王雅棣李奕彤

北京軍區(qū)總醫(yī)院放射治療科，北京 100700

前列腺癌的放射治療

王雅棣#李奕彤

北京軍區(qū)總醫(yī)院放射治療科，北京 100700

通過檢索Pubmed近5年前列腺癌放射治療相關(guān)專業(yè)文獻，對放射治療在前列腺癌治療中的作用、照射方式、照射范圍、照射劑量以及綜合治療等進行分析、歸納和總結(jié)，以便為前列腺癌的治療選擇提供依據(jù)。結(jié)果顯示外放射治療、近距離放射治療與根治性前列腺切除手術(shù)一樣，都是局限性前列腺癌行之有效的根治方法，中高?；颊邥穆?lián)合內(nèi)分泌治療中獲益。前列腺癌根治手術(shù)后出現(xiàn)包膜外侵、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等時，應(yīng)盡早加用放射治療。

前列腺癌;放射治療

放射治療從傳統(tǒng)的二維照射向精確放療發(fā)展，可大大提高腫瘤照射劑量并減少正常組織受量。局限期前列腺癌放射治療的療效與根治手術(shù)相當(dāng)，已成為前列腺癌的根治性治療手段之一。從局限低危、中危、高危到盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠處轉(zhuǎn)移的前列腺癌，放射治療均廣泛應(yīng)用。本文就放射治療在前列腺癌治療中的應(yīng)用研究作一綜述。

1 放射治療適應(yīng)證與照射方式

前列腺癌的放射治療包括外放療(常規(guī)照射、三維適形放療、調(diào)強放療)和近距離放療(組織間粒子置入)。放射治療已成為一種可治愈局限性前列腺癌的方法，具有療效確切、適應(yīng)證廣和并發(fā)癥少等優(yōu)點，適用于各期腫瘤的治療。早期(T1～2)患者的局控率和10年生存率與前列腺根治手術(shù)相似。特別是近年來三維適形放射治療(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、調(diào)強放療(intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT)技術(shù)的發(fā)展，使得局部腫瘤照射劑量進一步提高，同時顯著降低胃腸道、泌尿系統(tǒng)毒性風(fēng)險［1－2］，從而成為目前推薦的治療手段。

2 前列腺癌的外放療

2.1 根治性放療的范圍與劑量

由于前列腺癌往往呈現(xiàn)多灶性，容易侵犯兩葉，所以大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)應(yīng)包括整個前列腺。對于臨床檢查包膜受侵的患者往往提示精囊受侵、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此包膜受侵時應(yīng)至少將精囊納入臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)。低?；颊?PSA＜10 ng/ml、Gleason≤6分、T≤T2a)中僅有不到2%存在前列腺包膜受侵和精囊受侵，CTV只包括前列腺;對于中?；颊?PSA 10～20 ng/ml、Gleason 7分、T2a～3a)，前列腺邊緣外擴5 mm、納入了精囊者則精囊邊緣外擴1 cm為CTV;高?；颊?PSA＞20 ng/ml、Gleason≥8分、T≥T3a)中27%存在精囊受侵，因此精囊應(yīng)納入CTV，且精囊邊緣應(yīng)外擴2 cm。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性＞15%(計算公式:2/3 PSA+［(Gleason－6)× 10］)的高?；颊呓ㄗh行盆腔淋巴引流區(qū)預(yù)防照射［3－5］。

由于前列腺位于膀胱和直腸之間，采用常規(guī)的放療技術(shù)時，無論是前后對穿還是加兩側(cè)野的四野照射技術(shù)均不可避免地使大部分膀胱和直腸包括在射野內(nèi)，因而靶區(qū)劑量的提高受到限制，一般為64～68 Gy。隨著3DCRT與IMRT在臨床中的應(yīng)用，使局部腫瘤劑量的提高變成可能。

