蘇征佳 杜萱

雄激素與靶器官損傷

蘇征佳 杜萱

1 雄激素及其相關的生理功能

在人體內(nèi)的雄激素主要是睪酮和雙氫睪酮，其前身物是去氫表雄酮和去氫表雄酮硫酸酯。睪酮全部在睪丸間質(zhì)細胞合成，雙氫睪酮絕大部分來自睪酮在周邊的代謝產(chǎn)物，去氫表雄酮及去氫表雄酮硫酸酯在腎上腺皮質(zhì)合成，通過胞內(nèi)分泌機制在靶細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為睪酮或雙氫睪酮發(fā)揮其生理作用。睪酮的雄激素活性是去氫表雄酮的20倍。雄激素主要在肝臟降解，以17?酮類衍生物隨尿排出［1］。在人體內(nèi)發(fā)揮生理作用的雄激素主要是生物有效性睪酮。睪酮在血液里以3種形式存在：游離睪酮，占2%；與白蛋白較弱地結(jié)合睪酮，占68%，以上2種形式具有生物有效性；與性激素結(jié)合球蛋白緊密地結(jié)合睪酮，占30%。三者之和為總雄酮?？傂弁S年齡衰老而輕微降低，但往往仍在正常值范圍內(nèi)，而游離睪酮卻隨著年齡增加而降低，降低最顯著的是生物有效性睪酮，在50歲的時候下降可達50%，至70歲時可再降低30%，而性激素結(jié)合球蛋白水平卻隨年齡增大而逐漸增加［2］。

雄激素受體主要分布于睪丸間質(zhì)細胞，但神經(jīng)系統(tǒng)、腎、腎上腺、骨骼肌、大部分心房肌、心室肌、主動脈、冠狀動脈、股動脈等大血管處也存在，其廣泛的生物學效應與其廣泛的受體分布有關。

1.1 雄激素對血管內(nèi)皮功能的影響

1.1.1 睪酮對內(nèi)皮細胞的影響：血管內(nèi)皮不僅是循環(huán)血液與血管平滑肌之間的屏障，而且是重要的內(nèi)分泌器官，可合成和釋放許多重要的血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的舒縮功能。內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、周圍血管病等發(fā)生過程中的重要因素。有研究認為，睪酮能增加血管內(nèi)皮細胞一氧化氮（NO）的釋放，從而影響內(nèi)皮功能。

Lu等［3］研究表明，低睪酮或低雙氫睪酮大鼠的胸主動脈內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)有明顯損傷，即皺縮、粗燥、粘連及斷裂等；補充睪酮后這些現(xiàn)象能夠得到改善。離體動脈研究顯示，睪酮可以增加血管內(nèi)皮細胞NO釋放，通過影響內(nèi)皮功能而擴張冠狀動脈［4］。細胞培養(yǎng)顯示雙氫睪酮可以劑量依賴性地刺激內(nèi)皮細胞增殖，因而可能在血管壁的保護和重塑方面起作用［5］。

在人群研究中，生理量的睪酮能夠改善內(nèi)皮功能，而內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO可使血管擴張。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可增加老年男性的血管內(nèi)皮功能，舒張冠狀動脈，緩解老年男性心絞痛癥狀，改善心肌缺血［6］。不僅是男性，在女性體內(nèi)，睪酮同樣對內(nèi)皮功能產(chǎn)生影響。Montalcini等［7］研究表明，絕經(jīng)期婦女內(nèi)皮功能損傷不僅是雌激素水平下降，也是睪酮下降的結(jié)果；在雌激素替代治療基礎上補充睪酮能改善血管內(nèi)皮功能。但也有部分實驗有不同的結(jié)論，即認為睪酮不能改善內(nèi)皮功能，反而有損傷內(nèi)皮作用并降低NO的生物合成［8］。

