石思雄等

【摘要】 目的：分析雄性激素不敏感綜合征（AIS）大家系的AR突變效應(yīng)。方法：從AIS患者外周血中將基因組DNA提取出來，以特異的引物聚合酶聯(lián)反應(yīng)（PCR）擴(kuò)張雄激素受體（AR）基因，單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）擴(kuò)增產(chǎn)物，將突變的外顯子篩選出來，然后對(duì)其直接進(jìn)行PCR產(chǎn)物測(cè)序。結(jié)果：所選取的8例人員中，有2例AIS患者缺失AR基因2號(hào)外顯子，其余6例存在外顯子電泳條帶，經(jīng)過基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其符合正常AR基因。結(jié)論：本研究方法簡(jiǎn)便實(shí)用，在臨床診斷和研究AIS中具有極為有益的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 AIS； 大家系； AR突變效應(yīng)

AIS指雄性激素通過靶器官上特異的AR起作用，雄性激素在AR異常的情況下發(fā)生的作用障礙。AIS家系患者表型為X-隱性遺傳，46：XY表型女性但有睪丸。新發(fā)現(xiàn)該家系A(chǔ)R受體基因2701位點(diǎn)C→A突變（ARG→SER）。基于本組前期研究，本研究分析了AIS大家系的AR突變效應(yīng)，以明確該AIS家系致病的基因突變?cè)?，將有可能終結(jié)該家族患病基因，幫助優(yōu)生優(yōu)育，并為相似疾病的臨床處理提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取AIS家系五代中4名攜帶者與3名患者、1名可疑患者。所有患者均以原發(fā)閉經(jīng)就診，均具有典型的AIS，染色體核型均為46XY，經(jīng)SRY檢測(cè)均為陽性?；颊吣挲g23～38歲，平均（31.2±10.4）歲；身高161～172 cm，

平均（166.5±5.4）cm。6例雙側(cè)性腺在腹腔內(nèi)，2例雙側(cè)性腺在雙側(cè)腹股溝內(nèi)。內(nèi)分泌檢查顯示：4例血睪酮為16.7～29.7 nmol/L，正常男性水平為13.0～33.0 nmol/L；2例患者的血睪酮為2.1～2.2 nmol/L，比正常男性水平低；2例沒有測(cè)定。所有患者的LH均為12.4～49 IU/L，比正常男性水平（2.5～9.8 IU/L）高。6例接受了雙側(cè)性腺切除，病例檢查顯示均為發(fā)育不良的睪丸，有多發(fā)性支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、發(fā)育不良的輸卵管組織等存在于其中2例患者的雙側(cè)睪丸中；2例還沒有接受手術(shù)。

1.2 方法

1.2.1 基因組DNA制備 在患者知情同意的情況下將患者的5 mL的外周靜脈血取出來，然后將30 μL 0.5 mol/L的EDTA加入其中進(jìn)行抗凝，對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行分離，經(jīng)蛋白酶K消化后，依據(jù)常規(guī)鹽析法將基因組的DNA提取出來。

1.2.2 寡核苷酸引物的設(shè)計(jì) 依據(jù)Lubahn等醫(yī)學(xué)學(xué)者設(shè)計(jì)的引物改良原20～30個(gè)堿基的引物，使其變?yōu)?8～30個(gè)堿基的引物，并運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行檢測(cè)，符合引物的要求。中國科學(xué)院微生物研究所運(yùn)用DNA合成儀將引物合成。PCR引物5-3的順序具體如表1所示。

1.2.3 試劑 從中國科學(xué)院遺傳研究所購買的10×PCR緩沖液和Taq DNA 聚合酶，從德國Beohringer公司購買4種脫氧三磷酸核苷酸，運(yùn)用美國Life Technologies公司提供的藥盒進(jìn)行測(cè)序。

