張國輝 姜濤 李志輝 鄭清友 關(guān)亞偉 朱立夏 王金萍 賈卓敏 高峰

北京軍區(qū)總醫(yī)院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

近距離放療聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療在局限性前列腺癌治療中的應(yīng)用

張國輝1姜濤2#李志輝1鄭清友1關(guān)亞偉1朱立夏1王金萍1賈卓敏1高峰1

北京軍區(qū)總醫(yī)院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

目的分析比較近距離125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌療法(intermittent hormonal therapy，IHT)在局限性前列腺癌治療中的效果。方法回顧2003年1月至2013年7月期間未接受根治性前列腺切除而接受治療滿5年的136例局限性前列腺癌患者，按治療方式分為單純間歇性內(nèi)分泌治療(A組，46例)、單純近距離125I粒子置入(B組，42例)和近距離125I粒子置入+間歇性內(nèi)分泌治療(C組，48例)三組，分析比較三組患者的治療無效率、5年無事件生存率和5年生存率。結(jié)果A組、B組、C組治療無效率分別為17.39%、16.67%、2.08%，5年無事件生存率分別為36.96%、66.67%、87.50%，5年生存率分別為50.00%、73.81%、93.75%。C組的治療無效率明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);C組的5年無事件生存率和5年生存率明顯高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);C組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論

近距離125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療作為局限性前列腺癌的綜合治療手段，可以增加治療有效率、提高無事件生存率和生存率，是局限性前列腺癌安全有效的治療方法。

近距離125I粒子置入;間歇性內(nèi)分泌治療;局限性前列腺癌

Oncol Prog，2014，12(1)

前列腺癌在我國的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢［1］，根治性前列腺切除、外放射治療及近距離放射治療都是局限性前列腺癌行之有效的根治治療方法［2］。為提高放射性粒子組織間置入治療的效果，近距離125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌療法已開始應(yīng)用于局限性前列腺癌的治療，并取得較好的療效?；仡櫺苑治?36例未接受根治性前列腺切除，而采用單純間歇性內(nèi)分泌治療、單純近距離125I粒子置入、近距離125I粒子置入+間歇性內(nèi)分泌治療滿5年的局限性前列腺癌患者，以評判近距離125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌療法治療局限性前列腺癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集北京軍區(qū)總醫(yī)院自2003年1月至2013年7月未接受根治性前列腺切除的局限性前列腺癌患者共226例，剔除治療未滿5年的患者，剩余136例患者，根據(jù)采用的治療方式分為:單純間歇性內(nèi)分泌治療組(A組)、單純近距離125I粒子置入組(B組)、近距離125I粒子置入+間歇性內(nèi)分泌治療組(C組)三組。患者年齡在52～89歲，平均72歲。所有患者均按照診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行直腸指診，并經(jīng)超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，病理檢查證實為前列腺腺癌，全身骨掃描、胸片、盆腔CT或MRI等檢查顯示癌腫未超出前列腺包膜，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，均為局限性前列腺癌(T1～2N0M0)。其中PSA≤10 ng/ml者19例(13.97%)，10 ng/ml＜PSA≤20 ng/ml者94例(69.12%)，PSA＞20ng/ml者23例(16.91%);Gleason評分3～8分，其中≤7分者112例(82.35%)，＞7分者24例(17.65%)。參照紐約Mount Sinai醫(yī)院風(fēng)險分級系統(tǒng)［3］，中、低危患者110例(80.88%)，高?；颊?6例(19.12%)。136例患者在進(jìn)行以上治療前均未進(jìn)行其他治療。三組患者治療前的臨床特征見表1。經(jīng)統(tǒng)計分析，任何兩組間在平均年齡、治療前前列腺平均體積、治療前平均血清PSA及風(fēng)險分級所占例數(shù)等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法和療效評價

136例均為拒絕或不能耐受前列腺癌根治手術(shù)治療的患者。根據(jù)疾病進(jìn)展、身體狀況、年齡、患者及其家屬意愿等，分別采用以下三種方式進(jìn)行治療。

