張琦 徐智 陳錦飛

南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院腫瘤內科，南京 210006

胃癌藥物治療進展

張琦 徐智 陳錦飛#

南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院腫瘤內科，南京 210006

胃癌是全球常見腫瘤，也是最常見的癌癥死亡原因之一。2012年ASCO會議最新論點表明，近年來胃癌在藥物治療進展方面發(fā)展迅速，多項傳統(tǒng)或最新治療方案均顯示了不可或缺的作用。晚期胃癌患者仍以藥物治療為主進行綜合治療。胃癌個體化藥物治療的綜合應用還存在爭議，這也是今后需重點研究的方向。

胃癌;藥物治療;ASCO

胃癌為全球范圍內第四大常見腫瘤，同時也是第二位常見的癌癥死亡原因。近年來，盡管外科手術、放化療、介入治療、生物治療等多學科治療方法在胃癌的綜合性治療中有了長足的發(fā)展，但藥物治療方案仍是大多數(shù)胃癌患者，尤其是晚期患者的主要治療方案。胃癌藥物治療的目的是緩解癥狀、控制腫瘤生長、提高生活質量和延長患者的生存時間，目前新輔助化療、多藥聯(lián)合化療以及姑息性化療等構成了胃癌藥物治療的主要治療手段。近年來發(fā)展迅速的靶向藥物治療能克服常規(guī)治療的弱點，明顯增強抗腫瘤活性，減少正常組織毒性，然而圍手術期治療方案的確定與輔助治療中綜合靶向治療、新的靶向藥物是否可否帶來臨床獲益以及生物分子標志物在胃癌個體化治療中的應用還需進一步探討。

1 輔助治療

輔助治療也稱為附加治療。通常是手術后給予的治療，以消滅體內仍然殘余的腫瘤細胞，降低腫瘤復發(fā)或向其他部位播散的可能性。輔助治療包括放療、化療、生物治療或進一步手術治療。近年來，隨著胃癌藥物治療，尤其是手術治療后輔助化療逐步成為主要治療手段，多藥物聯(lián)合化療成為該學科的熱門研究方向，但其中也不乏仍存諸多爭議的新型化療方案，例如，氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合放療、UFTM(替加氟/尿嘧啶+絲裂霉素)、FAM (氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素)、ECF(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶)方案應用于進展期胃癌的術后輔助化療，由于許多研究結果存在差異，而且化療藥物毒性反應限制了術后輔助化療的作用，所以一直以來存在較多爭議。臨床上確定術后輔助化療方案時，年齡、性別、臨床分期、有無淋巴結轉移以及對復發(fā)轉移模式與風險評估、患者對輔助化療的耐受性、對治療時間的接受度、化療過程中一般情況的改變等都影響藥物的選擇，單藥與聯(lián)合用藥孰優(yōu)孰劣還不能直接下結論，需要進一步的臨床研究和實踐積累。目前，INT-0116、JCOG、ACTSGC、CLASSIC等試驗已證實了術后輔助治療對Ⅱ期以上患者具有重要的意義:非彌漫型胃癌患者術后行同步放化療可以顯著降低復發(fā)風險并延長總生存期(overall survival，OS)［1］;D2根治術后患者行輔助化療可以顯著降低死亡的風險［2-3］。正在進行中的POST試驗將為我們揭示Ⅲ期患者D2根治術后DS(多西他賽聯(lián)合S-1)和SP(順鉑聯(lián)合S-1)方案對無病生存期(disease-free survival，DFS)的影響［4］。另外，術后輔助化療雖然對胃癌患者生存有益，但與單純手術組比較差異仍較小，腫瘤的分期、藥物的選擇以及聯(lián)合用藥劑量、方式等都直接影響術后輔助化療的結果，特別是輔助化療無法即時評估療效，勢必有些患者不能從輔助化療中獲益甚至適得其反，如何避免這些情況需要更深入的探索。