1.2.4 聚合酶聯(lián)反應(yīng)（RCR） 在內(nèi)含10×2.5 μL PCR緩沖液的25 μL體系中擴(kuò)增所有外顯子，4種均為2.5 mmol/L的dNTP 1.0 μL，引物、模板、雙蒸水、Taq DNA 聚合酶分別為0.5 μL、0.5 μL、20 μL、1U。用1滴石蠟油將其覆蓋起來。具體反映程序?yàn)椋旱?個(gè)循環(huán)，在95 ℃的溫度下進(jìn)行5 min的變性，然后將1Utaq酶加入其中，在55 ℃的溫度下進(jìn)行1 min的復(fù)性，之后在72 ℃的溫度下進(jìn)行3 min的延伸。以后，在94 ℃的溫度下進(jìn)行1 min的變性，然后在55 ℃的溫度下進(jìn)行1 min的復(fù)性，之后在72 ℃的溫度下進(jìn)行2 min的延伸。共35個(gè)循環(huán)，最后在72 ℃的溫度下保溫10 min。

1.2.5 擴(kuò)增結(jié)果檢測(cè) 在2%瓊脂糖凝膠中點(diǎn)樣4 μL的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物，瓊脂糖凝膠中含有微量溴化乙錠，將電壓調(diào)整為80 V，溫度調(diào)整為室溫，在l×TBE （Tris-堿-EDTA）緩沖液中進(jìn)行30 min鐘左右的電泳，在紫外光下對(duì)特定的擴(kuò)增片段的存在情況進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致的觀察。

1.2.6 單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析 在l×TBE（Tris-堿-EDTA）緩沖液中對(duì)比例為49：1的丙烯酰胺和甲叉丙烯酰胺的混合物6%的聚丙烯酰胺非變性膠進(jìn)行1 h的預(yù)電泳，均勻混合5 μL PCR擴(kuò)增產(chǎn)物+3 μL單鏈DNA加樣液之后，在95 ℃的溫度下進(jìn)行5 min的加熱變性，冰浴中驟冷，使單鏈狀態(tài)得以保持，以后分別點(diǎn)樣電泳。電壓、溫度、電泳時(shí)長(zhǎng)分別為600 V、20 ℃、3～4 h。結(jié)束電泳后，運(yùn)用硝酸銀對(duì)膠進(jìn)行染色，用照相方法將結(jié)果保存下來或移動(dòng)膠到濾紙上，將保鮮膜蓋在其上，在真空狀態(tài)下對(duì)其加熱，然后抽干保存。

1.2.7 測(cè)序 運(yùn)用2%瓊脂糖凝膠純化經(jīng)SSCP篩查出來的突變外顯子的PCR產(chǎn)后之后，將其作為測(cè)序模板，運(yùn)用雙脫氧末端終止法進(jìn)行直接測(cè)序，該方法的引物為γ-32P標(biāo)記引物。經(jīng)放射自顯影后，讀片。分別運(yùn)用5和3引物進(jìn)行測(cè)序，以對(duì)發(fā)現(xiàn)的突變進(jìn)行充分的證實(shí)。經(jīng)Lubahn等醫(yī)學(xué)學(xué)者的雄激素受體基因序列結(jié)果作為參照，比較其與本研究的測(cè)序結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 PCR及基因測(cè)序結(jié)果 所選取的8例人員中，有2例AIS患者缺失AR基因2號(hào)外顯子（圖1），其余6例存在外顯子電泳條帶（圖2），經(jīng)過基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其符合正常AR基因。AR Exon2 PCR產(chǎn)物凝膠電泳成像如圖1所示。

2.2 AR基因的Exon2及相鄰內(nèi)含子區(qū)域堿基序列分析 2例AIS患者2號(hào)外顯子兩側(cè)的內(nèi)含子有缺失，內(nèi)含子缺失的部位為Exon2上游2250 bp到下游3785 bp。依據(jù)正常的AR基因設(shè)計(jì)引物，在凝膠電泳中對(duì)Exon2上下游1400 bp和4000 bp長(zhǎng)度的片段進(jìn)行PCR擴(kuò)增，均沒有成像（圖3）；在Exon2d的5端距離Exon21700 bp、2000 bp、2250 bp、2600 bp處分別對(duì)引物進(jìn)行設(shè)計(jì)，凝膠電泳PCR擴(kuò)增所得產(chǎn)物，然后與正常的AR基因比較，發(fā)現(xiàn)2600 bp處電泳條帶符合正常AR基因，但是1700 bp、2000 bp、2250 bp處均沒有成像（圖4）；在Exon2d的3端距離Exon23569 bp、3785 bp、4165 bp、5230 bp、6103bp、7202bp處分別對(duì)引物進(jìn)行設(shè)計(jì)，凝膠電泳PCR擴(kuò)增所得產(chǎn)物，然后與正常的AR基因比較，發(fā)現(xiàn)4165 bp、5230 bp、6103 bp、7202 bp處電泳條帶符合正常AR基因，但是3569 bp、3785 bp處均沒有成像（圖5、6）；AR基因外顯子PCR檢測(cè)及基因測(cè)序顯示，2例AIS患者缺失AR基因2號(hào)外顯子，附近內(nèi)含子缺失堿基，共缺失堿基6000～7000 bp（圖7）。