1.1.2 睪酮對內(nèi)皮祖細胞（EPC）的作用：EPC在內(nèi)皮損傷時可形成新的內(nèi)皮細胞修復血管內(nèi)皮，或特異性歸巢于缺血部位并代償血管形成。心血管病的危險因素如高血壓、糖尿病、老年等都存在著EPC的功能或數(shù)量降低。新近研究發(fā)現(xiàn)，EPC存在雄激素受體，睪酮的水平降低也可導致EPC數(shù)量或功能的下降。Foresta等［9］對促性激素水平降低的性腺功能減退病人研究顯示，男性表現(xiàn)為睪酮水平低下，循環(huán)EPCs數(shù)量降低，睪酮替代治療后促進了骨髓動員EPCs，循環(huán)EPCs數(shù)量上升。Foresta等［10］以正常自愿者靜脈血分離出循環(huán)EPCs進行體外培養(yǎng)，證明了EPCs雄激素受體的存在，睪酮通過雄激素受體劑量依賴性地促進EPCs增殖、遷移及克隆形成。

1.2 雄激素對單核?巨噬細胞的作用 單核細胞與內(nèi)皮細胞粘附后，穿過內(nèi)皮進人內(nèi)膜下間隙，單核細胞活化或分化成巨噬細胞。巨噬細胞可分泌一系列生長因子，釋放自由基，從而引起動脈平滑肌細胞增殖，氧化低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C），巨噬細胞變成泡沫細胞成為動脈粥樣硬化斑塊的一部分。另一方面，巨噬細胞能分泌出過多的膽固醇，因此，從細胞內(nèi)分泌膽固醇是調(diào)節(jié)細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)的關鍵。目前認為，清道夫受體SR?B1和高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）的相互作用有利于膽固醇分泌至巨噬細胞外［11］。

有研究指出，睪酮可以刺激巨噬細胞攝取氧化LDL?C，而雙氫睪酮可以刺激巨噬細胞攝取乙酰化LDL?C，兩者均可使巨噬細胞內(nèi)膽固醇酯積累形成泡沫細胞。睪酮能上調(diào)人類單核?巨噬細胞SR?Bl的表達，促進HDL?C誘導的膽固醇分泌。因此，睪酮既能促進巨噬細胞對LDL?C的攝取，又可以促進脂質(zhì)的分泌，使巨噬細胞內(nèi)的脂質(zhì)達到穩(wěn)態(tài)。

另有研究表明，去氫表雄酮可抑制巨噬細胞在血管內(nèi)膜的沉積，抑制其對脂質(zhì)的攝取，減少泡沫細胞的產(chǎn)生，阻止巨噬細胞在局部產(chǎn)

生氧自由基，防止內(nèi)皮損傷所致的內(nèi)皮功能紊亂［12］。Gordon等［13］在高膽固醇飼喂的新西蘭兔給予去氫表雄酮口服12周后，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊體積比對照組減小50%，且減小程度與去氫表雄酮水平相關而與血脂代謝無關。

但也有觀察發(fā)現(xiàn)，雙氫睪酮可增加單核細胞粘附于內(nèi)皮細胞的數(shù)量，提高巨噬細胞的脂質(zhì)攝入，從而加速動脈粥樣硬化的形成［14］。

1.3 雄激素對血管平滑肌的影響

血管平滑肌細胞是動脈粥樣斑塊中最重要的成分之一，它在動脈粥樣硬化發(fā)展過程中出現(xiàn)增殖已得到公認。睪酮對血管平滑肌細胞的增殖和游走無影響，但可增加血管平滑肌細胞雄激素受體的基因表達，從而阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展［15］。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的雙氫睪酮可抑制血小板源性生長因子（PDGF）誘導的平滑肌細胞脫氧核糖核酸的合成，從而抑制平滑肌細胞增殖［16］。去氫表雄酮可抑制平滑肌細胞從中膜向內(nèi)膜的遷移，阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生［12］。雄激素還可通過抑制單核?巨噬細胞向內(nèi)膜下滲透及其激活，從而減少生長因子等生物活性物質(zhì)的合成和釋放，而這些活性物質(zhì)都具有強烈的致有絲分裂特性，可刺激平滑肌細胞從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，促進平滑肌細胞增殖并向內(nèi)膜遷移。但也有觀察發(fā)現(xiàn)，雄激素可劑量依賴性地刺激平滑肌細胞增殖。