2009年，Viani等［6］通過對7項前列腺癌高劑量與常規(guī)劑量照射的隨機對照研究進行薈萃分析的結(jié)果顯示，無論對低危、中危還是高?；颊?，大劑量放療均能顯著降低生化復(fù)發(fā)率(P＜0.0001)，但不能提高總生存時間(overall survival，OS)。另一項PROG95－09［7］的10年結(jié)果與之類似，其對393例早期低?；蛑形?T1b～2b、PSA≤15 ng/ml)前列腺癌患者的研究報告顯示，大劑量放療(28.8 Gy質(zhì)子治療+50.4 Gy 3DCRT)與低劑量放療(19.8 Gy質(zhì)子治療+50.4 Gy 3DCRT)相比，可明顯降低生化失敗率(16.7%vs 32.4%，P＜0.0001)，但兩組患者的10年OS無差異(78.4%vs 83.4%，P= 0.41)。

近期，Kuban等［8］對301名T1b～3期前列腺癌患者進行劑量遞增試驗，與70 Gy的低劑量照射相比，78 Gy的大劑量放療可提高無生化失敗率或無臨床失敗率(78%vs 59%，P=0.004)，這種獲益在PSA＞10 ng/ml組更為顯著(78%vs 39%，P= 0.001)。但對OS、前列腺癌特異生存率無顯著影響。Eade等［9］量化了前列腺癌的劑量－反應(yīng)曲線，并發(fā)現(xiàn)放療劑量與無生化失敗率和無遠處轉(zhuǎn)移率相關(guān)，預(yù)后較差的前列腺癌患者接受≥80 Gy的放療劑量時獲益更為顯著。以上研究均顯示，照射劑量加大可提高局部控制率，并降低生化失敗或臨床失敗率。

但是，前列腺區(qū)劑量的提高可能加重患者胃腸道、泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)。Zelefsky［10］等觀察了局限期前列腺癌應(yīng)用81 Gy的IMRT的療效及毒副作用，中位隨訪7.2年，低危、中危、高危組無生化失敗生存率分別為85%、76%、72%，Ⅱ級以上直腸、泌尿系毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為2.6%和12%，說明該劑量應(yīng)用IMRT技術(shù)治療前列腺癌是安全、有效的。

如今，螺旋旋轉(zhuǎn)調(diào)強(TOMO)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(VMAT)等新型IMRT應(yīng)用于臨床。有研究認為與常規(guī)IMRT相比，TOMO可進一步降低直腸壁、陰莖球、膀胱等正常器官受量。Tomita等［11］應(yīng)用TOMO方案的短期隨訪結(jié)果顯示患者的3年無復(fù)發(fā)生存率高達99.4%，并且沒有患者發(fā)生Ⅲ級或以上急性胃腸道、泌尿系統(tǒng)損傷，Ⅲ級以上晚期毒性亦較低，分別為0.8%和1.2%。Pasquier等［12］對VMAT與TOMO進行了劑量學(xué)比較，正常器官受量大致相似，TOMO靶區(qū)均勻性較好，但VMAT劑量率較高，可明顯縮短治療時間，療效有無區(qū)別尚待長期觀察。

綜上，劑量提升可明顯改善患者的無生化失敗生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率，并且毒副作用可接受。對于局限期前列腺癌，常規(guī)采用的70 Gy已不足。對低危患者前列腺區(qū)適合采用75.6～79.2 Gy的傳統(tǒng)分割放療。中危和高危患者應(yīng)接受的劑量為78～81 Gy。TOMO、VMAT調(diào)強的靶區(qū)均勻性更優(yōu)，短期結(jié)果顯示其療效不差于普通IMRT技術(shù)，并且可進一步保護正常組織，提高局部照射劑量，但長期療效、毒副作用需要隨機對照研究證實。

2.2 放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

對于局限低危前列腺癌患者，單純根治性放療能使生存率達到60%以上［13］。但對于中危及高?；颊?，單純放療可能不足以根治腫瘤。多項隨機分組研究顯示，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠顯著改善這些患者的生存。

