吳紅茜，張秀娜，高曉芳，楊 勇，陳 真

(中國藥科大學1.藥理教研室;2.藥物科學研究院，江蘇南京 210009)

干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)是一組細胞核因子，因能夠調(diào)節(jié)干擾素(IFN)及干擾素誘導性基因(ISGs)的表達，控制IFN系統(tǒng)而得名，主要有9個成員。IRF8屬于IRF家族，可調(diào)控多種重要的生理過程如宿主免疫，細胞生長及分化，近年來研究發(fā)現(xiàn)，IRF8在腫瘤發(fā)生以及抗腫瘤免疫中也發(fā)揮著越來越重要的作用［1-2］。本文就近年來對IRF8在腫瘤以及抗腫瘤免疫中的作用做一綜述。

1 背景

IRF8作為IRFs一員，也被稱為干擾素同源序列結(jié)合蛋白，是一種主要表達于免疫細胞的核轉(zhuǎn)錄因子，激活后可誘導 I型 IFN(α/β)及 ISGs的轉(zhuǎn)錄，在干擾素轉(zhuǎn)錄調(diào)控、先天性免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)控、細胞因子信號轉(zhuǎn)導、細胞增殖調(diào)控等方面都有著重要的作用［1-2］。

與其他IRF家族成員相似，IRF8 N端為保守的DNA結(jié)合區(qū)(DBD)，由5個高度保守的色氨酸基序組成，可結(jié)合靶基因啟動子上的DNA基序，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。IRF8 C端為IRF相關(guān)區(qū)(IAD)，通過IAD區(qū)與IRF其他成員相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)自身活動，轉(zhuǎn)錄激活或抑制多種基因。

IRF8本身的DNA結(jié)合能力較弱，不能獨自有效結(jié)合干擾素刺激反應(yīng)元件ISRE，但可通過IAD區(qū)與IRF1，IRF2及PU.1等結(jié)合伴侶形成異源二聚體通過蛋白間相互作用，增強其DBD區(qū)DNA結(jié)合能力。IRF8的結(jié)合伴侶有ETS家族的PU.1，Spi-B和TEL［3］，IRF 家族 IRF1，IRF2，IRF4 等。IRF8 在 IFN系統(tǒng)中可發(fā)揮雙重作用，轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄抑制功能發(fā)揮依賴于其結(jié)合伴侶及靶DNA元件，并被酪氨酸磷酸化及范素化所調(diào)控［4］。

首先 IRF8與 IRF1，IRF2，IRF4，TEL 相互作用時，IRF8主要抑制ISRE源基因的轉(zhuǎn)錄。其次，通過與PU.1相結(jié)合，IRF8可與位于 Igλ，Igk，IL-1B，CD20，TLR4，TLR9等基因啟動子上的 ETs/IRF復合元件以及IRF/ETs復合區(qū)相結(jié)合，激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。最后，在ISG15等ISG基因上［5］，存在一種ETs/IRF反應(yīng)元件，在非免疫細胞中主要招募IRFs形成雜合物抑制轉(zhuǎn)錄，在免疫細胞中可同時招募IRFs及非IRFs(PU.1)形成雜合物激活轉(zhuǎn)錄。

IRF8參與調(diào)節(jié)淋巴細胞，骨髓及樹突狀細胞的發(fā)展分化［6-7］，如單核/巨噬細胞系，B 淋巴細胞，活化T淋巴細胞及樹突狀細胞亞群(DCs)，在造血及免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，除了免疫細胞，IRF8的mRNA及蛋白水平也結(jié)構(gòu)性低水平表達于小鼠晶狀體和視網(wǎng)膜色素上皮細胞等非血液細胞中，可能調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜色素上皮細胞的基因轉(zhuǎn)錄，提示ICSBP在非免疫系統(tǒng)中也起作用。

2 IRF8與腫瘤

人類癌癥基因組學數(shù)據(jù)庫分析顯示IRF8在整個數(shù)據(jù)庫3 131個腫瘤中顯著缺失，提示IRF8可能作為人類腫瘤抑制因子(TSG)。

