張凌媛等

【摘要】 目的：探討圍絕經(jīng)期綜合征中醫(yī)肝郁分級與舌苔脫落細胞EGFR表達的相關(guān)性。方法：以30例健康婦女作為對照組，100例圍絕經(jīng)期綜合征患者作為觀察組，采用證素辨證進行中醫(yī)肝郁病理分級，免疫組化檢測舌苔脫落細胞EGFR的細胞著色強度值及陽性率。結(jié)果：觀察組舌苔脫落細胞EGFR的細胞著色強度值及陽性率顯著高于對照組（P<0.05）；觀察組不同舌苔組和不同舌質(zhì)組間EGFR差異無明顯規(guī)律；觀察組舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率與肝郁病理分級呈正相關(guān)。結(jié)論：圍絕經(jīng)期綜合癥患者舌苔脫落細胞EGFR可以作為判斷肝郁病變程度的重要參考。

【關(guān)鍵詞】 圍絕經(jīng)期綜合征； 肝郁分級； 舌苔脫落細胞； EGFR

圍絕經(jīng)期綜合征（Perimenopausal Syndrome），是指絕經(jīng)前后的婦女，由于卵巢功能衰退乃至消失，雌激素分泌降低，所導致的自主神經(jīng)功能紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)的一系列癥狀。中醫(yī)藥對于圍絕經(jīng)期綜合征的治療具有獨特的療效和優(yōu)勢，近年來受到越來越多的關(guān)注。圍絕經(jīng)期綜合征在中醫(yī)學范疇屬于“經(jīng)斷前后諸證”、“絕經(jīng)前后諸證”，其形成機制與絕經(jīng)前后的生理特點有重要關(guān)系，而其中肝郁是其主要的病機之一。

舌苔脫落細胞作為舌苔的主要組成成分，其凋亡可能是影響舌苔變化的重要因素之一。EGFR作為表皮生長因子受體家族成員，與許多腫瘤細胞的增殖、血管生成及細胞凋亡的抑制有密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)舌苔的厚薄與唾液中EGF的含量有關(guān)[1]。本研究對圍絕經(jīng)期綜合征患者舌苔脫落細胞EGFR表達情況及中醫(yī)肝郁分級情況進行了調(diào)查，并對兩者之間的關(guān)系進行關(guān)聯(lián)性研究，旨在探明舌苔變化與肝郁病理的內(nèi)在聯(lián)系，為中醫(yī)舌診的現(xiàn)代化、客觀化研究提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月-2013年3月在福建省立醫(yī)院就診的圍絕經(jīng)期患者共100例為觀察組，年齡42～58歲，平均（47.11±4.35）歲，病程3.5～9.7個月；對照組為在福建省立醫(yī)院健康體檢中心進行體檢的健康女性30例，年齡41～59歲，平均（48.13±2.81）歲。兩組受試者年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05），具有可比性。

1.2 圍絕經(jīng)期綜合征診斷標準及納入、排除標準

1.2.1 診斷標準及納入標準 圍絕經(jīng)期綜合征西醫(yī)診斷標準參照《婦產(chǎn)科學》[2]。觀察組納入標準：符合圍絕經(jīng)期綜合征西醫(yī)診斷標準且未經(jīng)過雌、孕激素替代治療者。對照組納入標準：年齡40～59歲的健康婦女，月經(jīng)周期規(guī)律。所有參與調(diào)查者均自愿簽署《知情同意書》。

1.2.2 排除標準 凡不符合圍絕經(jīng)期綜合征納入標準者；乳腺腫瘤、側(cè)卵巢切除、卵巢器質(zhì)性病變、卵巢功能早衰者；原因不明的陰道不規(guī)則出血未治愈者；精神病患者；合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者。

1.3 試驗方法 對所有患者進行四診資料的采集，進行舌苔脫落細胞標本的采集和EGFR的檢測；通過證素辯證計算肝郁積分，并對觀察組患者按肝郁積分進行分級，其具體的方法如下。

1.3.1 四診資料采集 按中醫(yī)傳統(tǒng)四診方法進行資料的收集，將“600種常見癥狀的辨證意義”進行分解制定獲得規(guī)范量表。由經(jīng)過規(guī)范培訓的中醫(yī)專業(yè)人員進行四診資料的采集，盡量確保資料的客觀與準確性[3]。

