馬進(jìn)標(biāo)

(安徽省宿州市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科，安徽宿州 234000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是我國(guó)成人淋巴瘤中最常見侵襲性淋巴瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤50%以上，臨床表現(xiàn)為高度侵襲性，老年患者預(yù)后更差。CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)/RCHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+美羅華)方案是治療晚期DLBCL的經(jīng)典方案，但老年DLBCL患者一線CHOP方案治療失敗后，因合并基礎(chǔ)疾病多、疾病進(jìn)展快、治療選擇相對(duì)較少等特點(diǎn)成為臨床工作中的難點(diǎn)。本文觀察了我院2010年12月—2013年12月25例接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療老年DLBCL患者，現(xiàn)將有效性與安全性報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 25例均為住院患者，年齡65～78歲，中位年齡71歲，男18例，女7例。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，常規(guī)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查和胸腹盆腔CT掃描進(jìn)行臨床分期，均至少有1個(gè)可測(cè)量的靶病灶，25例患者中Ann-Arbor臨床分期Ⅱ期4例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例;4例患者證實(shí)有骨髓侵犯。25例患者中既往一線使用CHOP方案19例，COP方案6例，且化療至少2個(gè)周期以上病灶評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)，或治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)，均經(jīng)CT影像學(xué)復(fù)查證實(shí)一線治療后疾病進(jìn)展。所有患者Karnofsky評(píng)分＞60分，排除化療禁忌，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，所有患者在接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GOX)方案治療期間沒有接受放療、靶向藥物、生物治療等其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方法 吉西他濱1 000 mg·m-2，溶于100 mL生理鹽水，第1，8天靜脈滴注0.5 h，奧沙利鉑135 mg·m-2，溶于500 mL 5%葡萄糖水，第1天靜脈滴注2 h治療，每28 d重復(fù)。每次化療前30 min予以5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、胃復(fù)安常規(guī)預(yù)防嘔吐。治療期間進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能正常后開始化療。每治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，對(duì)于完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)患者繼續(xù)化療直至疾病進(jìn)展。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解CR，部分緩解PR，疾病穩(wěn)定SD，疾病進(jìn)展PD，對(duì)于2個(gè)周期治療后達(dá)到CR、PR的患者在首次評(píng)價(jià)4 w后行CT檢查確認(rèn)。治療前和治療后每周行血、尿常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)及心電圖檢查，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良反應(yīng)事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版評(píng)價(jià)近期毒副反應(yīng)，分為0～Ⅴ°。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 25例患者中有3例患者在第1次治療后，因嚴(yán)重骨髓抑制致Ⅴ°血小板下降放棄繼續(xù)使用，但未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。其余患者均接受了至少2個(gè)周期化療并行療效評(píng)價(jià)，累計(jì)總化療次數(shù)76個(gè)周期，平均每位患者化療3個(gè)周期，最多者接受6個(gè)周期化療，22例可評(píng)價(jià)病例中CR患者2例，PR 4例，SD 7例 ，有效率59%。

2.2 毒副反應(yīng) 骨髓抑制是該方案治療DLBCL的最常見毒副反應(yīng)和劑量限制性毒性，累計(jì)發(fā)生率高達(dá)72%(18/25)，其中Ⅰ°～Ⅳ°骨髓抑制率分別為16%(4/25)，20%(5/25)，16%(4/25)，20%(5/25)。發(fā)生Ⅲ°骨髓毒性的4例患者中3例為血小板下降，1例為白細(xì)胞下降，而在發(fā)生Ⅳ°骨髓抑制的5例患者中4例為白細(xì)胞下降，僅1例為血小板下降。胃腸道反應(yīng)總發(fā)生率為44%(11/25)，其中Ⅲ°～Ⅳ°發(fā)生率12%(3/25)。本組觀察患者中4例合并有乙肝感染，均口服抗病毒藥物并在治療期間檢測(cè)HBV-DNA拷貝數(shù)在正常范圍內(nèi)，該方案治療過(guò)程中肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高發(fā)生率達(dá)36%(9/25)，無(wú)Ⅲ°～Ⅳ°肝功能異常，經(jīng)護(hù)肝治療后均可恢復(fù)。Ⅰ°～Ⅱ°外周神經(jīng)毒性發(fā)生率12%(3/25)，所有治療患者無(wú)化療相關(guān)死亡。