表1 A、B、C三組患者治療前的臨床特征

A組:46例采用藥物去勢聯(lián)合抗雄激素治療的全雄激素阻斷治療，即促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(皮下注射戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.757 mg，每28天1次)+抗雄激素藥物(口服比卡魯胺50mg、qd或氟他胺250 mg、tid)。用藥期間每月監(jiān)測血清PSA，待PSA≤0.2 ng/ml持續(xù)2～3個月，且持續(xù)用藥至少6個月后終止內(nèi)分泌治療，進(jìn)入間歇期。間歇期每月復(fù)查血清PSA，每3～6個月復(fù)查前列腺MRI及骨掃描，以觀察PSA變化、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的情況，同時觀察并發(fā)癥。根據(jù)復(fù)查情況確定IHT停用和繼續(xù)應(yīng)用的時間。如果PSA持續(xù)升高且＞4 ng/ml，則重新啟用內(nèi)分泌治療［4］。血睪酮達(dá)到去勢水平，間隔兩周連續(xù)3次PSA較基礎(chǔ)值升高50%以上，認(rèn)為疾病進(jìn)展或臨床癥狀加重，此治療失敗。經(jīng)過1年的治療，血清PSA不能下降到治療前的50%，且有局部或遠(yuǎn)端進(jìn)展，經(jīng)查血清睪酮已達(dá)到去勢水平(＜50 ng/dl)，則考慮為雄激素非依賴前列腺癌，單純間歇性內(nèi)分泌治療無效。

B組:42例采用單純近距離125I粒子置入。術(shù)前采用MRI掃描，應(yīng)用三維治療計劃系統(tǒng)作術(shù)前預(yù)計劃，確定治療劑量及粒子數(shù)量，術(shù)前清潔灌腸。使用由美國SSGI公司提供放射性粒子三維治療計劃系統(tǒng)和質(zhì)量驗證系統(tǒng)，美國Mick Radio-Nuclear公司提供的前列腺穿刺固定器、模板、步進(jìn)器、18G粒子置入針和Mick槍等輔助設(shè)備，丹麥B-K公司提供的配有直腸探頭的超聲診斷儀。中國原子能研究院提供125I放射性粒子(0.8 mm×0.45 mm，鎳鈦合金包殼，放射性活度為0.35～0.50 mCi，輻射半徑1.70 cm，半衰期60 d，失效期180 d)?；颊呓o予連續(xù)硬模外麻醉，截石位，放置導(dǎo)尿管氣囊注水20 ml固定于腹壁，氣囊標(biāo)識前列腺近端。將前列腺穿刺固定器與手術(shù)臺連接，固定步進(jìn)器模板及直腸超聲探頭，將探頭置于前列腺精囊交界部，獲取第一幀圖像，然后利用步進(jìn)器移動探頭，由內(nèi)而外，連續(xù)獲取前列腺5 mm間距橫斷面圖像，三維治療計劃系統(tǒng)繪制重建前列腺三維形態(tài)并自動生成符合處方劑量的粒子分布圖，人工調(diào)整粒子分布，前列腺組織間照射劑量145 Gy，尿道周圍劑量≤80 Gy，直腸周圍劑量≤60 Gy。超聲引導(dǎo)下按模板前列腺穿刺并置入125I粒子，術(shù)后復(fù)查CT進(jìn)行劑量分布評估。術(shù)后每月復(fù)查血清PSA，連續(xù)3次 PSA值高于最低點，即為治療失敗，其余復(fù)查方法與A組相同。治療后復(fù)查血清PSA不能下降到治療前的50%，且有局部或遠(yuǎn)端進(jìn)展者，定義為單純近距離125I粒子置入治療無效。

C組:48例施行近距離125I粒子置入+間歇性內(nèi)分泌治療。近距離125I粒子置入方法與B組相同，間歇性內(nèi)分泌治療用藥方法與A組相同，用藥開始時間為近距離放射治療前2～3個月。治療后評估及復(fù)查與A組相同。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用非隨機同期對照研究，分別計算、比較三組間的無效率、5年無事件生存率(5年內(nèi)未發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)事件的患者比例)、5年生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率，采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，3組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若P＜0.05，再進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，以P＜0.025為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后隨訪情況