3 討論

1953年，Morris首次對(duì)缺少男性化體征、存在睪丸但表型為女性、染色體核型為46，XY的患者報(bào)道了出來，并將該病命名為“睪丸女性化綜合征”（testicular feminization syndrome，TFS），就是現(xiàn)在所說的“雄激素不敏感綜合征”（Androgen insensitivity syndrome，AIS）[1-2]。AIS屬于男性性分化異常的疾病，在所有新生男嬰中，該病達(dá)到了1/20000到1/64000的發(fā)病率。該病的患者具有正常的產(chǎn)生和代謝空間，但由于定位于人類基因組Xq11-12的雄激素受體基因發(fā)生基因缺失、剪接位點(diǎn)突變、提前終止密碼子或錯(cuò)義突變等改變，使雄激素活性受損，致靶器官對(duì)睪酮或雙氫睪酮無應(yīng)答，導(dǎo)致外生殖器男性化異常[3-5]。AIS患者的遺傳性別、性腺性別和身體性別在其女性表型與染色體核型46，XY的作用下變得不一致，身份認(rèn)同存在著嚴(yán)重障礙，給患者本人及家庭帶來一生的痛苦[6-7]。即使有來自家庭成員或?qū)I(yè)人士的道德支持及心理支持，亦可能帶來嚴(yán)重心理問題而影響患者健康長(zhǎng)大成人及正常生活。

AR突變的數(shù)量在2008年已經(jīng)達(dá)到了300種。家族性X連鎖隱性遺傳是絕大多數(shù)AIS患者的AR突變的原因，占總數(shù)的70%[8]。AIS后代中，50% 46，XY為AIS，50% 46，XX為攜帶者[9]。依據(jù)雄激素受體的完全或不完全異常，可以將AIS分為以下三個(gè)類型，即完全性雄激素不敏感（CAIS）、不完全性AIS（部分與輕型）、脊髓肌肉萎縮癥（Kennedys?。?，CAIS患者的主要臨床表現(xiàn)是具有女性外生殖器，但是沒有女性內(nèi)生殖器管道，如子宮、卵巢等，但是生精功能存在障礙，機(jī)體也有男性化的特征?；颊邿o睪丸發(fā)育不良，常以腹股溝疝或原發(fā)性閉經(jīng)求診。在青春期前具有較小的睪丸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以暫時(shí)不將睪丸切除，使其有足夠的雌激素促女性化。但是，青春期后具有較大的睪丸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了0.8%～5%的發(fā)生率，需要密切跟蹤隨訪；青春期后應(yīng)該將睪丸切除，用給予其小劑量雌激素替代治療，以對(duì)其女性化進(jìn)行有效的維持；如果患者有短段陰道，則可以擴(kuò)張其陰道，或在成年后行陰道成形術(shù)[10]。不完全性AIS患者的主要臨床表現(xiàn)是有一定程度的兩性畸形，Wilson等醫(yī)學(xué)學(xué)者稱該類型患者為不完全性男性假兩性畸形Ⅰ型患者；如果病情較輕，則表型為男性，但是不育；如果患者缺乏敏感的雄激素，則會(huì)呈現(xiàn)一定程度的男性女性化或女性男性化，伴隱睪、陰囊分裂等。

總之，測(cè)定AR基因，特別是在產(chǎn)前進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，既能夠?qū)εR床診斷進(jìn)行有效的證實(shí)，又能夠?qū)y帶者和患者有效區(qū)分開來。如果攜帶者處于育齡期，則對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前診斷或著床前基因診斷，將胎兒染色體核形及相關(guān)AR基因改變明確下來。據(jù)此父母可在產(chǎn)前慎重選擇，以利優(yōu)生[15]。

參考文獻(xiàn)

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[9]崔正慧，金杭美.睪丸女性化綜合征的研究進(jìn)展[J].中國婦幼健康研究，2011，17（6）：547-549.