1.3.2 證素辨證計算肝郁積分 參照“600種常見癥狀的辨證意義”[3]，將臨床表現(xiàn)中屬于肝郁要素的貢獻度進行累積相加并求和，作為肝郁證素積分。積分<70，為0級，說明無肝郁病理改變；70≤積分<100，為1級，說明肝郁病理發(fā)生輕度改變；100≤積分<150，為2級，說明肝郁病理發(fā)生中度改變；積分≥150，為3級，說明肝郁病理發(fā)生重度改變。

1.3.3 舌象診斷 根據(jù)《中醫(yī)診斷學》舌診診斷標準，仔細觀察受試者舌質(zhì)和舌苔情況。根據(jù)觀察結(jié)果，舌質(zhì)分為淡白、淡紅、紅色、紫色4種，舌苔分為薄白、薄黃、白厚、黃厚4種。將觀察組及對照組的舌質(zhì)及舌苔情況記錄填寫在專用的臨床觀察表上。

1.3.4 舌苔脫落細胞采集 受試者空腹采集樣本，患者將舌自然伸出，采集者用經(jīng)消毒無菌的牙簽平行于舌面取舌中部舌苔，置于盛有PBS緩沖液的15 mL離心管中，重復(fù)取舌苔上皮細胞3次，離心1000 r/min，5 min，收集沉淀，生理鹽水混懸，然后涂片于經(jīng)明膠處理的載玻片上。

1.3.5 舌苔脫落細胞EGFR檢測

1.3.5.1 主要試劑 兔抗人EGFR單克隆抗體（武漢博士德生物工程有限公司）、濃縮型DAB顯色試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）、0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液（PBS）（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）、即用型SABC免疫組化染色試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）、4%多聚甲醛、H2O2、甲醇。

1.3.5.2 染色方法 涂片經(jīng)4%多聚甲醛固定60～90 min后，雙蒸水洗滌3次。于涂片上滴加30%H2O2甲醇+蒸餾水10份混合液，室溫5～10 min滅活內(nèi)源酶，雙蒸水洗滌3次。滴加5%BSA封閉液，室溫20 min，不洗。滴加兔抗人EGFR一抗，1：100稀釋，4 ℃過夜。滴加生物素化羊抗兔IgG，37 ℃ 20 min，滴加SABC，37 ℃ 20 min，每步驟間均用0.01 mol/L PBS洗滌2～5 min，共3次。DAB顯色，室溫避光10 min，雙蒸水充分洗滌。蘇木素輕度復(fù)染1 min，DW水洗，干燥后鏡下觀察。

1.3.5.3 觀察 EGFR免疫組化染色的著色部位為細胞膜和細胞漿。在20×10倍鏡下隨機觀察5個視野，記錄陽性細胞率和細胞著色強度值。陽性細胞率為陽性細胞和總計數(shù)細胞總數(shù)的比值。細胞著色強度根據(jù)著色程度進行分級，評分標準為：-（無）、±（淡黃）、+（棕黃）、++（棕褐），分別以1、2、3、4級表示其積分，對每個觀察細胞進行分級，計數(shù)不同等級細胞數(shù)目，并計算各級細胞數(shù)目評分總和值和計數(shù)細胞的比值為細胞著色強度值。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用One-way ANOVA方差分析，兩因素之間的相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同舌苔組的舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 對照組的細胞著色強度值明顯低于觀察組不同舌苔組（P<0.05）；觀察組中剝胎組細胞著色強度明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組、薄黃胎組EGFR的細胞著色強度明顯高于白厚胎組和薄白胎組（P<0.05）。各組EGFR的陽性細胞率比較結(jié)果如下：對照組陽性細胞率明顯低于圍絕經(jīng)期不同舌苔組（P<0.05）；剝胎組陽性細胞率明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組EGFR的陽性細胞率明顯高于其他各組（P<0.05），見表1。

*與對照組比較，P<0.01；△與剝胎組比較，P<0.05；﹟與白厚胎組、薄白胎組比較，P<0.05；※與黃厚胎組比較，P<0.01

2.2 不同舌質(zhì)組舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 觀察組不同舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值、陽性細胞率均高于對照組（P<0.05）；紫色舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值明顯高于其他各舌質(zhì)組（P<0.05）；其余各舌質(zhì)組細胞著色強度值、陽性細胞率均無明顯差異，見表2。