2 新輔助化療

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部實施手術或放療前應用的全身性化療，在局部治療前先以全身化療為第一步治療，繼局部治療(手術或加放療)后完成全程化療。在現(xiàn)代臨床綜合治療中，新輔助化療正受到重視，對胃癌進行術前化療的目的至少有如下幾點:①為了減小腫瘤的負荷，增加手術切除的可能性;②為了防止或延緩轉移;③因腫瘤細胞血供好，對術前化療的敏感性高，新輔助治療作為對腫瘤細胞的首次打擊，在腫瘤的綜合治療中可以起到事半功倍的效果;④通過手術前后腫瘤分期的變化、切除腫瘤標本的病理學改變，了解腫瘤對化療的敏感性，有利于術后選擇合適的治療方案和評價預后。作為胃癌藥物治療的重要組成部分，新輔助化療的綜合優(yōu)勢正逐步體現(xiàn)，但其是否對于所有或絕大多數(shù)患者適用，即其臨床實用價值仍然是一個有待重點討論的課題。

對于胃癌TNM分期中T2以上的患者，術前新輔助化療(1類證據(jù))及術前新輔助同步放化療(2B類證據(jù))已寫入2012年NCCN指南(該觀點并未被中國專家認可，并未在中國版中予以推薦)。但化療方案的選擇、治療周期以及聯(lián)合放療是否更優(yōu)于單純化療尚無定論。NeoFLOT是一項多中心Ⅱ期臨床試驗，旨在研究延長新輔助化療療程的有效性和安全性，50例患者(T3、T4和/或N1)術前行6周期FLOT(奧沙利鉑85 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶2600mg/m2，多西他賽50 mg/m2，q14d)方案化療，結果顯示新輔助化療后R0切除率達86.0%，病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)達20%，提示術前FLOT安全有效［5］。Koock等研究發(fā)現(xiàn)與這一結果一致，該試驗中患者分別給予術前局部晚期標準新輔助化療方案(ECF)或FLOT方案治療，中期研究結果顯示其3/4級毒副作用、血栓栓塞事件、手術死亡率并無明顯差異，F(xiàn)LOT的安全有效性支持該試驗進入Ⅲ期臨床階段［6］。在2012年的ASCO會議中，靶向治療在新輔助治療中的作用也引起了一定關注，ST03試驗已通過了安全性的評判，在今后將為我們揭示貝伐珠單抗聯(lián)合ECX(表柔比星+順鉑+卡培他濱)與單純ECX方案相比是否更具優(yōu)勢［7］。新輔助治療常可以使患者獲得臨床完全緩解(內鏡及PET-CT結果陰性)，但臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)的患者是否仍需手術治療?Cheedella等的研究顯示經新輔助治療后，77%的患者達cCR而術后證實為pCR者僅為31%。盡管cCR提示患者獲得pCR的機會較高，臨床中仍應鼓勵患者接受后續(xù)的手術治療［8］。

就目前關于新輔助治療的臨床試驗而言，還有TOPGEAR［9］和DOCTOR［10］等，我們期待這些臨床試驗的結果可以解答同步放化療在新輔助治療中的意義和作用。

3 晚期胃癌的治療

對大部分惡性實體腫瘤而言，有效的治療手段主要是針對局部的外科手術和放射治療，尤其是前者，針對局部的外科手術其治療效果既優(yōu)先于同為局部治療手段的放射治療，更遙遙領先于化學治療。然而對于晚期胃癌而言，腫瘤存在不完全切除、局部治療不徹底的情況，因此適時使用全身治療同樣重要。

3.1 術前轉化治療

術前轉化治療作為綜合治療的一種手段，在臨床實踐中與其他治療方法有機結合形成了局部與全身并重的模式。Al-Batran等報告的研究顯示，術前為局部晚期、轉移較為局限的患者(即存在遠處淋巴結、肝、肺、局限性腹膜侵犯等)行FLOT化療后，R0切除率可達81%，后續(xù)行手術治療的患者較未行手術治療者OS顯著延長(手術治療者中位OS達31.3個月，未行手術者15.9個月)［11］，這提示對于轉移較為局限的晚期患者，新輔助治療后手術治療具有重要的意義。