[10]葉璐夷，趙志民，王明華，等.雄性激素不敏感綜合征家系中可育與不育患者間的差異表達(dá)基因[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，28（2）：219-224.

（收稿日期：2013-10-08） （本文編輯：黃新珍）

3 討論

1953年，Morris首次對(duì)缺少男性化體征、存在睪丸但表型為女性、染色體核型為46，XY的患者報(bào)道了出來，并將該病命名為“睪丸女性化綜合征”（testicular feminization syndrome，TFS），就是現(xiàn)在所說的“雄激素不敏感綜合征”（Androgen insensitivity syndrome，AIS）[1-2]。AIS屬于男性性分化異常的疾病，在所有新生男嬰中，該病達(dá)到了1/20000到1/64000的發(fā)病率。該病的患者具有正常的產(chǎn)生和代謝空間，但由于定位于人類基因組Xq11-12的雄激素受體基因發(fā)生基因缺失、剪接位點(diǎn)突變、提前終止密碼子或錯(cuò)義突變等改變，使雄激素活性受損，致靶器官對(duì)睪酮或雙氫睪酮無應(yīng)答，導(dǎo)致外生殖器男性化異常[3-5]。AIS患者的遺傳性別、性腺性別和身體性別在其女性表型與染色體核型46，XY的作用下變得不一致，身份認(rèn)同存在著嚴(yán)重障礙，給患者本人及家庭帶來一生的痛苦[6-7]。即使有來自家庭成員或?qū)I(yè)人士的道德支持及心理支持，亦可能帶來嚴(yán)重心理問題而影響患者健康長(zhǎng)大成人及正常生活。

AR突變的數(shù)量在2008年已經(jīng)達(dá)到了300種。家族性X連鎖隱性遺傳是絕大多數(shù)AIS患者的AR突變的原因，占總數(shù)的70%[8]。AIS后代中，50% 46，XY為AIS，50% 46，XX為攜帶者[9]。依據(jù)雄激素受體的完全或不完全異常，可以將AIS分為以下三個(gè)類型，即完全性雄激素不敏感（CAIS）、不完全性AIS（部分與輕型）、脊髓肌肉萎縮癥（Kennedys?。?，CAIS患者的主要臨床表現(xiàn)是具有女性外生殖器，但是沒有女性內(nèi)生殖器管道，如子宮、卵巢等，但是生精功能存在障礙，機(jī)體也有男性化的特征?；颊邿o睪丸發(fā)育不良，常以腹股溝疝或原發(fā)性閉經(jīng)求診。在青春期前具有較小的睪丸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以暫時(shí)不將睪丸切除，使其有足夠的雌激素促女性化。但是，青春期后具有較大的睪丸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了0.8%～5%的發(fā)生率，需要密切跟蹤隨訪；青春期后應(yīng)該將睪丸切除，用給予其小劑量雌激素替代治療，以對(duì)其女性化進(jìn)行有效的維持；如果患者有短段陰道，則可以擴(kuò)張其陰道，或在成年后行陰道成形術(shù)[10]。不完全性AIS患者的主要臨床表現(xiàn)是有一定程度的兩性畸形，Wilson等醫(yī)學(xué)學(xué)者稱該類型患者為不完全性男性假兩性畸形Ⅰ型患者；如果病情較輕，則表型為男性，但是不育；如果患者缺乏敏感的雄激素，則會(huì)呈現(xiàn)一定程度的男性女性化或女性男性化，伴隱睪、陰囊分裂等。

