梁興倫 陳纘珅

雄激素水平與老年男性認知功能的關(guān)系研究

梁興倫 陳纘珅

梁興倫 教授

隨著人體的衰老，老年男性的雄激素水平總體會呈現(xiàn)降低趨勢，一般認為，這會對其生殖功能、性功能、情緒、骨骼肌肉等產(chǎn)生負面影響。在過去10年里，人們又認識到男性雄激素水平和腦部功能、神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在聯(lián)系，這包括雄激素與認知功能、記憶、老年癡呆等的關(guān)系，并且已有一些小樣本的隨機對照研究證實。現(xiàn)將有關(guān)研究加以總結(jié)。

1 雄激素的代謝過程和效能

體內(nèi)的雄激素主要是睪酮（testosterone）和雙氫睪酮（di?hydrotestosterone，DHT），其前身物是脫氫表雄酮（dehydroepiandros?terone，DHEA）和脫氫表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA?S）。

睪丸是體內(nèi)合成睪酮的主要器官，約95%睪酮由睪丸間質(zhì)細胞生成，腎上腺皮質(zhì)也可分泌部分睪酮。睪丸間質(zhì)細胞每天大約合成睪酮5000～7000μg、DHT 15μg、雌二醇（estrodiol，E2）6μg。每天睪酮在外周組織經(jīng)5α?還原酶作用轉(zhuǎn)化為DHT約為300μg；睪酮經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為E2約為39μg／d。

睪丸間質(zhì)細胞合成和分泌睪酮主要受下丘腦?垂體?性腺內(nèi)分泌軸調(diào)控。睪酮合成需要血漿促黃體生成素與間質(zhì)細胞細胞膜黃體生成素受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，使三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine 3′，5′?monophosphate，cAMP），激活蛋白激酶A（protein kinases?A，PKA），并通過一系列酶聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)膽固醇進入胞漿內(nèi)，最后在線粒體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，在細胞色素P450、類固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）等各種酶作用下，完成生物轉(zhuǎn)化。

睪酮進人靶細胞內(nèi)直接或轉(zhuǎn)化為DHT后與雄激素受體結(jié)合，發(fā)揮其生理效能。雄激素受體（androgen receptor，AR）屬核受體家族，編碼AR的基因位于X染色體q11?12區(qū)帶，含有8個外顯子和7個內(nèi)含子。人類ARcDNA已被克隆，有兩個不同的配體，能被睪酮和DHT激活。AR對DHT的親和力比睪酮強數(shù)倍，DHT?受體復(fù)合物更為穩(wěn)定，導(dǎo)致DHT的作用比睪酮強2倍；AR與DHEA、雄烯二酮等親和力弱［1］。

正常男性血漿中游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）占總睪酮（total testosterone，TT）的2%，44%的睪酮與血清性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone?binding globulin，SH?BG）結(jié)合，54%的睪酮與白蛋白結(jié)合。白蛋白結(jié)合睪酮的半離解時間＜1 s，SHBG結(jié)合睪酮為22 s。FT和白蛋白結(jié)合睪酮能夠穿透毛細血管稱為生物活性睪酮，SHBG結(jié)合睪酮幾乎沒有生物活性。

睪酮通過血液循環(huán)幾乎分布于機體所有器官組織中，如前列腺、精囊、睪丸、腦、腎臟、脾臟、心臟等，在靶細胞與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)。睪酮的生理作用包括：（1）影響胚胎發(fā)育，促進男性附性器官的生長發(fā)育，睪酮能刺激前列腺、陰莖、陰囊、尿道球腺等附性器官的生長發(fā)育；（2）刺激生殖器官的生長和副性征的出現(xiàn)，睪酮能刺激并維持男性副性征，還能產(chǎn)生并維持正常的性欲；（3）維持生精作用，睪酮自間質(zhì)細胞分泌后，可透過基膜進入曲細精管，與生精細胞的相應(yīng)受體結(jié)合，促進精子生成；（4）影響代謝，睪酮可促進蛋白質(zhì)合成，特別是肌肉、骨骼內(nèi)的蛋白質(zhì)合成；影響水、鹽代謝，有利于水、鈉在體內(nèi)的保留；使骨中鈣、磷沉積增加；（5）睪酮能刺激紅細胞的生成，使體內(nèi)紅細胞增多。