*與對照組比較，P<0.01；△與紫色舌質(zhì)組比較，P<0.05

2.3 觀察組EGFR表達與肝郁分級關(guān)系 對照組及觀察組肝郁各級陽性細胞率為：對照組30例為（10.12±3.03）%；觀察組肝郁0級27例為（43.74±5.11）%，肝郁1級22例為（47.89±2.14）%，肝郁2級33例為（48.65±3.66）%，肝郁3級18例為（55.86±4.31）%。觀察組舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率伴隨肝郁等級的增加逐漸升高，兩者呈正相關(guān)（R=0.375，P=0.000）。

3 討論

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是原癌基因cerbB1/EGFR基因編碼的Src族跨膜受體酪氨酸蛋白激酶。其主要位于細胞質(zhì)膜上，當結(jié)合配體后二聚化并激活酪氨酸激酶活性，開啟下游細胞信號轉(zhuǎn)導通路，最終實現(xiàn)信號的跨膜轉(zhuǎn)導。EGFR的分布十分廣泛，不僅在哺乳動物的上皮細胞、人成纖維細胞、膠質(zhì)、角質(zhì)等細胞有表達等，還在多種腫瘤細胞中過度表達[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)腫瘤患者EGFR濃度表達高的組別中，舌苔脫落細胞的直徑明顯增大，反映了EGFR在人體內(nèi)對細胞分裂增殖有一定的促進作用[1]。

舌苔，是由于胃氣蒸騰，脾濕上潮于舌所產(chǎn)生的一層位于舌體表面的苔狀物[7]。當舌上皮細胞代謝旺盛時，角化層細胞脫落及時，則表現(xiàn)為正常的薄潤舌苔。當由于生理性、病理性原因所導致的代謝異常情況發(fā)生時，角化層細胞會發(fā)生不完全角化或延遲脫落，舌象上則表現(xiàn)為異常厚苔。有學者發(fā)現(xiàn)健康薄白苔組和病理薄白苔組其舌面pH值呈中性或弱堿性，而病理厚苔組和剝落苔組則呈弱酸性。舌上皮細胞的增殖、分化、凋亡對于正常舌苔的形成并維持正常的生理學功能中發(fā)揮了重要作用，舌上皮細胞的異常增殖、分化、凋亡是影響舌苔變化的重要因素[8-9]。

本實驗表明，圍絕經(jīng)期綜合征患者舌苔脫落細胞EGFR細胞著色強度值及陽性率顯著高于對照組，圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率與肝郁病理分級呈正相關(guān)，說明圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR的表達可以作為判斷肝郁病變程度的重要參考。在今后的研究中，可以繼續(xù)從基因、蛋白水平進行其相關(guān)性的研究，為進一步探討舌苔變化與肝郁病理的關(guān)聯(lián)，揭示舌苔的形成機制，為中醫(yī)舌診的臨床研究提供理論參考。

參考文獻

[1]侯亮，王瑞平，詹瑧，等.消化系統(tǒng)腫瘤患者舌苔脫落細胞EGFR表達及唾液EGFR含量研究[J].南京中醫(yī)藥大學學報（自然科學版），2003，5（19）：141-143.

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[6] Scagliotti G V，Selvaggi G，Novello S，et al.The biology of epidermal growth factor receptor in lung cancer[J].Clinical Cancer Research，2004，10（2）：4227-4232.

[7]李燦東，高碧珍，蘭啟防，等.原發(fā)性不孕癥舌印片與陰道脫落細胞的對照觀察[J].福建中醫(yī)藥大學學報，2004，14（2）：3-6.

[8]吳正治，郭振球，李新華，等.七種常見舌苔的細胞化學計量診斷研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報，1996，19（3）：57.

[9] Ahmed M M.Expression profile of apoptotic mediators and proliferative markers in oral squamous cell carcinoma[J].J Egypt Natl Canc Inst，2009，21（2）：85-92.