3.2 姑息性化療

對于晚期不可手術及轉移性胃癌的患者，姑息化療無疑可以改善生活質量、延長生存時間。但在經歷6周期的化療后是否需要維持治療，目前尚存在爭議。Park等的Ⅱ臨床試驗顯示經過6周期SOX (S-1 40 mg/m2，bid，d1～14;奧沙利鉑130 mg/m2d1，q3w)化療后療效評價在穩(wěn)定以上的轉移性胃癌患者，繼續(xù)接受SOX維持治療可以顯著延長無進展生存期(progression-free survival，PFS;維持組中位PFS為10.5個月，對照組7.2個月)，但對OS沒有影響(中位OS均約為22個月)［12］?；贜orton-Simon假說:縮短化療間歇期可以最大程度地減小腫瘤負荷，使用無交叉耐藥的序貫化療可以避免腫瘤耐藥，Tomasello等研究了晚期胃癌中序貫化療的作用［13］。未經治療的患者接受4周期TCF-dd(多西他賽70 mg/m2d1，順鉑60 mg/m2d1，亞葉酸鈣100 mg/m2d1～2，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1～2，氟尿嘧啶600 mg/m2，civ 22h，d1～2，q2w)后，再接受4周期COFFI(奧沙利鉑85 mg/ m2d1，伊立替康140 mg/m2d1，亞葉酸鈣200 mg/ m2d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，d1，氟尿嘧啶2400 mg/m2，civ 48h，d1，q2w)，該方案總緩解率(overall response rate，ORR)為60%，中位至疾病進展時間(time to progression，TTP)和OS分別為12.1個月和16.1個月，我們期待大樣本隨機化試驗能進一步證實序貫化療模式在晚期胃癌中的作用。

3.3 晚期胃癌的二線治療

國際上，晚期胃癌二線治療的共識始終未達成。這一方面是由于沒有相關的循證醫(yī)學證據(jù)支持，另一方面也由于東西方胃癌患者接受二線治療的概率大不相同，各醫(yī)院間的差異也很大，沒有標準的選擇。對于PF(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)方案失敗后二線治療中通常使用含伊立替康或紫杉類藥物的方案。WJOG4007試驗顯示伊立替康(150 mg/ m2，q2w)和多西他賽(80 mg/m2，d1、d8、d15，q4w)OS和ORR方面無顯著差異，因此多西他賽每周給藥模式可作為晚期胃癌二線治療的參照組［14］。靶向治療中，索拉非尼聯(lián)合奧沙利鉑［15］、Tivantinib單藥［16］、依維莫司［17］未能顯示對一線治療失敗的患者有延長PFS和OS的優(yōu)勢。正在進行的臨床實驗還有Ramucirumab(VEGFR-2人源化單抗)聯(lián)合紫杉醇［18］PaFLO(帕唑帕尼聯(lián)合FLO)［19］以及Afatinib(針對ErbB家族的小分子抑制劑)［20］等。

晚期胃癌患者化療方案的優(yōu)化是提高生活質量和改善OS的重要保證，針對以上各項臨床藥物試驗的研究數(shù)據(jù)結果，我們很有必要從中汲取經驗與教訓。藥物之間的聯(lián)合作用對患者的生存率是否存在價值，化療方案對于晚期胃癌進展是否存在推動或阻斷作用，各類型的藥物如鉑類、細胞毒性藥物等的遠/近期毒副作用與晚期患者的生存質量有無影響等都有望成為我們進一步研究的方向。在科研設計上，可采用多學科綜合治療的方法，發(fā)散思維，提取最佳方案，避免走彎路。