睪酮主要在肝臟內(nèi)糖基化后排出，其余以活性形式直接排除。血漿中睪酮的半衰期只有12 min，低于激素結(jié)合蛋白的半衰期。

DHEA是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種激素，已被證明有抗糖皮質(zhì)激素的作用，可能對糖尿病、癌癥、老化和自身免疫性疾病有保護作用［2］。

2 老年男性雄激素水平的變化及對機體的影響

健康老年男性中，不同個體之間雄激素水平的變化不盡相同，有的人雖然年齡增長了，但是雄激素水平并不發(fā)生明顯變化。然而大部分老年男性睪酮水平和FT水平均值下降，DHEA也下降，促黃體激素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle?stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平上升。

與女性絕經(jīng)期后雌激素水平明顯下降不同，正常老年男性雄激素水平下降相對緩慢。我國成年男性雄激素水平流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，50～60歲組與20～30歲組比較，F(xiàn)T和TT水平分別下降13.6%和5.1%，而SHBG、FSH和LH水平分別上升36.2%、94.2%和41.8%；＞70歲組與20～30歲組比較，F(xiàn)T和TT水平分別下降31.8%和6.6%，而SHBG、FSH和LH水平分別上升59.6%、300.8%和122.4%［3］。另有學者在我國北京、上海、西安和重慶等4個城市調(diào)查了1080名20～70歲的健康男子，發(fā)現(xiàn)血清FT水平在40歲以后逐漸下降，60歲以后下降23%［4］。

大多數(shù)研究證實，隨著年齡的增長，健康成年男性睪酮總濃度均逐漸降低，并從45～50歲開始明顯，F(xiàn)T水平每年降低1.2%，白蛋白結(jié)合形式的睪酮每年降低1.0%，而SHBG卻以每年1.2%的速度增加。上述效應(yīng)的綜合作用雖導(dǎo)致血清TT水平以每年0.4%的速度緩慢下降，但SHBG結(jié)合的睪酮量增加，可導(dǎo)致FT指數(shù)（free testosterone index，F(xiàn)TI，TT與SHBG之間的比值）顯著降低，和無生物活性睪酮水平的顯著增加，睪酮分泌的晝夜節(jié)律喪失，睪酮代謝物5α?、3α?雄烷二醇也明顯降低［5］。老年人睪酮節(jié)律性分泌，早晨最大分泌量降低。

40～70歲男性人群中，血清黃體生成素與FSH基礎(chǔ)水平輕微升高，之后急劇下降，黃體生成素釋放頻率亦降低。較低的睪酮及較高SHBG水平可加強雌激素對靶器官作用，其可能為老年人乳腺增生癥的原因。辛鐘成等［6］利用基因芯片技術(shù)分離青年人和老年人睪丸組織基因差異表達，發(fā)現(xiàn)83個下調(diào)基因和34個上調(diào)基因，其中參與雄激素合成過程的ATP50、CoxVlls、NADPH脫氫酶等呼吸鏈相關(guān)基因在老年睪丸組織中表達差異有顯著性。睪酮水平下降并不僅僅是睪丸功能減退，也是間質(zhì)細胞數(shù)量發(fā)生改變的結(jié)果，還與下丘腦?垂體?性腺軸功能障礙有關(guān)［7］。老年男性雄激素缺乏往往是原發(fā)性和繼發(fā)性因素同時存在的結(jié)果。此外，衰老使雄激素受體的敏感性和受體水平出現(xiàn)下調(diào)，這些可能影響到雄激素作用的發(fā)揮［8］。

由于睪酮水平降低或靶器官對睪酮敏感性降低而出現(xiàn)的臨床綜合征目前定義為老年男性雄激素部分缺乏（partial androgen deficiency in aging male，PADAM），包括腦活動能力下降、骨質(zhì)疏松、肌力下降、身體肌肉和脂肪分布變化、體毛減少、造血功能減退、性功能障礙、記憶力減退和總體健康感覺減退等，一般出現(xiàn)在＞50歲，顯著影響老年人身心健康，降低生活質(zhì)量［9］。PADAM可能的病因包括：雄激素水平下降、雄激素受體異常；過度肥胖；吸煙、酗酒等不良生活方式影響；某些疾病和藥物的影響。