A組采用藥物治療后，8例(17.39%)經(jīng)過1年的治療，血清PSA未下降至治療前的50%，且有局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)查血清睪酮已達(dá)到去勢水平(＜50 ng/dl)，確認(rèn)為雄激素非依賴前列腺癌而放棄內(nèi)分泌治療。其余38例(82.61%)在用藥后平均3.25(2～9)個月，PSA降至0.2 ng/ml以下，并于隨后的2～3個月停藥，平均用藥時間為6.86(6～10)個月。治療5年后，17例內(nèi)分泌治療停止后未出現(xiàn)PSA再次升高或繼續(xù)間歇性內(nèi)分泌治療仍處于激素依賴狀態(tài)，5年無事件生存率為36.96%(17/46)。21例于治療中轉(zhuǎn)變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌，其中有17例為中、低危前列腺癌患者，4例為高?；颊?。23例患者5年內(nèi)死于前列腺癌，5年生存率50.00%(23/46)。

B組采用單純近距離125I粒子置入，術(shù)后28.57%(12/42)的患者出現(xiàn)血尿，45.24%(19/ 42)的患者出現(xiàn)輕至中度尿路刺激癥狀，21.43% (9/42)的患者出現(xiàn)直腸刺激征，14.76%(6/42)的患者出現(xiàn)血便，無尿道狹窄及尿失禁等并發(fā)癥出現(xiàn)。7例(16.67%)治療后血清PSA未下降至治療前的50%，并發(fā)生局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后5年內(nèi)28例患者PSA降至最低水平后未再升高，其中20例患者的PSA降至0.2 ng/mL以下，5年無事件生存率為66.67%(28/42)。10例患者治療后短期內(nèi)出現(xiàn)不同程度的緩解，但于術(shù)后12～24個月(平均18.00個月)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中有8例為中、低?；颊撸?例為高?；颊摺?1例患者于術(shù)后5年內(nèi)死于前列腺癌，5年生存率73.81%(31/42)。

C組施行近距離125I粒子置入+間歇性內(nèi)分泌治療，手術(shù)方式與B組相同，術(shù)后10.42%(5/48)的患者出現(xiàn)血尿，25.00%(12/48)的患者出現(xiàn)輕至中度尿路刺激癥狀，6.25%(3/48)的患者出現(xiàn)直腸刺激征，2.08%(2/48)的患者出現(xiàn)血便，無出現(xiàn)尿道狹窄及尿失禁等并發(fā)癥的患者。1例(2.08%)治療后血清PSA未下降至治療前的50%，且治療1年后血清睪酮已達(dá)到去勢水平(＜50 ng/ dl)，有局部或遠(yuǎn)處進(jìn)展，放棄繼續(xù)內(nèi)分泌治療。47例(97.92%)患者術(shù)后2～4個月PSA均降到0.2 ng/ml以下，其中24例的PSA降至0 ng/ml。對隨訪中22例再次出現(xiàn)PSA升高的患者，繼續(xù)給予間歇性內(nèi)分泌治療，其中17例患者PSA維持在0.2 ng/ml以下，5例轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に仉y治性前列腺癌，其中4例為中、低危前列腺癌患者，1例為高?；颊?。5年無事件生存率為87.50%(42/48)。3例患者術(shù)后5年內(nèi)死于前列腺癌，5年生存率93.75%(45/48)。

2.1.1 治療無效率三種治療方案的療效見表2，其中聯(lián)合治療組的治療無效率最低，為2.08%(1/ 48)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，3組間的治療無效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.709，P=0.035);進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，聯(lián)合治療組無效率明顯低于單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.025)，單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組的無效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.025)。

表2 三種前列腺癌治療方案的療效評價

2.1.2 5年無事件生存率三組患者治療后5年的無事件生存及死亡情況見表3，其中聯(lián)合治療組5年無事件生存率最高，為87.50%(42/48)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=26.227，P=0.00);聯(lián)合治療組分別與單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.025);單純近距離放療組與單純內(nèi)分泌治療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.025)。