4 個體化治療中的新型分子標志物

在涉及胃癌靶向藥物的研究中，與肺癌、乳腺癌一樣，應注意篩選合適的人群，同時必須關注胃癌特殊的生物學特性，特別是分子分型(包括DNA、RNA、蛋白等)和分子標志物等與胃癌臨床預后和治療的相關性以及患者個體的差異。遺傳背景以及腫瘤發(fā)展過程中多基因變異造成的個體化差異是決定患者治療和預后的關鍵因素之一。所謂的分子靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段)來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇并結合致癌位點以發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會累及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

4.1 分子靶向治療的臨床研究

ToGA試驗［21］是一項Ⅲ期隨機對照臨床研究，是第一個在分子檢測基礎上進行的胃癌靶向治療的Ⅲ期臨床試驗，也是首個患者OS超過1年的臨床試驗。人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)陽性晚期胃癌患者入組隨機接受曲妥珠單抗聯(lián)合CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)或5-FU+CDDP或單純使用化療，直至疾病進展。結果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合5-FU/ CAP+CDDP的療效優(yōu)于單純化療，且化療加上曲妥珠單抗未增加明顯的毒副反應。此項研究是首個化療聯(lián)合靶向藥物治療晚期胃癌并取得成功的Ⅲ期臨床研究，也為未來的胃癌靶向治療奠定了基礎［22］。

ToGA試驗的成功從一定程度上反映出利用分子標志物對患者在治療前進行區(qū)分，根據(jù)不同的腫瘤亞型給予合適的藥物才能有效提高療效。對INT-0116/SWOG9008試驗的一項回顧性研究顯示對Her-2陰性的患者進行輔助治療能顯著延長PFS和OS，而Her-2陽性的患者無論是單純手術治療還是行術后輔助化療其預后均較差［23］。對ACTS-GC的回顧性研究顯示IGF-1R過表達與Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者根治術后預后較差相關，而AREG過表達則與預后較好相關［24］。AVAGAST研究中貝伐珠單抗對于歐美洲人群療效較好而對亞洲人群療效不佳。Wakatsuki等的研究顯示VEGFR2和VEGFA的一些基因多態(tài)性位點在這些種族中存在顯著差異，可能是貝伐珠單抗療效存在區(qū)域和種族差異的原因之一［25］。一些新的分子標志物和新的靶向藥物療效之間的關系也經部分小樣本臨床試驗進行了初步探討。例如，MET蛋白水平高表達與使用rilotumumab(HGF/SF人源化單抗)聯(lián)合ECX治療后OS延長相關，與單純化療后預后不良相關［26］;胃癌組織中cMET活化的同時常伴有Her-1的活化，表型為p-MET(+):p-Her-1(+)的胃癌患者較p-MET(+):p-Her-1(-)者預后差［27］;腫瘤組織高表達IGF-1R、KIAA1199、TS、Reg IV、INHBA與S-1輔助化療后預后不良相關［28］;其他一些與胃癌預后相關的分子標志物還有FHIT、APC［29］、LMTK3、rs9989661［30］、BRCA1［31］等。我們期待這些成果能在大樣本研究中得到進一步驗證。