2.1 IRF8與慢性髓源性白血等血液瘤 IRF8-/-及IRF8+/-小鼠均有人慢性髓源性白血病癥狀，即大量未分化的粒細胞與巨噬細胞克隆擴增，且有30%IRF8-/-小鼠由慢性期發(fā)展為急性致命原始細胞危象，原始細胞危象期細胞注射給正常小鼠細胞后，可發(fā)展為急性白血病，表明IRF8在調(diào)節(jié)髓細胞生成，發(fā)展分化及生長中起決定性作用［8］。IRF8主要可刺激巨噬細胞分化，抑制粒細胞分化，并同時抑制細胞生長，正向調(diào)節(jié)凋亡［2，7］。近年來體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)IRF8直接結(jié)合Bax啟動子區(qū)GAS元件，激活Bax轉(zhuǎn)錄，使得髓細胞對Fas介導凋亡敏感，但體外并未檢測到IRF8與Bax的結(jié)合，同時IRF8影響了AKT3，Caspase1等其他眾多凋亡相關(guān)基因［9］。此外，盡管U937過表達IRF8可導致自發(fā)性凋亡增加，藥物凋亡敏感性增加，但Sung等［10］在HL-60中穩(wěn)轉(zhuǎn)IRF8，可通過non-smad及smad通路，強烈誘導TGFβ受體的表達，通過P38/MAPK途徑促進細胞增殖。該研究中無論過表達還是siRNA干擾U937中IRF8表達，均可抑制U937的增殖，因而IRF8與髓細胞凋亡之間的關(guān)系有待進一步研究。

Bcr-Abl誘導的鼠慢性髓源性白血病樣疾病中，IRF8表達下調(diào)。外源表達IRF8可改善Bcr-Abl所致的有絲分裂活動，抑制髓細胞增生性疾病的發(fā)展［8］。

在急性髓源性白血病(AML)、慢性髓源性白血病(CML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)病人中，IRF8 mRNA，主要由 CPG島甲基化沉默而表達顯著降低［11］，且 CML細胞中 IRF8靶基因 bcl-2，PML 等下調(diào)，AML病人IRF8的轉(zhuǎn)錄本檢測具有重要的預(yù)后意義［12］。Schmidt等［13］發(fā)現(xiàn)在27/34 CML 及21/32 AML病人中，IRF8 mRNA表達受損，然而他們同時發(fā)現(xiàn)一些AML病人，IRF8 mRNA水平表達很高。因而IRF8的這種人群特異性表達很可能發(fā)揮不同的作用。

IRF8及其他因子在CML的發(fā)生發(fā)展中的作用還不是很清楚。除了IRF8抑制細胞生長，促進細胞凋亡的性質(zhì)外，IRF8可能通過以下幾個方面發(fā)揮作用。

IRF8可抑制BCR/ABL主要抗凋亡基因靶基因bcl-2啟動子的活性［8］，抑制轉(zhuǎn)錄及蛋白水平，從而對抗BCR/ABL融合基因的表達。

體外實驗中，IRF8可抑制P210 Bcr/Abl轉(zhuǎn)化的髓祖細胞，可至少部分通過直接激活Bcr/Abl下游靶基因c-myc的抑制因子Blimp-1和Ets轉(zhuǎn)錄抑制子有絲分裂，抑制c-myc表達［14］。

Huang等［15］發(fā)現(xiàn) CML病人生長停滯因子GAS2表達增加與IRF8表達缺失相關(guān)，GAS2可能具有促白血病功能，IRF8可以GAS2/鈣蛋白酶依賴機制降低骨髓白血病 βcatenin蛋白及其活性。Scheller等［16］進一步發(fā)現(xiàn)在正常造血中，βcatenin激活可上調(diào)IRF8的表達，IRF8負反饋限制βcatenin的致瘤性，IRF8參與wnt/βcatenin通路;IRF8缺失及βcatenin激活共同導致CML進展為危象期，提高BCR-ABL誘導的白血病起始細胞水平，并導致伊馬替尼耐藥。在CML病人中，IRF8缺失使得GAS2表達增加，進而增加βcatenin活性，但GAS2在前列腺癌細胞中表達降低，可能作為TSG［17］，IRF8通過調(diào)控GAS2影響βcatenin進而如何影響非血液瘤如上皮細胞癌變等有待進一步研究。

最后，酸性神經(jīng)酰胺酶(A-CDase)也為IRF8的靶基因，在髓源性白血病細胞中，恢復IRF8的表達可抑制A-CDase的表達，使得C16神經(jīng)酰胺積蓄，增加CML細胞對 Fasl誘導的細胞凋亡的敏感性［18］。