表3 三組患者治療后5年的無事件生存和死亡例數(shù)及百分比

2.1.3 5年生存率三組患者治療后5年的生存及死亡情況見表4，其中聯(lián)合治療組的5年生存率最高，為93.75%(45/48)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=22.734，P=0.000);聯(lián)合治療組分別與單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.025);單純近距離放療組與單純內(nèi)分泌治療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.025)。

表4 三組患者治療后5年的生存及死亡情況

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合治療組和單純近距離放療組術(shù)后出現(xiàn)血尿反應(yīng)的比例分別為10.42%(5/48)、28.57% (12/42);出現(xiàn)輕至中度尿路刺激癥狀的比例分別為25.00%(12/48)、45.24%(19/42);出現(xiàn)直腸刺激征的比例分別為6.25%(3/48)、21.43% (9/42);出現(xiàn)血便的比例分別為2.08%(1/48)、14.76%(6/42);兩組患者均無尿道狹窄及尿失禁等并發(fā)癥出現(xiàn)(表5)。多數(shù)患者癥狀隨訪1周至1年后緩解。聯(lián)合治療組與單純近距離放療組比較，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

20世紀(jì)80年代，放射性粒子治療前列腺癌在西方國家得到廣泛應(yīng)用，我國于2002年開始應(yīng)用于臨床，取得了很好的局部控制療效［5］。隨著計算機治療計劃系統(tǒng)的運用，近10年來在直腸超聲引導(dǎo)下，經(jīng)會陰穿刺，放射性粒子置入前列腺，三維適形內(nèi)放療治療前列腺癌得到了很大的發(fā)展，并且療效也進(jìn)一步提高。隨著近距離放療發(fā)展，國外自20世紀(jì)90年代起治療例數(shù)顯著增加，同時根治手術(shù)比例減少［6］?，F(xiàn)在放射性粒子置入治療已經(jīng)可以達(dá)到與根治性前列腺切除術(shù)和外放射治療類似的效果［7］，但是治療的效果與患者的風(fēng)險級別相關(guān)，美國近距離放療協(xié)會［8］和中國泌尿外科疾病診治指南(2011)［9］都推薦單一放射性粒子置入術(shù)治療前列腺癌的適應(yīng)證為低危前列腺癌患者。

近年來間歇性內(nèi)分泌治療受到越來越多人的關(guān)注，實驗研究提示，周期性地進(jìn)行IHT可恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的凋亡能力，從而延緩雄激素非依賴的產(chǎn)生;臨床觀察也提示IHT可能能夠延緩前列腺癌進(jìn)展為雄激素非依賴狀態(tài)，延長生存期，提高生活質(zhì)量(恢復(fù)性欲、性能力等)以及減少相關(guān)的治療費用和不良反應(yīng)［10］。

聯(lián)合內(nèi)分泌治療的放射治療最早來自于Green等［11］采用雌二醇聯(lián)合放療治療進(jìn)展期前列腺癌，其結(jié)果是減小了腫瘤的體積，降低了局部進(jìn)展率。放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ)是基于放療可以達(dá)到殺癌、減瘤的目的，配合內(nèi)分泌治療，能夠進(jìn)一步提高5年無事件生存率和5年生存率［12］。Lee等［13］運用內(nèi)分泌和粒子置入術(shù)治療中高危前列腺癌患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)結(jié)合內(nèi)分泌治療能夠顯著改善5年生存率，使用內(nèi)分泌與否，其5年生存率分別為79%和54%。Stock等［14］報道通過聯(lián)合近距離放療、內(nèi)分泌治療和外放療治療132位高危前列腺癌患者，5年P(guān)SA無進(jìn)展生存率為86%，效果良好。本回顧性分析的結(jié)果顯示聯(lián)合治療組、單純近距離放療組、單純內(nèi)分泌治療組無效率分別為2.29%、16.67%、17.39%，5年無事件生存率分別為87.50%、66.67%、36.96%，5年生存率分別為93.75%、73.81%、50.00%，聯(lián)合治療組無效率明顯低于單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組，聯(lián)合治療組5年無事件生存率和5年生存率明顯高于單純近距離放療組和單純內(nèi)分泌治療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示在降低無效率、提高5年無事件生存率和5年生存率方面，前列腺放射性粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療均較單純粒子置入和單純間歇性內(nèi)分泌治療明顯，無論是否為高?；颊呔赡軙穆?lián)合治療中獲益［15-16］。筆者認(rèn)為這可能與患者內(nèi)分泌治療后前列腺體積縮小，避免了粒子置入過程中因為前列腺體積大而造成恥骨弓阻擋穿刺針，使得部分前列腺不能按治療計劃置入粒子有關(guān)，還可能與粒子置入術(shù)后繼續(xù)內(nèi)分泌治療使前列腺體積進(jìn)一步縮小，彌補了隨著時間延長粒子逐漸衰減使前列腺局部放射劑量不足的情況，從而盡可能的保持了粒子治療的匹配劑量有關(guān)。