4.2 化療聯(lián)合分子靶向治療

與傳統(tǒng)的細胞毒藥物依賴腫瘤細胞與正常細胞生長、修復、凋亡的動力學間的差異來殺傷腫瘤細胞而導致選擇性差異相比，靶向治療針對致癌機制，直接攻擊致癌病因，在生化分子水平找到差異作為靶點，選擇性強，更值得在惡性腫瘤的藥物治療中進行下一步研究。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和Her-2的過表達與胃癌和食管癌患者較差的預后存在相關性。多項臨床研究研究對曲妥珠單抗(抗Her-2抗體)、貝伐珠單抗(抗VEGFR抗體)和西妥昔單抗(抗EGFR抗體)等靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期胃癌和胃食管腺癌的療效及安全性給予了評價。自ToGA試驗證實化療聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著延長Her-2陽性患者的OS以來，晚期胃癌化療中聯(lián)合分子靶向治療引起了越來越多的關注。HerMES(為觀察性研究，應明確其意義及局限性)試驗顯示曲妥珠單抗聯(lián)合不同的化療方案均有效而安全，初步分析PFS達6.8個月，與TOGA試驗的結果基本一致［32］。AGMT Gastric-3試驗研究一線化療使用貝伐珠單抗聯(lián)合序貫化療的模式:前三個月給予奧沙利鉑(85 mg/m2)和伊立替康(125 mg/m2)兩藥聯(lián)合雙周方案治療，隨后三個月給予多西他賽(50 mg/m2，q2w)治療，序貫化療的同時使用貝伐珠單抗。初步結果顯示該方案ORR(CR+PR)達58%，用于一線治療晚期胃癌患者有效且耐受性好［33］。一項Ⅱ期臨床試驗研究了西妥昔單抗聯(lián)合XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案一線治療晚期胃癌，相對危險度(relative risk，RR)為0.5，PFS和OS分別為5.4個月和13.9個月，提示該方案具有一定的有效性［34］。遺憾的是，REAL3試驗并未能證實帕尼單抗聯(lián)合EOX(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)方案能夠帶來生存獲益，其原因可能是聯(lián)合帕尼單抗組化療劑量偏小以及入組患者未行Her-2或EGFR檢測［35］。因此EORTC40071將繼續(xù)研究拉帕替尼聯(lián)合ECF/ECX在胃癌中的作用，同時將Her-2及EGFR FISH或IHC 2+/3+作為入組條件之一［36］。另一項針對晚期胃癌的靶向治療是在2010年ASCO報道的AVAGAST研究［37］，該研究是第一個使用針對VEGF的單克隆抗體貝伐珠單抗聯(lián)合XP(卡培他濱+順鉑)方案治療晚期胃癌的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。該研究結果顯示，貝伐珠單抗組在OS、PFS和RR方面均有所提高，提示在化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著降低晚期胃癌患者進展風險。貝伐珠單抗的作用靶點為VEGF，AVAGAST研究也顯示了以針對宿主血管生成和腫瘤生長微環(huán)境為靶點的抗腫瘤策略的療效。目前該研究還正在進行生物標志物的檢測。從已完成的研究來看，化療聯(lián)合分子靶向治療可以提高療效，延長PFS和OS。但目前除了Ⅲ期隨機臨床研究的ToGA和AVAGAST試驗外，尚缺乏大宗的臨床研究證據(jù)給予支持。

有關其他靶向治療藥物(如西妥昔單抗、帕尼單抗等)聯(lián)合化療在胃癌的一線治療中的應用，可能將更多地運用于晚期胃癌的治療，但尚有許多問題需要思考和解決，例如不同的靶向藥物是否應該有不同的最佳化療方案，多種靶向藥物是否可以聯(lián)合應用，不同靶向藥物各自的療效預測因子及靶向藥物治療無效者的耐藥機制等，這些問題為胃癌靶向治療留下了廣闊的研究空間［38］，我們還需耐心等待正在進行中的或未來即將開展的大樣本Ⅲ期隨機對照的臨床研究結果。