因而，IRF8表達缺失可能是人CML發(fā)展的關(guān)鍵分子事件，其在AML，CML中的腫瘤抑制功能已在IRF8-/-小鼠模型中被證實，恢復IRF8的表達可拮抗Bcr/Abl的致瘤性。

2.2 IRF8在腫瘤的免疫監(jiān)視中的作用 IRF8的抗白血病活性不僅與其直接控制細胞生長，分化和凋亡有關(guān)，而且與其調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫有關(guān)。

IRF8通過轉(zhuǎn)錄IL-12促進Th1分化，參與專業(yè)抗原提呈細胞如巨噬細胞，樹突狀細胞，B細胞的分化和功能形成等，參與 CD8+T細胞分化［19-20］，觸發(fā)CTL作用［21］，因而對CML細胞被免疫系統(tǒng)清除至關(guān)重要。

此外，IFNα治療 CML有效，而 IRF8可促進pDC的發(fā)展，pDC作為體內(nèi)I型IFN的主要分泌細胞，可分泌高水平IFN，增強IFNα對CML細胞的毒性［22］。

IRF8作為IFNγ/STAT1信號通路的關(guān)鍵分子，可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及細胞生長分化從而發(fā)揮抗腫瘤活性。

Waight等［23］發(fā)現(xiàn)臨床乳腺癌患者血液中MDSC水平較高的患者，相比MDSC水平較低的患者有較高的IRF8，腫瘤細胞可分泌MDSC誘導因子GCSF及GM-CSF，通過STAT3及STAT5依賴機制降低免疫細胞中IRF8的表達，從而上調(diào)Bax下調(diào)Bclxl表達，解除Fasl介導的凋亡，從而逃脫免疫監(jiān)視。

2.3 IRF8與實體瘤及其甲基化研究 IRF8一直以來被認為只組成性表達于單核/巨噬細胞系，B淋巴細胞，活化T淋巴細胞及樹突狀細胞等免疫細胞中，且可被IFNγ所誘導，參與到JAK/STAT的調(diào)控過程［23］。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤［24］等非血液細胞中也檢測到IRF8的表達，提示IRF8在非免疫系統(tǒng)中也起作用，其在實體瘤發(fā)展過程中的直接抗腫瘤活性也在多種腫瘤細胞中被證實，介導Fas，Bax，F(xiàn)LIP，JAK1 和 STAT1 的表達從而導致實體瘤細胞的凋亡［1，24-25］。