2008年，Roach等［13］報告了RTOG86－10的結(jié)果，入組者為T2b～4N0～1M0前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療方案采用戈舍瑞林和氟他胺，在放療前和放療中各應(yīng)用2個月，盆腔照射劑量為45 Gy，前列腺區(qū)加量20～25 Gy，結(jié)果顯示與單純放療相比，聯(lián)合應(yīng)用4個月的新輔助內(nèi)分泌治療可明顯提高腫瘤的局部控制率，降低患者的遠處轉(zhuǎn)移率和疾病相關(guān)死亡率，并且不提高心臟事件發(fā)生的風(fēng)險。亞組分析中，Gleason 2～6分的前列腺癌聯(lián)合治療組生存率有顯著改善，而Gleason 7～10分的前列腺癌生存率無顯著改善。提示Gleason評分較高的患者可能需要進一步加大局部腫瘤劑量或應(yīng)用更長時間的內(nèi)分泌治療。

2011年的RTOG94－08［14］臨床研究，包括了1979例cT1b～2bN0M0，PSA≤20 ng/ml的前列腺癌患者，中位隨訪9.1年的結(jié)果顯示，與單純放療相比，放療聯(lián)合4個月的內(nèi)分泌治療顯著降低局限期中危組患者10年的疾病相關(guān)死亡率(3%vs 10%，P=0.004)，同時改善總生存(61%vs 54%，P= 0.03)，但在低危、高危組患者中無明顯受益。可能短程內(nèi)分泌治療對于低?；颊呤沁^度的，但對于高?；颊邉t可能不足。

進一步EORTC22961［15］探索了局部晚期前列腺癌患者內(nèi)分泌輔助治療的使用時間，中位隨訪6.4年，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合長程激素治療(3年)與聯(lián)合短程激素治療(6個月)相比，可明顯提高患者的總生存率，降低疾病特異死亡率，并且不會提高前列腺癌無關(guān)死亡率和心血管死亡率。RTOG92－02［16］是另一項關(guān)注局部晚期前列腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗，入組了1554例T2c～4、PSA＜150 ng/ml的患者，所有患者放療前、放療中各接受2個月戈舍瑞林和氟他胺，隨機分為放療+短程內(nèi)分泌治療組(不再進行內(nèi)分泌治療)以及放療+長程內(nèi)分泌治療組(再接受2年戈舍瑞林)。盆腔放療劑量為45 Gy，前列腺區(qū)65～70 Gy。10年的隨訪結(jié)果顯示，局部晚期前列腺癌患者中，除總生存外的其他終點指標(biāo)方面，長程內(nèi)分泌治療組均優(yōu)于短程內(nèi)分泌治療組。亞組分析中，Gleason 8～10分組可見到放療+長程內(nèi)分泌治療的生存優(yōu)勢，提示這可能成為高?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療。

可見，對于早期低危前列腺癌患者，可單純應(yīng)用根治性放療，中危組患者應(yīng)在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用4～6個月的內(nèi)分泌治療，而對于高危、局部晚期患者而言，放療聯(lián)合長程內(nèi)分泌治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

2.3 術(shù)后放療

前列腺癌根治術(shù)亦為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。在美國大約有三分之一的初治前列腺癌患者選擇手術(shù)治療，但術(shù)后有40%左右的患者出現(xiàn)前列腺包膜外受侵、切緣陽性、淋巴結(jié)陽性等不良預(yù)后因素［17－18］。

SWOG8794［19］納入了425名pT3N0M0的患者，隨機分為放療組(瘤床區(qū)60～64 Gy)與觀察組，放療后患者的無轉(zhuǎn)移生存率發(fā)生風(fēng)險降低了29%，生存率提高了11%(58.9%vs47.9%)。EORTC22911［20－21］將1005名前列腺癌根治術(shù)后包膜外擴展或切緣陽性患者隨機分為放療組(瘤床區(qū)60 Gy)和觀察組，中位隨訪5年、10年時報道的結(jié)果均顯示，術(shù)后放療可明顯提高患者的局部控制率、生化無進展生存率和5年的臨床無進展生存率，但10年的結(jié)果中無顯著差異。對其進行進一步分層分析，＜70歲的患者或術(shù)后切緣陽性患者接受術(shù)后放療臨床無進展生存率有顯著提高。因此，對于前列腺癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)有前列腺包膜外擴展、侵犯精囊、切緣陽性等不良預(yù)后因素的患者，建議術(shù)后進行瘤床區(qū)60～70 Gy的外照射治療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性＞15%的高?；颊呖紤]照射盆腔［4－5］。