（收稿日期：2013-09-16） （本文編輯：蔡元元）

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用One-way ANOVA方差分析，兩因素之間的相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同舌苔組的舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 對照組的細胞著色強度值明顯低于觀察組不同舌苔組（P<0.05）；觀察組中剝胎組細胞著色強度明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組、薄黃胎組EGFR的細胞著色強度明顯高于白厚胎組和薄白胎組（P<0.05）。各組EGFR的陽性細胞率比較結(jié)果如下：對照組陽性細胞率明顯低于圍絕經(jīng)期不同舌苔組（P<0.05）；剝胎組陽性細胞率明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組EGFR的陽性細胞率明顯高于其他各組（P<0.05），見表1。

*與對照組比較，P<0.01；△與剝胎組比較，P<0.05；﹟與白厚胎組、薄白胎組比較，P<0.05；※與黃厚胎組比較，P<0.01

2.2 不同舌質(zhì)組舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 觀察組不同舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值、陽性細胞率均高于對照組（P<0.05）；紫色舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值明顯高于其他各舌質(zhì)組（P<0.05）；其余各舌質(zhì)組細胞著色強度值、陽性細胞率均無明顯差異，見表2。

*與對照組比較，P<0.01；△與紫色舌質(zhì)組比較，P<0.05

2.3 觀察組EGFR表達與肝郁分級關(guān)系 對照組及觀察組肝郁各級陽性細胞率為：對照組30例為（10.12±3.03）%；觀察組肝郁0級27例為（43.74±5.11）%，肝郁1級22例為（47.89±2.14）%，肝郁2級33例為（48.65±3.66）%，肝郁3級18例為（55.86±4.31）%。觀察組舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率伴隨肝郁等級的增加逐漸升高，兩者呈正相關(guān)（R=0.375，P=0.000）。

3 討論

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是原癌基因cerbB1/EGFR基因編碼的Src族跨膜受體酪氨酸蛋白激酶。其主要位于細胞質(zhì)膜上，當結(jié)合配體后二聚化并激活酪氨酸激酶活性，開啟下游細胞信號轉(zhuǎn)導通路，最終實現(xiàn)信號的跨膜轉(zhuǎn)導。EGFR的分布十分廣泛，不僅在哺乳動物的上皮細胞、人成纖維細胞、膠質(zhì)、角質(zhì)等細胞有表達等，還在多種腫瘤細胞中過度表達[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)腫瘤患者EGFR濃度表達高的組別中，舌苔脫落細胞的直徑明顯增大，反映了EGFR在人體內(nèi)對細胞分裂增殖有一定的促進作用[1]。

舌苔，是由于胃氣蒸騰，脾濕上潮于舌所產(chǎn)生的一層位于舌體表面的苔狀物[7]。當舌上皮細胞代謝旺盛時，角化層細胞脫落及時，則表現(xiàn)為正常的薄潤舌苔。當由于生理性、病理性原因所導致的代謝異常情況發(fā)生時，角化層細胞會發(fā)生不完全角化或延遲脫落，舌象上則表現(xiàn)為異常厚苔。有學者發(fā)現(xiàn)健康薄白苔組和病理薄白苔組其舌面pH值呈中性或弱堿性，而病理厚苔組和剝落苔組則呈弱酸性。舌上皮細胞的增殖、分化、凋亡對于正常舌苔的形成并維持正常的生理學功能中發(fā)揮了重要作用，舌上皮細胞的異常增殖、分化、凋亡是影響舌苔變化的重要因素[8-9]。

本實驗表明，圍絕經(jīng)期綜合征患者舌苔脫落細胞EGFR細胞著色強度值及陽性率顯著高于對照組，圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率與肝郁病理分級呈正相關(guān)，說明圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR的表達可以作為判斷肝郁病變程度的重要參考。在今后的研究中，可以繼續(xù)從基因、蛋白水平進行其相關(guān)性的研究，為進一步探討舌苔變化與肝郁病理的關(guān)聯(lián)，揭示舌苔的形成機制，為中醫(yī)舌診的臨床研究提供理論參考。

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[7]李燦東，高碧珍，蘭啟防，等.原發(fā)性不孕癥舌印片與陰道脫落細胞的對照觀察[J].福建中醫(yī)藥大學學報，2004，14（2）：3-6.

[8]吳正治，郭振球，李新華，等.七種常見舌苔的細胞化學計量診斷研究[J].北京中醫(yī)藥大學學報，1996，19（3）：57.

[9] Ahmed M M.Expression profile of apoptotic mediators and proliferative markers in oral squamous cell carcinoma[J].J Egypt Natl Canc Inst，2009，21（2）：85-92.