1.4 雄激素對動脈血管張力的影響 研究證實，睪酮是血管張力的功能調(diào)節(jié)劑，可影響微循環(huán)的生理特性。靜脈給予睪酮可以進入犬的冠狀動脈主干及小動脈并引起擴張，其機制可能是通過NO合酶產(chǎn)生和ATP依賴性鉀通道的激活。English等［17］在鼠的前降支動脈證實睪酮是通過抑制鈣依賴性血管收縮而擴張血管的，即睪酮具有鈣離子拮抗作用。

在男性冠心病患者冠狀動脈注入睪酮（10－6～10－9mol／L）的前后進行冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲檢查，結(jié)果顯示給藥后冠狀動脈管徑和血流速度明顯增加，證實睪酮可以擴張人的冠狀動脈［18］。

2 雄激素對靶器官的影響

2.1 雄激素對心血管疾病的影響

2.1.1 雄激素對動脈粥樣硬化及冠心病的影響：近年的研究表明，雄激素與動脈粥樣硬化及冠心病呈負相關，雄激素水平低下是動脈粥樣硬化及冠心病的高危險因素。

荷蘭鹿特丹地區(qū)人群研究顯示，校正年齡后，低總睪酮組及低活性睪酮組動脈粥樣硬化的危險性均顯著高于血漿睪酮較高組［19］。Muller等［20］進行的一個前瞻性研究顯示，在校正年齡和其他危險因素后，老年男性（平均年齡77歲）游離睪酮水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度負相關。

Turhan等［21］通過對比研究69例冠心病患者及56例健康對照組，發(fā)現(xiàn)在冠心病組總雄激素及游離雄激素均顯著低于對照組，而雌二醇水平較正常對照組沒有顯著性差異，多變量回歸分析證實低游離雄激素血癥為冠心病的獨立危險因素。Herrington等［22］通過研究206例選擇性冠狀動脈造影的中年患者（103例男性，103例女性），發(fā)現(xiàn)在至少一支冠狀動脈血管狹窄的患者中，血漿去氫表雄酮水平低于冠狀動脈正常的患者。血漿去氫表雄酮水平與冠狀動脈病變支數(shù)呈負相關。這些結(jié)果表明，低雄激素可能是動脈粥樣硬化及冠心病形成、發(fā)展中的一種重要的、潛在的危險因素。

動物實驗顯示，去勢后主動脈粥樣斑塊的形成增加，而雄激素替代治療則可減輕粥樣斑塊的形成［23］。Hanke等［24］在對新西蘭兔動脈施行球囊損傷后，體外實驗證實，睪酮作用于兔動脈粥樣硬化斑塊能增加雄激素受體mRNA的表達，抑制斑塊的發(fā)展。

2.1.2 雄激素對血壓的影響：有大量證據(jù)表明，雄激素可以上調(diào)腎素?血管緊張素系統(tǒng)，通過Rho激酶增加腎血管對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、去甲腎上腺素、血管加壓素等血管收縮物質(zhì)的反應性，促使血壓升高。國外通過對雄性大鼠進行實驗研究，得出去勢及給于雄激素受體阻滯劑后，血壓下降［25］。Xue等［26］采用低劑量的AngⅡ能夠提高雄性小鼠血壓，而雌性小鼠并無明顯升高；去勢可降低AngⅡ所致的雄性小鼠血壓升高，說明雄激素可以易化血管緊張素的升壓作用。

而在國內(nèi)，通過對老年男性及更年期的雄激素水平的研究，高血壓患者雄激素水平低于非高血壓患者，也有少數(shù)學者提出相反的觀點。國內(nèi)的臨床研究則表明，雄激素水平在老年男性及更年期高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展中起重要作用，雄激素水平的降低促進高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展。雄激素對于男性患高血壓是否是一個獨立的危險因素，雄激素水平的變化在男性高血壓的產(chǎn)生和發(fā)展中所起到的作用，還需要進一步的探討和研究。