既往術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者較多采用內(nèi)分泌治療，近期多項回顧性研究顯示了輔助放療的作用。Da Pozzo等［22］分析了250名術(shù)后盆腔外淋巴結(jié)陽性患者的資料，分為放療(四野箱式照射66.6 Gy)聯(lián)合內(nèi)分泌治療組與內(nèi)分泌治療組，多因素分析顯示加入放療可明顯提高患者的無生化復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異生存率。對術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者建議術(shù)后輔助放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

對于預(yù)后較好的患者，盡管單純前列腺癌根治性手術(shù)以取得較好的療效，但仍有約40%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［23－24］，其中約15%的患者將最終死于局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移［25］。相對于影像學(xué)可見的局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，PSA監(jiān)測能夠提前6～48個月提示復(fù)發(fā)，目前多將血清PSA水平連續(xù)兩次≥0.2 ng/ml定義為生化復(fù)發(fā)。出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)后首先要評估有無臨床可見的病灶和遠處轉(zhuǎn)移。但已有研究證實對于單名患者無法采用臨床或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將其劃分為可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)和存在遠處轉(zhuǎn)移者，以及對放療有效及無效者［26］。對于既往未行放療的局部復(fù)發(fā)患者，放療仍為有效的局部控制手段，但所需劑量較輔助放療稍高。Ohri等［27］對25項研究共3828例前列腺癌術(shù)后行挽救性放療的患者資料進行薈萃分析顯示，放療劑量每增加1 Gy，5年無生化失敗生存率增加2.5%。King等［28］也認為放療劑量與患者的無生化復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，劑量每增加1 Gy，無生化復(fù)發(fā)生存率能提高2%。

多項回顧性分析進一步比較了輔助性放療與挽救性放療的療效及毒副作用［29－31］。多數(shù)研究顯示術(shù)后輔助性放療的無病生存率優(yōu)于挽救性放療，并且毒副作用較低?？梢婎A(yù)后不良患者術(shù)后輔助放療早期介入具有優(yōu)勢。

2.4 根治性放療后復(fù)發(fā)的治療

2006年ASTRO和RTOG將外照射或外照射聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療后生化失敗定義為PSA升高至比最低PSA(是指所測得的最低PSA)高2 ng/ml以上，時間定義為“發(fā)現(xiàn)時”［32］。確定生化復(fù)發(fā)后，行影像學(xué)檢查及前列腺活檢?；顧z陽性的患者可進行局部挽救性治療，如挽救性前列腺切除術(shù)、粒子置入治療、冷凍治療等。挽救性前列腺切除術(shù)適用于預(yù)期壽命超過10年、復(fù)發(fā)時臨床分期≤T2、PSA≤10 ng/ml，Gleason＜7分的患者。對于活檢陰性患者，可給予更為積極的檢查，例如重復(fù)活檢、磁共振波譜和/或直腸內(nèi)核磁。如果仍為陰性，觀察、內(nèi)分泌治療或進入臨床試驗均為可行的方案。

3 前列腺癌的近距離放療

近距離放療即粒子置入治療是將放射活性物質(zhì)置入前列腺組織內(nèi)。理論上，低能量放射性粒子的照射距離較短，既可在前列腺腫瘤內(nèi)施加足夠的劑量，同時又可避免過度地照射膀胱和直腸。

Merrick等［33］對119名cT1b～2cNxM0低危前列腺癌患者接受粒子置入后中位隨訪5.4年的結(jié)果顯示其局部控制率同外科手術(shù)相當(dāng)(超過90%)。并且有研究［34］顯示前列腺接受劑量與無PSA復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān)(P＜0.001)，治療后的PSA最低值與無PSA復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān)。