Egwuagu等［26］發(fā)現(xiàn)在IFNγ誘發(fā)上皮細胞癌衰退過程模型中，固有表達或IFNγ誘導的IRF8可導致腫瘤細胞凋亡。Yang等［27］用DNA芯片分析結(jié)腸癌原位細胞株及轉(zhuǎn)移性細胞株基因發(fā)現(xiàn)，IFNγ誘導IRF8的表達可增強轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞對Fas介導凋亡敏感性，且IRF8的表達量與轉(zhuǎn)移表型相反，在轉(zhuǎn)移性細胞株SW620及小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中IRF8基因由于其啟動子高度甲基化而表達缺失，腫瘤轉(zhuǎn)移能力顯著增強;IRF8功能破壞或沉默顯著降低腫瘤細胞對凋亡的敏感性，使得低轉(zhuǎn)移性腫瘤獲得轉(zhuǎn)移表型。Lee等［28］運用半定量 RT-PCR，在正常成人心臟，骨骼肌，肝臟，腎，脾，胰腺，食管，胃，直腸，喉，氣管，肺，乳腺，宮頸，卵巢，胎盤，睪丸，前列腺，腦等處均檢測到IRF8 mRNA。在正常鼻咽食道組織及永生化正常鼻咽及食管上皮細胞中，IRF8 mRNA水平并無差別，而在結(jié)腸癌，鼻咽癌、食管癌、乳腺癌、肺癌，宮頸癌等細胞株中則表達下調(diào)或沉默，藥物或基因性去甲基化聯(lián)合組蛋白脫乙酰酶抑制劑TSA可恢復IRF8的表達;異位表達IRF8，可抑制結(jié)腸癌，鼻咽癌，食管癌等腫瘤細胞的克隆形成。因而IRF8在實體瘤中可能作為TSG發(fā)揮功能。Mcgough等［29］在原發(fā)性結(jié)腸癌與淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移病人中，發(fā)現(xiàn)IRF8表達與轉(zhuǎn)移表型相反，轉(zhuǎn)移性病人IRF8甲基化水平比原發(fā)性病人高。IRF8的甲基化主要由DNMT1，DNMT3b所引起，IRF8啟動子區(qū)cPG島全部甲基化，并不能抑制IFNγ誘導的pSTAT1與IRF8啟動子上的甲基化的GAS位點結(jié)合，pSTAT1的強抑制劑PIAS1，甲基-CPG結(jié)合蛋1(MBD1)與pSTAT1之間均相互作用，且在轉(zhuǎn)移性細胞株中，pSTAT1與MDB1結(jié)合量顯著高于低轉(zhuǎn)移細胞株，筆者認為甲基化的DNA可能招募MDB1至啟動子，增強MDB1與pSTAT1相互作用，進而招募PIAS1至pSTAT1形成復合物，抑制pSTAT1功能發(fā)揮。但ChIP方法并未檢測到 pSTAT1，MDB1與IRF8啟動子的結(jié)合，因而IRF8啟動子甲基化所致IRF8沉默的機制依舊有待研究。Tshuikina等［30］在U937中檢測到盡管IRF8啟動子及轉(zhuǎn)錄開始區(qū)全部甲基化，U937依舊表達高水平IRF8，因之表達陽性組蛋白標記物H3K9ac及H3K4me3通過組蛋白H3修飾及RNA聚合酶II富集，推翻甲基化所引起的基因沉默。Lee等［28］甲基化試劑聯(lián)合組蛋白脫乙酰酶抑制劑TSA才能恢復IRF8 mRNA水平的表達。Banik等［31］發(fā)現(xiàn)IRF8對組蛋白脫乙酰酶抑制劑的抗腫瘤活性具有重要作用，廣譜HDACi TSA可增強IRF8的表達及Fas介導的凋亡，表明IRF8與HDAC之間可能存在一定的相互作用。在結(jié)腸癌、鼻咽癌、食管癌等腫瘤中，IRF8啟動子甲基化所致IRF8基因沉默為目前解釋IRF8在腫瘤細胞凋亡耐受，腫瘤轉(zhuǎn)移等過程的主要的機制，但雖然IRF8所在染色體16q24在肝癌中缺失，IRF8在肝癌細胞株中則幾乎無甲基化存在［28］，在胃癌細胞中中甲基化程度則低。胃癌中DNA甲基化［32］很可能是抑癌基因失活的關(guān)鍵，而Yamashita等［33］在發(fā)現(xiàn)胃癌細胞株中IRF8雖有甲基化存在，但臨床胃癌病人樣本相比正常并未有甲基化改變。因而IRF8沉默并不一定由啟動子甲基化可所導致，可能還有組蛋白修飾等表觀遺傳機制參與。

IRF8-/-小鼠黑色素瘤模型［24］中，黑色素瘤生長更快，肺轉(zhuǎn)移數(shù)量更多。原位黑色素瘤細胞中IRF8表達量受抑制，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細胞IRF8表達降低，而野生型即免疫完全小鼠黑色素瘤模型中，IRF8表達量與腫瘤進展有關(guān)，IRF8在原發(fā)部位黑色素瘤中表達則升高，并隨著腫瘤逐漸惡化，IRF8表達量逐漸降低，轉(zhuǎn)移表型腫瘤細胞可能通過DNA甲基化或其他表觀遺傳機制如組蛋白脫乙酰化作用使得IRF8表達受抑制，從而逃逸凋亡細胞死亡，獲得轉(zhuǎn)移表型。腫瘤細胞可分泌炎癥介質(zhì)抑制免疫細胞MDSCs中IRF8的表達，從而逃逸免疫監(jiān)視，但免疫系統(tǒng)如何激活或抑制腫瘤細胞中IRF8表達，從而使細胞表型改變并進而如何改變免疫微環(huán)境，影響免疫監(jiān)視作用的機制依舊難懂［34］，在腫瘤與腫瘤微環(huán)境的相互作用中，IRF8除了可影響腫瘤細胞Fas的表達，腫瘤細胞本身被微環(huán)境所上調(diào)的IRF8是否可能通過上調(diào)某種物質(zhì)，比如Fas的配體Fasl，從而逃逸免疫監(jiān)視等均有待進一步研究［35］。