3 討論

淋巴瘤是一組血液系統(tǒng)常見腫瘤，在我國(guó)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的侵襲性淋巴瘤類型，化療是晚期DLBCL主要的治療方法，CHOP方案是傳統(tǒng)治療非霍奇金淋巴癌(NHL)的標(biāo)準(zhǔn)方案，但在一線治療中仍有近50%的患者對(duì)CHOP方案原發(fā)耐藥或用后復(fù)發(fā)，此部分患者預(yù)后較差［1］。高齡本身作為DLBCL預(yù)后不良因素，且老年患者化療耐受性差，合并疾病多，重要器官功能儲(chǔ)備差，對(duì)多藥聯(lián)合、或增加藥物劑量強(qiáng)度的挽救方案，有時(shí)可因嚴(yán)重毒性而危及生命，是基層醫(yī)院臨床診療中的難題［2］。臨床需要尋找毒副作用相對(duì)較輕、簡(jiǎn)單易行、療效好、經(jīng)濟(jì)的方案作為復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的挽救方案。

吉西他濱是近年較廣泛應(yīng)用于實(shí)體瘤的抗腫瘤新藥，其為阿糖胞苷新一代的嘧啶類似物，通過(guò)干擾細(xì)胞DNA的合成與修復(fù)達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)調(diào)亡的作用［3-4］，在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤治療中效果明確［5-7］。1988年Bemell等［8］用鹽酸吉西他濱單藥治療3例難治性非霍奇金淋巴瘤，化療1～2周期后，有1例完全緩解，2例部分緩解并穩(wěn)定2～3個(gè)月，提示鹽酸吉西他濱在難治性非霍奇金淋巴瘤治療中的前景值得關(guān)注［9-10］。目前已有報(bào)道GOX方案、或聯(lián)合利妥昔單抗、地塞米松等藥物用于復(fù)發(fā)或難治的DLBCL的治療，療效得到廣泛的認(rèn)同，但對(duì)于老年DLBCL患者使用該方案的有效性與安全性目前尚未見研究報(bào)道。

本研究中22例可評(píng)價(jià)病例的疾病控制率(CR+PR+SD)高達(dá)59%，且有CR患者2例，均為Ann-Arbor臨床分期Ⅲ期的患者，考慮到本研究觀察人群分期晚，且一線治療失敗的老年患者，結(jié)果提示該方案治療老年DLBCL有較高的疾病控制率。在入組患者中有4例使用CHOP方案一線治療SD患者因不能耐受治療副作用而使用該二線治療方案取得了1例CR、2例PR的效果，提示GOX方案有潛在的一線治療地位，但需要進(jìn)一步觀察和總結(jié)。

骨髓抑制是該方案治療DLBCL的最常見毒副反應(yīng)和劑量限制性毒性，累計(jì)發(fā)生率高達(dá)72%(18/25)，其中Ⅳ°骨髓抑制發(fā)生率20%(5/25)，尤其是血小板下降往往成為該方案治療失敗的重要原因，臨床工作中發(fā)現(xiàn)對(duì)于既往接受過(guò)化療次數(shù)較多、曾行造血部位骨骼局部放療、ECOG評(píng)分偏低，高齡患者使用該方案需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，尤其對(duì)于曾有3度以上骨髓抑制的患者可予以粒細(xì)胞集落刺激因子支持，對(duì)于Ⅰ°～Ⅲ°血小板下降患者，予以中藥復(fù)方皂礬丸、血美安膠囊等升血小板治療，Ⅳ°血小板下降患者予以輸注血小板、TPO、IL-11等治療，在后繼治療中將吉西他濱減量，本研究中觀察的25例患者中無(wú)1例治療相關(guān)死亡。本組觀察患者均常規(guī)檢查乙肝五項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)其中16%(4/25)合并有乙肝感染，所有患者均口服抗病毒藥物并在治療期間檢測(cè)HBVDNA拷貝數(shù)始終在正常范圍內(nèi)，治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肝功能ALT、AST升高發(fā)生率達(dá)36%(9/25)，無(wú)Ⅲ°～Ⅳ°肝功能異常，經(jīng)護(hù)肝治療后均可恢復(fù)。Ⅰ°～Ⅱ°外周神經(jīng)毒性發(fā)生率12%(3/25)。該方案的消化道反應(yīng)較輕，惡心、食欲下降多見，嘔吐患者較少，通?？诜┝考椎卦型纯筛纳?。

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑二線治療老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，疾病緩解率較高，近期療效滿意，毒副作用可控，患者耐受性好，操作簡(jiǎn)單，治療費(fèi)用較低，值得今后進(jìn)一步深入研究和推廣使用，但其遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。

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