4.3 新型分子標志物的興起

近些年來，分子生物學成為醫(yī)學領域中不可或缺的學科分支，分子標志物臨床檢測對治療方案的選擇具有越來越大的影響，DNA之外的分子標志物正逐漸受到研究者和臨床醫(yī)生的青睞。以RNA為代表，頗為人知的lncRNA、miRNA、RNAi等與胃癌的關系研究日趨熱門，RNA作為檢測腫瘤的循環(huán)標志物之一，其監(jiān)測預后以及藥物療效的作用備受矚目。其中miRNA表達不僅可在組織學上鑒別胃癌腫瘤和正常組織，還可提示胃癌患者病情的轉歸，作為胃癌患者早期治療、高危預警、轉移復發(fā)的指標。例如一項研究證實miRNA-101在胃癌組織及細胞系中表達均下降，通過靶基因(EZH2、COX-2、Mcl-1及FOS)不但能在體外抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲，而且能在體內抑制移植瘤的生長［39］。miRNA在胃癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，找出與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移、侵襲、耐藥等相關的miRNA并明確其靶基因以及相關的作用機制，對胃癌有重大意義。在胃癌的藥物治療的研究過程中發(fā)現(xiàn)［40］，miRNA可調節(jié)胃癌細胞對某些化學治療藥物的敏感性(長春新堿、多柔比星、依托泊苷-16、順鉑)，卻對另一些化學治療藥物(氟尿嘧啶、絲裂霉素)的細胞毒效應無影響，對這一現(xiàn)象的解釋還有賴于這幾種化學治療藥物的作用原理。該項研究提供了胃癌化學治療藥物治療的新視角，能夠通過控制miRNA的表達來增加其對化學治療藥物的敏感性。隨著對RNA調控機制和靶基因功能的深入研究，腫瘤的發(fā)病機制將進一步得以闡明，推進新型胃癌藥物治療方案的研發(fā)，使得胃癌的診斷和治療獲益。

5 展望

綜上所述，在胃癌的治療中藥物的作用越來越重要，對個體化的要求也越來越精細。隨著基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的不斷進步和發(fā)展，腫瘤的多學科綜合治療也將日臻成熟。因此，在今后的臨床實踐中，胃癌藥物治療方案的選擇除了應依照相應的治療指南外，還必須根據(jù)患者自身情況的差異，結合多種治療手法，制訂個體化治療方案，以達到最優(yōu)的治療效果，讓胃癌患者接受更高效更安全的藥物治療，在延長生存時間的同時減輕癌癥所帶來的痛苦，提高生存質量。

［1］Smalley SR，Benedetti JK，Haller DG，et al.Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116:a phaseⅢtrial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection［J］.J Clin Oncol，2012，30(19)∶2327-2333.

［2］Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］.NEnglJMed，2007，357(18)∶1810-1820.

［3］Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379(9813)∶315-321.

［4］Jung M，Kang SY，Kim B-S，et al.Postoperation chemotherapy with S1 and docetaxel in curatively resected gastric cancer of stageⅢ(POST trial)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4142.

［5］Schulz C，Kullmann F，Kunzmann V，et al.NeoFLOT: Multicenter phaseⅡstudy of perioperative chemotherapy inresectableadenocarcinomaofthegastroesophageal junction or gastric adenocarcinoma［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4072.

［6］Koock U，Pauligk C，Luley KB，et al.Interim safety results from a phaseⅡ/Ⅲtrial with 5-FU，oxaliplatin and docetaxel(FLOT)versus epirubicin，cisplatin，and 5-FU (ECF)in patients with locally advanced，resectable gastric/oesophagogastric junction(OGJ)cancer:A study of the AIO［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4083.

［7］Smyth EC，Langley RE，Stenning SP，et al.ST03:A randomized trial of perioperative epirubicin，cisplatin plus capecitabine(ECX)with or without bevacizumab(B)in patients(pts)with operable gastric，oesophagogastric junction(OGJ)or lower oesophageal adenocarcinoma［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4143.

［8］CheedellaNKS，SuzukiA，CorreaAM，etal.Association of clinical complete response(cCR)after preoperativechemoradiationandpathologicalcomplete response(pathCR)in patients with gastroesophageal cancer(GEC)and indispensability of trimodality therapy (TMT)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4086.

［9］Leong T，M Smithers，M Michael，et al.TOPGEAR: An international randomized phase III trial of preoperative chemoradiotherapy versus preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer(AGITG/TROG/EORTC/NCIC CTG)［J］.JClinOncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4141.