IRF8突變質(zhì)?？筛偁幮越Y(jié)合內(nèi)源性IRF8結(jié)合分子，破壞IRF8功能，阻斷腫瘤細胞的凋亡，但該穩(wěn)轉(zhuǎn)IRF8突變株裸鼠肺轉(zhuǎn)移模型，雖然肺結(jié)節(jié)減少，但腫瘤克隆數(shù)表明具有高度轉(zhuǎn)移能力，因而IRF8在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移中的功能并不依賴其調(diào)節(jié)凋亡的作用［36］。因此，IRF8在調(diào)節(jié)凋亡和抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移中都起著重要作用，但是還未發(fā)現(xiàn)這兩種獨立的機制有交叉作用。IRF8抑制腫瘤發(fā)展已被證明至少部分通過調(diào)節(jié)凋亡功能實現(xiàn)，介導Fas，Bax，F(xiàn)LIP，JAK1和STAT1的表達從而導致實體瘤細胞的凋亡，調(diào)控MDSC的表達發(fā)揮腫瘤抑制作用［1，25，27］，但其抑制實體瘤腫瘤轉(zhuǎn)移功能機制則研究甚少。

然而在結(jié)腸癌臨床組織標本［37］中，IHC檢測發(fā)現(xiàn)84%原發(fā)癌IRF8染色核強陽性，腫瘤細胞胞漿弱染色。在結(jié)腸癌［37］，黑色素瘤［24］以及乳腺癌［27］動物模型原發(fā)性組織均有IRF8強染色的案例，所有永生化上皮細胞株相比正常組織中，IRF8的表達并無明顯變化，說明在永生化過程中IRF8并未甲基化，其甲基化可能并不是癌變過程中的早期事件［28］，那么在腫瘤發(fā)生過程中IRF8為何表達增強，隨著腫瘤的進展如何發(fā)生甲基化以及由此對腫瘤發(fā)生發(fā)展所可能起到的作用，目前為止并沒有研究涉及。在腫瘤的發(fā)生過程中，腫瘤細胞通過上調(diào)自身TSGs的表達，IRF8的表達也不斷變化，因而IRF8在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展甚至轉(zhuǎn)移過程等不同階段，很有可能發(fā)揮相反的作用。

3 討論及展望

IRF家族尤其是IRF4，IRF8調(diào)節(jié)多種免疫細胞的發(fā)展及功能發(fā)揮，連接固有免疫和適應(yīng)性免疫。越來越多的證據(jù)表明，IRF在細胞對癌癥應(yīng)答中具有重要的調(diào)控作用，連接免疫與腫瘤之間調(diào)節(jié)機制。所有的IRF可能具有更廣泛及較少直接調(diào)控癌癥發(fā)生，但可控制抗腫瘤免疫中各種免疫細胞的發(fā)展及功能發(fā)揮。

與IRF8同源性最高的IRF4，在T細胞白血病及多發(fā)性骨髓瘤病人及細胞中，均發(fā)現(xiàn)IRF4表達升高，被認為是致瘤基因，但在IRF4雜合小鼠中，c-Myc誘導的白血病急速加劇，IRF4發(fā)揮腫瘤抑制功能，且在CML病人中，IRF4表達也顯著缺失，IRF4，IRF8雙缺陷小鼠CML樣癥狀比IRF8單缺陷小鼠更加侵略，均表明IRF4可能跟IRF8一樣，在CML中主要發(fā)揮抑瘤作用［38］。

IRF家族另一成員，IRF2作為促瘤基因，其促瘤功能至少部分與IRF1或其他IRF家族競爭結(jié)合相同的 ISRE 所介導［39］。Chapuy 等［40］發(fā)現(xiàn)肝癌中IRF2的缺失可能導致P53功能的缺失，說明IRF2可能具有抗腫瘤活性。而在GC B細胞中，IRF8通過調(diào)節(jié)MDM2表達使得GC B細胞耐受生理性DNA斷裂，免于凋亡，與其促進髓細胞凋亡功能相悖。IRF8可能通過抑制IRF1與啟動子的結(jié)合從而拮抗特定靶基因的反式激活［41］，因而IRF8也很有可能發(fā)揮與IRF1抗腫瘤活性相反的功能。

因而，同IRF2，IRF4具有促瘤及抗腫瘤雙重作用相似，很有可能盡管IRF8主要作為TSG發(fā)揮作用，但其轉(zhuǎn)錄活性很可能依據(jù)腫瘤類型及細胞環(huán)境如細胞生長調(diào)節(jié)等具有其他功能，IRF8與腫瘤的相關(guān)關(guān)系有待進一步深入研究。

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