3 老年男性雄激素水平下降與其認知功能障礙的相關(guān)性研究

我國有學者研究發(fā)現(xiàn)男性老年性癡呆（Alzheimer disease，AD）診斷與FTI呈負相關(guān)，F(xiàn)TI的增加與AD減少的危險相關(guān)。在發(fā)展為AD的患者中FT濃度降低，且這種差異出現(xiàn)在AD診斷之前。垂體促性腺激素可對性激素水平進行調(diào)節(jié)，AD患者伴有繼發(fā)的性腺功能減退癥。認知損傷的老年男性TT下降會加重病情變化，對老年男性睪酮缺乏者與認知損傷者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)TT缺乏者患AD的危險性增加。睪酮與認知能力之間的研究主要集中在空間認知能力的改變與睪酮之間的關(guān)系上。空間認知能力指空間注意力、視覺觀察力、物體鑒別力和視覺記憶力，睪酮與認知能力之間關(guān)系的研究受許多因素的影響，其間似乎存在一種線性關(guān)系［10］。

桂雅星等［11］的研究通過納入老年男性87例，按簡易智能量表（mini?mental state examination，MMSE）評分分為認知功能障礙組和認知功能正常組，分析認知功能障礙組患者睪酮水平與幾項常見認知功能的關(guān)系。結(jié)果提示2組間睪酮水平差異有統(tǒng)計學意義，睪酮水平主要與空間、注意力等認知功能相關(guān)。Barrett?Connor等［12］一項隊列研究，納入了547名居住在加利福尼亞的老年人，測定血清TT、生物活性睪酮、E2水平，同時進行12個標準神經(jīng)心理學測試，根據(jù)年齡、受教育程度進行校正后，結(jié)果顯示血清E2水平較高的男性MMSE、常識?記憶力?注意力測試（blessed in?formation memory concentration， BIMC）得分較低，血清TT、生物活性睪酮水平較高的男性BIMC、選擇性回憶測試得分較高，研究結(jié)果顯示在老年男性人群中，低E2和高睪酮水平在預(yù)測幾項認知功能測試包括記憶功能中的表現(xiàn)更好。但是此研究未根據(jù)體質(zhì)量進行校正，沒有平行研究肥胖老年人是否有更高的患癡呆癥的發(fā)病率。而肥胖的人往往有更高水平的雌激素、外周組織中睪酮轉(zhuǎn)換更活躍，此外，此項研究設(shè)計并不能證明因果關(guān)系。Carlson等［13］在男性和女性的老年癡呆癥患者中研究DHEA?S水平和記憶之間的關(guān)系，使用Rivermead行為記憶測驗量表，結(jié)果顯示DHEA?S激素水平較高的患者圖片名稱記憶、數(shù)字廣度和MMSE量表得分較高。Yanase等［14］發(fā)現(xiàn)AD或腦血管病導(dǎo)致的癡呆患者DHEA和DHEA?S水平降低。Kalmijn等［15］基于對189名健康受試者的社區(qū)研究顯示DHEA?S和認知功能減退之間存在負相關(guān)。Hogervorst等［16］報道男性AD患者血清睪酮及DHEA比正常男性明顯降低，認為睪酮在調(diào)節(jié)男性認知功能、減少AD危險性起了重要的作用。

4 老年男性雄激素治療對其認知功能的影響

Robert等［17］的綜述顯示在部分性腺功能減退患者，睪酮替代療法改善其認知功能；在性腺功能正常的男性患者，睪酮對認知功能亦有一定的改善。一些試驗表明，DHEA降低可能有助于AD的發(fā)生。一項納入18位男子的睪酮替代療法對認知功能影響的單盲試驗結(jié)果顯示：5例患者睪酮替代治療9月后，睪酮水平升高，畫鐘能力測驗（clock drawing task，CDT）有所提高（P＜0.05）。研究顯示睪酮確實可以提高中老年男性認知功能，包括輕至中度癡呆患者的視覺空間技能，并認為這可能是由于睪酮參與了神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。

Lu等［18］設(shè)計了一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的研究，16例AD男性患者和22例健康男性對照者分別接受睪酮和安慰劑治療，結(jié)果表明對AD患者而言，睪酮治療組的生活質(zhì)量量表的評分改善程度更大。另有報道經(jīng)過睪酮補充治療后，健康老年男性空間認知功能、空間言語記憶功能均有改善［19?21］。一項60例健康老年男性雄激素治療研究發(fā)現(xiàn)，伴有E2增高者言辭記憶改善，而空間記憶的改善則發(fā)生在無E2增高時，由此說明雄激素影響認知功能并非經(jīng)由雌激素介導(dǎo)［22］。