［10］BarbourA，SmithersBM，BurmeisterB，etal.DOCTOR:A randomized phase II trial of preoperative cisplatin，5-fluorouracil，and docetaxel with or without radiotherapy based on poor early response to standard chemotherapy for resectable adenocarcinoma of the esophagus and/or OG junction［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4145.

［11］Al-Batran S-E，Hofheinz R，Homann N，et al.A prospective trial for defining a subset of patients with limited metastatic gastric cancer who may be candidates for bimodal treatment strategies:FLOT3［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4090.

［12］Park SR，Y-I Park，J Rhee，et al.A randomized phaseⅡstudy of continuous versus intermittent S-1 plus oxaliplatin in first-line treatment of patients with metastatic gastric carcinoma［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4028.

［13］Tomasello G，Liguigli W，Poli R，et al.Sequential chemotherapy with dose-dense docetaxel，cisplatin，folinic acid and 5-fluorouracil(TCF-dd)followed by oxaliplatin，folinic acid，5-fluorouracil，and irinotecan(COFFI)in locally advanced or metastatic gastric cancer(MGC)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4097.

［14］Ueda S，Hironaka S，Yasui H，et al.Randomized phase III study of irinotecan(CPT-11)versus weekly paclitaxel (wPTX)for advanced gastric cancer(AGC)refractory to combination chemotherapy(CT)of fluoropyrimidine plus platinum(FP):WJOG4007 trial［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4002.

［15］Martin-Richard M，Gallego R，Pericay C，et al.Multicenter phaseⅡstudy of oxaliplatin and sorafenib in advanced gastric cancer after failure of cisplatin-fluoropyrimidine-based(PF)treatment［J］.Invest New Drugs，2013，31(6)∶1573-1579.

［16］Muro K，Ryu M-H，Yasui H，et al.A phaseⅡstudy of tivantinib monotherapy in patients with previously treated advanced or recurrent gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4082.

［17］Yeh K-H，Cutsem EV，Ohtsu A，et al.Safety of everolimus(EVE)in Asian patients(pts)with advanced gastric cancer(AGC)enrolled in the phaseⅢGRANITE-1 study［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4081.

［18］WilkeH，CunninghamD，OhtsuA，etal.A randomized，multicenter，double-blind，placebo (PBO)-controlled phaseⅢstudy of paclitaxel(PTX) with or without ramucirumab(IMC-1121B;RAM)in patients(pts)with metastatic gastric adenocarcinoma，refractory to or progressive after first-line therapy with platinum(PLT)and fluoropyrimidine(FP)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4139.

［19］Breithaupt K，Bichev D，Lorenz M，et al.PaFLO: Pazopanib with 5-fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin (FLO)as first-line treatment in advanced gastric cancer: A randomized phaseⅡstudy of theArbeitsgemeinschaft internistische Onkologie(AIO)［J］.J Clin Oncol，2012.30(Suppl)∶Abstr TPS4138.

［20］Janjigian YY，Ilson D，Kelsen DP，et al.A phaseⅡstudy of afatinib(BIBW 2992)in patients with advanced HER2-positivetrastuzumab-refractoryesophagogastric cancer［J］.JClinOncol，2012.30(Suppl)∶Abstr TPS4144.

［21］Cutsem EV，Kang Y-K，Chung H，et al.Efficacy results from the ToGA trial:a phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor 2(HER2)-positive advanced gastric cancer［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2009，27(18 Suppl)∶Abstr LBA4509.

［22］郭仁宏.晚期胃癌的一線藥物治療進展［J］.中國醫(yī)學前沿雜志，2011，3(1)∶47-52.

［23］Gordon MA，Gundacker H，Benedetti J，et al.Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach orgastroesophagealjunctionintheINT-0116/ SWOG9008 clinical trial［J］.J Clin Oncol，2012，30 (Suppl)∶Abstr 4010.

［24］Ichikawa W，Terashima M，Ochiai A，et al.Impact of insulin-like growth factor 1 receptor(IGF1R)and amphiregulin(AREG)expressions on survival in patients with stageⅡ/Ⅲgastric cancer enrolled in the ACTS-GC study［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4012.