2.1.3 雄激素對慢性心力衰竭（心衰）的影響：男性老年心衰患者性腺功能減低，低雄激素水平可能與老年男性心衰患者的病理生理過程有關［27］。Jankowska等［28］發(fā)現(xiàn)對20例慢性心衰患者與36例健康對照組通過測定總雄激素、游離雄激素及脫氫表雄酮、胰島素樣生長因子與預后的關系，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中總雄激素、脫氫表雄酮、胰島素樣生長因子與預后明顯相關。慢性心衰者血清雄激素水平正常者3年存活率明顯高于降低者。富路等［29］對比了7例男性慢性心衰和2例同期體檢的健康男性的血清性激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各種原因（冠心病、高血壓、心瓣膜疾患、心肌病等）導致的男性慢性心衰患者的血清睪酮水平較健康對照組明顯降低，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級心衰患者血清睪酮水平依次降低，且睪酮水平與患者心臟功能參數(shù)（左室射血分數(shù)、短軸縮短率）呈顯著正相關。從而證實雄激素水平與男性慢性心衰患者心衰程度明顯負相關。

2.2 雄激素對血脂代謝的影響目前研究顯示，生理量的睪酮有改善脂質(zhì)代謝的作用。Nettleship等［30］觀察低睪酮及雄激素受體功能缺失的睪丸女性化的小鼠發(fā)現(xiàn)，生理量的睪酮水平能夠提高HDL?C水平，其作用途經(jīng)可能通過睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇起作用而非雄激素受體。在人群研究中，對性功能減退男性行睪酮替代治療后，可以改善血脂代謝，明顯降低總膽固醇［31］。

另外，肥胖也與睪酮水平存在相關性，睪酮水平與男性體質(zhì)量指數(shù)負相關。Basaria等［32］發(fā)現(xiàn)，因前列腺癌行去雄激素治療后的男性與年齡和疾病相匹配的對照組相比，有較高的體質(zhì)量指數(shù)及脂肪含量。這種雄激素調(diào)節(jié)脂肪含量的作用已被睪酮替代治療減少男性肥胖所證實。

2.3 雄激素對糖代謝的影響

NHANESNⅢ研究顯示，調(diào)整混雜因素后的低睪酮水平是2型糖尿病獨立的相關因素，即使睪酮在正常水平范圍內(nèi)，低游離或低生物活性的睪酮水平也與糖尿病相關，且獨立于肥胖之外［33］。Basaria等［34］對前列腺癌去雄激素治療所建立的臨床模型進行研究，確立了睪酮在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中的作用，胰島素抵抗在去雄激素治療后幾月就發(fā)生，長期的去雄激素除了引起高胰島素血癥外，還導致高糖及代謝綜合征等的發(fā)生率增加。即使調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)等因素后這種低性激素與高糖的關系仍然存在，血糖升高程度與性激素抑制持續(xù)時間直接相關［35］。

2.4 雄激素對缺血性腦血管病的影響 男性缺血性腦血管病發(fā)病率隨著年齡的增長而增高，而雄激素水平卻逐漸降低。近年來的一些研究表明，與同齡健康男性比較，男性腦梗死患者生物有效性雄激素水平較低。動物實驗表明，大鼠腦缺血再灌注損傷后體內(nèi)雄激素受體表達顯著上調(diào)［36］。流行病學研究表明，年齡相關性雄激素水平下降可能是老年男性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的危險因素［37］。這些研究結(jié)果都提示，生理劑量的雄激素可能是男性缺血性腦血管病的保護因素。