有學者觀察了雄激素阻斷實驗對認知功能的影響。Cherrier等［23］報道了19例52～76歲接受間歇性雄激素阻斷治療的前列腺癌患者認知功能的變化，并選擇15例社區(qū)正常老年人對照。結(jié)果顯示，雄激素阻斷劑在使前列腺特異性抗原和TT降低的同時，出現(xiàn)空間旋轉(zhuǎn)測驗成績的減退，但詞語和空間記憶、執(zhí)行功能、語言功能無變化，且有一項詞語記憶的成績得到提高，其效應(yīng)持續(xù)到治療結(jié)束以后。說明雄激素阻斷治療對詞語記憶有益，但對空間能力有損傷，進一步提示睪酮對認知功能的作用具有選擇性。

對于雄激素補充治療對認知功能的影響，也有學者的研究并未證實上述發(fā)現(xiàn)。Wolf等［24］的研究納入40位老年男性，給予2周DHEA替代治療（50 mg／d），隨后2周洗脫期和2周安慰劑期，任何的認知測試評分都沒有明顯改善。Sih等［25］報道對于性腺功能減退的老年男性，睪酮替代治療12月后對記憶、復(fù)述、言語流暢性等測試結(jié)果沒有影響，但是此研究沒有涉及空間認知功能。

臨床研究也有學者提出了不同的意見：Carlson等［26］研究認為，DHEA?S沒有起到預(yù)防健康的老年男性和女性陳述性記憶下降的作用。Maffat等［27］更是通過長達31年的Baltimore縱向隨訪衰老研究，納入883個社區(qū)男性，結(jié)果顯示對于健康老年人的認知能力下降，內(nèi)源性DHEA?S下降是獨立因素，不支持內(nèi)源性DHEA?S下降與老年人的認知功能減退有關(guān)這一假設(shè)。

5 雄激素水平與認知功能關(guān)系的實驗研究

雄激素在神經(jīng)退行性變化中可有保護作用已經(jīng)在動物實驗中得到證實。Rosario等［28］通過對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)雄激素缺乏可加速AD的進展，DHT治療可對抗AD的發(fā)展。Pan等［29］研究發(fā)現(xiàn)，去勢雄鼠快興奮性突觸后電位受到抑制，配對脈沖易化增強，這種變化在雄激素注射12周后逆轉(zhuǎn)。大鼠的大腦中動脈結(jié)扎（MCAO）術(shù)后4周，雄激素替代組與對照組相比功能改善明顯較早，提示雄激素可能通過擴張腦動脈、改善腦供血而起到防治老年性癡呆，改善認知功能的作用。

6 雄激素水平對認知功能影響的機制探討

雄激素可以通過多種途徑影響記憶功能，首先海馬是空間技能和陳述性的記憶基礎(chǔ)，共同表達有雌雄激素受體，因此睪酮即可通過雄激素的直接途徑，繼而通過雌激素的間接途徑發(fā)揮其生物學效用，還可與細胞表面特殊的遞質(zhì)受體、離子通道和離子泵相結(jié)合的非基因組途徑，迅速興奮海馬錐形細胞等，調(diào)節(jié)細胞功能狀態(tài)［30］。雄激素剝奪導(dǎo)致嚙齒類動物和非人類靈長類動物海馬突觸明顯下降，增加人類和嚙齒類動物淀粉沉積，導(dǎo)致嚙齒類動物額葉前部皮層神經(jīng)傳導(dǎo)改變，進而影響相關(guān)認知功能［31］。Ma?cLusky等［22］研究表明雄激素水平可影響錐體細胞特別是錐體細胞正常棘突數(shù)目。Naghdi等［32］研究發(fā)現(xiàn)，性腺切除術(shù)可選擇性減少海馬及前扣帶回的乙酰膽堿，并且調(diào)節(jié)扣帶回區(qū)的多巴胺神經(jīng)支配，而不影響其他區(qū)域。李宏軍等［33］研究發(fā)現(xiàn)睪酮可減少神經(jīng)元分泌β?淀粉樣肽，還兼有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護功能。Smith等［34］研究發(fā)現(xiàn)雄激素及其代謝物DHEA能增加神經(jīng)元的興奮，通過拮抗γ?氨基丁酸改善認知，此外還能調(diào)節(jié)5?羥色胺水平，促進軸突生長。