總之，測(cè)定AR基因，特別是在產(chǎn)前進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，既能夠?qū)εR床診斷進(jìn)行有效的證實(shí)，又能夠?qū)y帶者和患者有效區(qū)分開來。如果攜帶者處于育齡期，則對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前診斷或著床前基因診斷，將胎兒染色體核形及相關(guān)AR基因改變明確下來。據(jù)此父母可在產(chǎn)前慎重選擇，以利優(yōu)生[15]。

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（收稿日期：2013-10-08） （本文編輯：黃新珍）

3 討論

1953年，Morris首次對(duì)缺少男性化體征、存在睪丸但表型為女性、染色體核型為46，XY的患者報(bào)道了出來，并將該病命名為“睪丸女性化綜合征”（testicular feminization syndrome，TFS），就是現(xiàn)在所說的“雄激素不敏感綜合征”（Androgen insensitivity syndrome，AIS）[1-2]。AIS屬于男性性分化異常的疾病，在所有新生男嬰中，該病達(dá)到了1/20000到1/64000的發(fā)病率。該病的患者具有正常的產(chǎn)生和代謝空間，但由于定位于人類基因組Xq11-12的雄激素受體基因發(fā)生基因缺失、剪接位點(diǎn)突變、提前終止密碼子或錯(cuò)義突變等改變，使雄激素活性受損，致靶器官對(duì)睪酮或雙氫睪酮無應(yīng)答，導(dǎo)致外生殖器男性化異常[3-5]。AIS患者的遺傳性別、性腺性別和身體性別在其女性表型與染色體核型46，XY的作用下變得不一致，身份認(rèn)同存在著嚴(yán)重障礙，給患者本人及家庭帶來一生的痛苦[6-7]。即使有來自家庭成員或?qū)I(yè)人士的道德支持及心理支持，亦可能帶來嚴(yán)重心理問題而影響患者健康長(zhǎng)大成人及正常生活。

AR突變的數(shù)量在2008年已經(jīng)達(dá)到了300種。家族性X連鎖隱性遺傳是絕大多數(shù)AIS患者的AR突變的原因，占總數(shù)的70%[8]。AIS后代中，50% 46，XY為AIS，50% 46，XX為攜帶者[9]。依據(jù)雄激素受體的完全或不完全異常，可以將AIS分為以下三個(gè)類型，即完全性雄激素不敏感（CAIS）、不完全性AIS（部分與輕型）、脊髓肌肉萎縮癥（Kennedys病），CAIS患者的主要臨床表現(xiàn)是具有女性外生殖器，但是沒有女性內(nèi)生殖器管道，如子宮、卵巢等，但是生精功能存在障礙，機(jī)體也有男性化的特征?；颊邿o睪丸發(fā)育不良，常以腹股溝疝或原發(fā)性閉經(jīng)求診。在青春期前具有較小的睪丸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以暫時(shí)不將睪丸切除，使其有足夠的雌激素促女性化。但是，青春期后具有較大的睪丸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到了0.8%～5%的發(fā)生率，需要密切跟蹤隨訪；青春期后應(yīng)該將睪丸切除，用給予其小劑量雌激素替代治療，以對(duì)其女性化進(jìn)行有效的維持；如果患者有短段陰道，則可以擴(kuò)張其陰道，或在成年后行陰道成形術(shù)[10]。不完全性AIS患者的主要臨床表現(xiàn)是有一定程度的兩性畸形，Wilson等醫(yī)學(xué)學(xué)者稱該類型患者為不完全性男性假兩性畸形Ⅰ型患者；如果病情較輕，則表型為男性，但是不育；如果患者缺乏敏感的雄激素，則會(huì)呈現(xiàn)一定程度的男性女性化或女性男性化，伴隱睪、陰囊分裂等。

總之，測(cè)定AR基因，特別是在產(chǎn)前進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，既能夠?qū)εR床診斷進(jìn)行有效的證實(shí)，又能夠?qū)y帶者和患者有效區(qū)分開來。如果攜帶者處于育齡期，則對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前診斷或著床前基因診斷，將胎兒染色體核形及相關(guān)AR基因改變明確下來。據(jù)此父母可在產(chǎn)前慎重選擇，以利優(yōu)生[15]。

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（收稿日期：2013-10-08） （本文編輯：黃新珍）