缺血性卒中患者腦組織中神經(jīng)元和突觸大量脫失。研究表明，皮質(zhì)神經(jīng)元存在大量雄激素受體，因此存在雄激素可能誘導突觸可塑性的解剖學基礎。Hajszan等［38］的研究表明，雄激素和雌激素均可誘導去勢大鼠前額葉皮質(zhì)樹突棘增加，但雄激素的作用更為顯著。雄激素干預能使缺氧缺血腦損傷后海馬區(qū)和皮質(zhì)Bcl?2表達上調(diào)而Bax表達下降，提示雄激素可能通過抑制凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Suzuki等［39］發(fā)現(xiàn)，雄激素能促進皮質(zhì)來源的神經(jīng)干細胞增殖。Shirayama等［40］發(fā)現(xiàn)，脫氫表雄酮能改變齒狀回和CA3區(qū)突觸素I表達，并上調(diào)門區(qū)神經(jīng)肽Y表達。體外和體內(nèi)實驗均表明，脫氫表雄酮可保護海馬神經(jīng)元免受興奮性氨基酸誘導的神經(jīng)毒性損傷。這些研究結(jié)果都提示，雄激素可能具有神經(jīng)保護作用。

2.5 雄激素對腫瘤的影響 近來的研究表明，雄激素受體與某些雄激素依賴性腫瘤如前列腺癌、原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展有關，對于臨床治療方案的選擇及預后的評估等有一定的影響。肝細胞肝癌（HCC）組織胞漿中雄激素受體（AR）的濃度較高，多數(shù)作者認為原發(fā)性肝癌為雄激素依賴性腫瘤。雄激素與雄激素受體特異結(jié)合在染色體上，使原癌基因激活為癌基因，細胞發(fā)生突變，合成新的mRNA和蛋白質(zhì)，導致HCC的產(chǎn)生。雄激素通過AR介導，促進肝癌細胞生長，并增加對周圍組織的侵襲，固而AR陽性的病人有較高的復發(fā)率。雄激素受體濃度與甲胎蛋白、年齡、病理類型、細胞分化程度無關［41］，表明雄激素受體具有相對獨立性，可作為HCC的預后指標。

對激素依賴性腫瘤可通過減少細胞內(nèi)受體或競爭性地結(jié)合細胞內(nèi)受體，使腫瘤失去依賴性激素的生長環(huán)境，達到抑制其生長速度和增殖能力的目的。Nagasue等［41］研究發(fā)現(xiàn)，體外含有AR的HCC細胞，能主動攝取睪酮，其攝取量與雄激素受體濃度成正相關。Manesis等［42］對失去手術(shù)時機的HCC患者予以雄激素拮抗劑治療，已收到了有意義的效果。因此，檢測HCC中的AR，對臨床內(nèi)分泌治療提供了理論根據(jù)和治療的基礎。

綜上所述，雄激素尤其是睪酮可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能、單核?巨噬細胞、血管平滑肌、血管張力等來影響血壓、動脈粥樣硬化、血糖、血脂、腦血管疾病，甚至腫瘤等疾病。但是其具體的影響機制仍然存在一定的分歧，有待于進一步的實驗研究。同時，目前雄激素水平正常的患者臨床應用雄激素替代治療的適應證選擇，治療的時機、用藥劑量、劑型，以及用藥周期和長期替代治療的安全性等問題尚需慎重探討。但是，毫無疑問，雄激素生殖系統(tǒng)之外的作用將讓我們對性激素的作用方式以及效應進行全新的定位，雄激素有可能成為輔助甚至是關鍵的治療選擇之一。

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R 697

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.004

200025上海市，上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院老年科

杜萱 教授

雄激素是一類由19個碳原子構(gòu)成的，含有雄烷基結(jié)構(gòu)的類固醇類物質(zhì)。人體內(nèi)的雄激素主要包括睪酮、雄酮和雙氫睪酮等，尤以睪酮的分布最廣、濃度最高，臨床上常以睪酮水平反映機體雄激素的水平。近年來的研究提示，在生殖系統(tǒng)之外，雄激素具有極為廣泛的生理作用靶點，其作用的深度和廣度遠遠超出之前的了解。由疾病或疾病的治療過程中造成的雄激素絕對或相對的缺乏與相關疾病之間的關系越來越受到人們關注。

2013?11?05）