7 目前臨床使用的雄激素補充治療

鑒于雄激素對人體的重要作用，早在2006年，美國內(nèi)分泌協(xié)會就發(fā)表了睪酮治療PADAM的臨床實踐指南，建議在低睪酮水平的有癥狀的雄激素缺乏男性中進行睪酮補充治療，以誘發(fā)和保持第二性征、改善性功能及肌肉質(zhì)量和力量以及骨密度［35］。

7.1 雄激素補充劑的劑型 用于中老年男性雄激素替代治療的包括可以芳香化為雌激素的睪酮和不能芳香化為雌激素的DHT。本類產(chǎn)品目前有多種劑型。

口服睪酮制劑：十一碳酸睪酮，食物可以明顯影響其吸收，且藥物吸收個體差異大，劑量彈性大，每天可以給藥2～4次，脂溶性好，可通過乳糜管吸收直接入血，長期服用無明顯肝臟毒性［36］。

注射用睪酮制劑：睪酮丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯，通常用于臀部或大腿肌肉注射，丙酸酯需要頻繁給藥（3次／周），一般不用于替代治療；環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯藥代動力學本質(zhì)上相同，平均1～2周給藥1次。注射睪酮可導(dǎo)致血清睪酮水平大幅波動，同時伴有血清E2水平升高超過正常范圍。

其他劑型：陰囊／非陰囊睪酮貼劑，給藥1次／d，產(chǎn)生的睪酮水平可以模仿血漿睪酮正常晝夜節(jié)律，但是經(jīng)過皮膚吸收睪酮可靠性相對較低，尤其是在炎熱和潮濕的氣候下。睪酮透皮凝膠，溫和升高血漿DHT水平，但是個體之間吸收差別很大［37］。睪酮埋植劑，可以靈活調(diào)整劑量，以獲得比較平穩(wěn)的激素水平［38］。

7.2 雄激素補充治療的目標及注意事項 睪酮替代治療的效果取決于治療的目標，即靶器官決定的個體激素基礎(chǔ)需求量。睪酮治療的目標主要涉及情緒、心理功能、體能、以及一般的生活質(zhì)量，此外還包括一些可能不容易識別癥狀，如骨密度、認知功能。睪酮水平和靶器官之間存在劑量?效應(yīng)關(guān)系。相對于改善骨密度及肌肉，改善情緒和心理功能可能需要較少的睪酮。數(shù)據(jù)表明，睪酮對認知的劑量效應(yīng)更接近一個鐘形曲線［39］。

決定使用睪酮治療和選擇給藥方式前應(yīng)考慮其潛在的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)與睪酮本身（包括其代謝產(chǎn)物）、給藥方式均有關(guān)系。激素相關(guān)不良反應(yīng)包括：液體潴留；心血管疾病風險增加；睡眠呼吸暫停癥狀加重；男性乳房發(fā)育；真性紅細胞增多癥；情緒波動；良／惡性前列腺疾病發(fā)病增加。非激素相關(guān)不良反應(yīng)（制劑影響）包括：口服劑型?胃腸刺激、脹氣；注射用酯?注射疼痛；植入式微丸?疼痛、感染、藥物外滲；陰囊／非陰囊貼劑、透皮凝膠?局部皮膚刺激。

8 雄激素與認知功能關(guān)系研究中存在的問題及展望

人體衰老是一個復(fù)雜的過程，認知障礙與諸多因素有關(guān)，本文僅從雄激素及相關(guān)產(chǎn)物方面總結(jié)了老年男性機體內(nèi)雄激素變化及與認知功能減退的關(guān)系。筆者認為，人體內(nèi)幾種性激素本身就存在相互制約，相互作用的關(guān)系，雄激素作為其中之一，目前看來，其對認知功能的影響已經(jīng)得到重視，但其總體作用強度是有限的。雄激素替代療法也處于探索階段，是否有助于減緩認知功能下降目前還未達成共識，將來如果有新的劑型，或者更大規(guī)模的多因素，多中心，長期的前瞻性研究將豐富本領(lǐng)域的研究深度和廣度。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.003

2013?10?16）

200090上海市，同濟大學附屬楊浦醫(yī)院老年科