目前常用的放射性核素是125I和103Pd。理論上講，103Pd的劑量傳遞效率較高，對前列腺癌的治療更有利，但回顧性研究顯示，125I治療后患者無生化復(fù)發(fā)生存率較高。使用粒子置入的相對禁忌證為前列腺體積過大、置入前有尿路梗阻癥狀、既往經(jīng)尿道前列腺電切(transurethral resection of the prostate，TURP)史。前列腺體積較大的患者不易置入粒子且治療后尿路并發(fā)癥發(fā)生率較高，可選擇其他治療手段，或先進行內(nèi)分泌治療縮小前列腺體積后再置入粒子。粒子置入治療常見的短期并發(fā)癥為尿路癥狀。由于粒子置入會引起TURP術(shù)后缺損區(qū)接受很高的中心劑量，其發(fā)生尿失禁的風(fēng)險更大，并且很多患者在幾年內(nèi)出現(xiàn)進行性勃起功能障礙。因此TURP術(shù)后行IMRT可能較為適宜。

近距離放療的優(yōu)勢在于治療時間較短，不過多影響正?；顒訒r間，治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率比外放療和根治性手術(shù)更低或相當(dāng)，長期的生活質(zhì)量亦不次于后者。粒子置入治療可作為一種單一療法治療低危前列腺癌患者。對于中危患者，粒子置入治療可結(jié)合外照射(45 Gy)以及加用或不加用新輔助內(nèi)分泌治療，但是并發(fā)癥發(fā)生率亦增加。通常認為高危及局部晚期患者不適合采用粒子置入治療。但Sathya等［35］的研究顯示粒子置入聯(lián)合外照射與單純使用外照射相比，聯(lián)合治療組中生化失敗率(29%vs 61%;HR=0.42;P=0.0024)和放療后活檢陽性率(24%vs 51%;OR=0.30;P=0.015)更低。兩組的OS相似。因此高危及局部晚期患者可考慮行粒子置入聯(lián)合外照射。目前NCCN單一治療的推薦處方劑量是:125I為145 Gy，103Pd為125 Gy。經(jīng)過40～50 Gy的外照射治療后，對應(yīng)的補量分別為110 Gy和100 Gy。

近年來，一些中心開展了高劑量率粒子置入治療前列腺癌的研究。聯(lián)用外照射和高劑量率近距離放療，在中?；蚋呶Ｇ傲邢侔┗颊咧斜憧砂踩剡f增放射劑量［36－38］。與低劑量率近距離放療相比，采用高劑量率近距離放療組尿頻、尿急和直腸疼痛的發(fā)生風(fēng)險更低［39－40］。而且，Vargas等［41］報道，高劑量率近距離放療的勃起功能障礙風(fēng)險低于低劑量率近距離放療。

4 總結(jié)與展望

雖然前列腺癌發(fā)病率很高，但21世紀(jì)隨著早期篩查以及各種治療手段在臨床上的積極開展，死亡率降低了約40%，其中放療起到了至關(guān)重要的作用［42］。目前外照射通常采用常規(guī)分割放療的治療模式，但前列腺癌增殖速度相對緩慢，α/β比值一般為1～3［43］，接近晚反應(yīng)組織，因此理論上單次大劑量照射會提高療效。并且大分割照射不僅可縮短治療時間、降低醫(yī)療費用，還能提高醫(yī)療資源的利用效率。目前已有隨機分組研究結(jié)果［44－45］顯示增加單次照射劑量、降低總照射劑量后的療效和常規(guī)分割照射療效相似，早期毒性與常規(guī)分割相似，但膀胱、直腸的α/β比值與前列腺癌組織相近，晚期毒性可能較重，現(xiàn)隨機試驗的隨訪時間較短，仍需進一步的觀察以證明其安全性。能源方面，理論上質(zhì)子能夠到達更深處的腫瘤，而對周圍正常組織破壞很少，可作為光子的替代輻射源，但目前隨訪時間亦較短，仍需長期觀察［46］。隨著IMRT、立體定向放療、質(zhì)子調(diào)強放療等技術(shù)的應(yīng)用，在正常器官受到良好保護的情況下，靶區(qū)的照射劑量得到了有效地提高。但是，精確放療的實施必須以確保照射的準(zhǔn)確性為前提，那么利用自適應(yīng)放療技術(shù)進行劑量重建及治療計劃的再優(yōu)化以更好地保護膀胱、直腸，進一步提高前列腺區(qū)劑量，從而使局控率增高亦是未來的研究方向［47］。

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R737.25/R730.55

A

10.11877/j.issn.1672－1535.2014.12.01.03

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:wangyadi@hotmail.com

2013－09－27)