙醇胺回收率達到95%。

（3）實驗發(fā)現(xiàn)，化合物Ⅴ在室溫下長期放置不穩(wěn)定，顏色變黃，且純度下降（室溫敞口放置1d后純度下降超過2%）。若充氮氣低溫（0℃）保存，可以保持其原有的純度和顏色約3周。因此，化合物Ⅴ最好立即投入下一步反應(yīng)。

3 結(jié)論

以5－氯－2－戊酮為原料，先進行羰基保護、與乙基乙醇胺反應(yīng)之后脫保護，再進行羰基還原氨化，經(jīng)4步反應(yīng)合成羥基氯喹側(cè)鏈5－（N－乙基－N－2－羥乙基胺）－2－戊胺，總收率53.8%，純度99.0%（GC）。重要原料乙基乙醇胺回收率達95%。

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