［25］Wakatsuki T，Zhang W，Yang D，et al.Ethnic gene profile of genes involved in angiogenesis to predict regional bevacizumab efficacy difference in gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4026.

［26］Oliner KS，Tang R，Anderson A，et al.Evaluation of METpathwaybiomarkersinaphaseⅡstudyof rilotumumab(R，AMG 102)or placebo(P)in combination with epirubicin，cisplatin，and capecitabine(ECX) in patients(pts)with locally advanced or metastatic gastric (G)or esophagogastric junction(EGJ)cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4005.

［27］Kim PS，Lee J，Kim S，et al.Profiling of activated receptortyrosinekinasesinadvancedgastriccancers identifies patients with poor prognosis［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4011.

［28］Oshima T，Imada T，Kunisaki C，et al.Investigatory study of biomarkers for gastric cancer based on a cDNA bank［J］.JClinOncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4070.

［29］Bria E，Barbi S，Manzoni GD，et al.Prognostic impact of FHIT，APC，and HER2 status in resected gastric cancer:A clinical-biological risk stratification model［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4076.

［30］Barzi A，Wakatsuki T，Zhang W，et al.Prognostic value of lemur tyrosine kinase-3(LMTK3)polymorphism in Japanese(J)patients(PTS)with localized gastric adenocarcinoma(GAC)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4088.

［31］Wei J，Costa C，Liu B，et al.Measuring transcripts of componentsoftheBRCA1DNArepairpathway，components of the hippo-YAP pathway，β-TrCP，HER2，AEG-1，EZH2 and other genes in advanced gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4068.

［32］Hegewisch-Becker S，Moorahrend E，Kr?ning H，et al.Association of clinical complete response(cCR)after preoperativechemoradiationandpathologicalcomplete response(pathCR)in patients with gastroesophageal cancer(GEC)and indispensability of trimodality therapy (TMT)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4065.

［33］WoellE，ThalerJ，KeilF，etal.Oxaliplatin，irinotecan，bevacizumabfollowedbydocetaxel，bevacizumab in inoperable gastric cancer:First efficacy results of a multicenter phaseⅡtrial(AGMT Gastric-3)of theArbeitsgemeinschaftMedikament?seTumortherapie［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4074.

［34］Iqbal S，El-Khoueiry AB，Yang D，et al.A phaseⅡstudy of capecitabine-oxaliplatin and cetuximab in patients (pts)with advanced/metastatic gastric cancer(G)or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr 4096.

［35］Cheedella NKS，Suzuki A，Correa AM，et al.A randomized multicenter trial of epirubicin，oxaliplatin，and capecitabine(EOC)plus panitumumab in advanced esophagogastric cancer(REAL3)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr LBA4000.

［36］Moehler MH，Schad A，Mauer ME，et al.Lapatinib in combination with ECF/x in EGFR1 positive first-line metastatic gastric cancer(GC):A phaseⅡrandomized placebo controlled trial(EORTC 40071)［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl)∶Abstr TPS4140.

［37］Kang Y，Ohtsu A，Cutsem EV，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled，phaseⅢstudy of firstline capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(18)∶Abstr LBA4007.

［38］張百紅，王湘輝.胃癌分子靶向治療的臨床研究進展［J］.國際腫瘤學雜志，2011，38(7)∶543-544.

［39］Wang HJ，Ruan HJ，He XJ，et al.MicroRNA-101 is down-regulated in gastric cancer and involved in cell migration and invasion［J］.Eur J Cancer，2010，46(12)∶2295-2303.

［40］Xia L，Zhang D，Du R，et al.miR-15b and miR-16 modulate multidrug resistance by targeting BCL2 in human gastric cancer cells［J］.Int J Cancer，2008，123(2)∶372-379.

R735.2/R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.04

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:jinfeichen@sohu.com

2013-04-25)