（收稿日期：2013-09-16） （本文編輯：蔡元元）

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用One-way ANOVA方差分析，兩因素之間的相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同舌苔組的舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 對照組的細胞著色強度值明顯低于觀察組不同舌苔組（P<0.05）；觀察組中剝胎組細胞著色強度明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組、薄黃胎組EGFR的細胞著色強度明顯高于白厚胎組和薄白胎組（P<0.05）。各組EGFR的陽性細胞率比較結(jié)果如下：對照組陽性細胞率明顯低于圍絕經(jīng)期不同舌苔組（P<0.05）；剝胎組陽性細胞率明顯低于其他不同舌苔組（P<0.05）；黃厚胎組EGFR的陽性細胞率明顯高于其他各組（P<0.05），見表1。

*與對照組比較，P<0.01；△與剝胎組比較，P<0.05；﹟與白厚胎組、薄白胎組比較，P<0.05；※與黃厚胎組比較，P<0.01

2.2 不同舌質(zhì)組舌苔脫落細胞EGFR的表達比較 觀察組不同舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值、陽性細胞率均高于對照組（P<0.05）；紫色舌質(zhì)組EGFR的細胞著色強度值明顯高于其他各舌質(zhì)組（P<0.05）；其余各舌質(zhì)組細胞著色強度值、陽性細胞率均無明顯差異，見表2。

*與對照組比較，P<0.01；△與紫色舌質(zhì)組比較，P<0.05

2.3 觀察組EGFR表達與肝郁分級關(guān)系 對照組及觀察組肝郁各級陽性細胞率為：對照組30例為（10.12±3.03）%；觀察組肝郁0級27例為（43.74±5.11）%，肝郁1級22例為（47.89±2.14）%，肝郁2級33例為（48.65±3.66）%，肝郁3級18例為（55.86±4.31）%。觀察組舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率伴隨肝郁等級的增加逐漸升高，兩者呈正相關(guān)（R=0.375，P=0.000）。

3 討論

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是原癌基因cerbB1/EGFR基因編碼的Src族跨膜受體酪氨酸蛋白激酶。其主要位于細胞質(zhì)膜上，當結(jié)合配體后二聚化并激活酪氨酸激酶活性，開啟下游細胞信號轉(zhuǎn)導通路，最終實現(xiàn)信號的跨膜轉(zhuǎn)導。EGFR的分布十分廣泛，不僅在哺乳動物的上皮細胞、人成纖維細胞、膠質(zhì)、角質(zhì)等細胞有表達等，還在多種腫瘤細胞中過度表達[4-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)腫瘤患者EGFR濃度表達高的組別中，舌苔脫落細胞的直徑明顯增大，反映了EGFR在人體內(nèi)對細胞分裂增殖有一定的促進作用[1]。

舌苔，是由于胃氣蒸騰，脾濕上潮于舌所產(chǎn)生的一層位于舌體表面的苔狀物[7]。當舌上皮細胞代謝旺盛時，角化層細胞脫落及時，則表現(xiàn)為正常的薄潤舌苔。當由于生理性、病理性原因所導致的代謝異常情況發(fā)生時，角化層細胞會發(fā)生不完全角化或延遲脫落，舌象上則表現(xiàn)為異常厚苔。有學者發(fā)現(xiàn)健康薄白苔組和病理薄白苔組其舌面pH值呈中性或弱堿性，而病理厚苔組和剝落苔組則呈弱酸性。舌上皮細胞的增殖、分化、凋亡對于正常舌苔的形成并維持正常的生理學功能中發(fā)揮了重要作用，舌上皮細胞的異常增殖、分化、凋亡是影響舌苔變化的重要因素[8-9]。

本實驗表明，圍絕經(jīng)期綜合征患者舌苔脫落細胞EGFR細胞著色強度值及陽性率顯著高于對照組，圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR表達陽性率與肝郁病理分級呈正相關(guān)，說明圍絕經(jīng)期患者舌苔脫落細胞EGFR的表達可以作為判斷肝郁病變程度的重要參考。在今后的研究中，可以繼續(xù)從基因、蛋白水平進行其相關(guān)性的研究，為進一步探討舌苔變化與肝郁病理的關(guān)聯(lián)，揭示舌苔的形成機制，為中醫(yī)舌診的臨床研究提供理論參考。

參考文獻

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（收稿日期：2013-09-16） （本文編輯：蔡元元）