前列腺放射性粒子置入內(nèi)放療可產(chǎn)生放射性前列腺炎、尿道炎、直腸炎及性功能相關(guān)并發(fā)癥。研究表明置入后劑量(包括前列腺、尿道、血管神經(jīng)束、球部尿道及直腸前壁部位的照射劑量)與治療并發(fā)癥有關(guān)。腫瘤分期、PSA值及Gleason評分與并發(fā)癥無關(guān)。Gelblum等［17］報道了693例粒子置入后2個月、6個月和1年后，泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為80.5%、37.2%和20%，直腸出血發(fā)生率為9%。本研究顯示聯(lián)合治療組和單純近距離放療組術(shù)后出現(xiàn)血尿反應(yīng)分別為10.42%(5/ 48)、28.57%(12/42);輕至中度尿路刺激癥狀分別為25.00%(12/48)、45.24%(19/42);直腸刺激征分別為6.25%(3/48)、21.43%(9/42);血便分別為2.08%(1/48)、14.76%(6/42)，兩組均無尿道狹窄及尿失禁等并發(fā)癥出現(xiàn)，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率較單純近距離放療組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。筆者認(rèn)為這可能與患者內(nèi)分泌治療后前列腺體積縮小，粒子置入數(shù)量減少，置入后劑量降低有關(guān)。

表5 聯(lián)合治療組和單純近距離放療組的早期泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較

本分析提示125I放射性粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌療法治療局限性前列腺癌，可以減少放射劑量，縮小放射野，降低費用，減少放射及內(nèi)分泌治療引起的不良反應(yīng)，同時可以降低治療的無效率、提高患者的5年無事件生存率和5年生存率。綜合其他相關(guān)實驗研究及臨床觀察，提示125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療在局限性前列腺癌的臨床治療中存在優(yōu)勢，顯示出越來越廣闊的應(yīng)用前景，但鑒于此報告樣本量較小及隨訪時間有限，仍期待大樣本隨機對照的有力論證以確定125I粒子置入聯(lián)合間歇性內(nèi)分泌治療可最大程度緩解疾病進(jìn)展及改善預(yù)后。

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Clinical observation:the clinical therapeutic effect of the combining of intermittent endocrine therapy and brachytherapy in localized prostate cancer

ZHANG Guo-hui1JIANG Tao2#LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1ZHU Li-xia1WANG Jin-ping1JIA Zhuo-min1GAO Feng1

1Department of Urology，2Department of Preventive Medicine，General Hospital of Beijing Military Command of Chinese PLA，Beijing 100700，China

ObjectiveTo investigate the clinical therapeutic effect of the combining of intermittent endocrine therapy and brachytherapy in localized prostate cancer.MethodAtotal of 136 localized prostate cancer patients who had

5-year treatment without radical prostatectomy from January 2003 to July 2013 were retrospectively analyzed.All patients were divided into three groups based on therapy:A group(46 cases)received intermittent endocrine therapy;B group(42 cases)accepted125I brachytherapy;And C group(48 cases)was applied with125I brachytherapy+intermittentendocrine therapy.And the inefficiency，5-year event-free survival rate and 5-year overall survival rate of the three groups were compared.ResultThe inefficiency in A group，B group，C group was 17.39%，16.67%，2.08%，while 5-year event-free survival rate was 36.96%，66.67%，87.50%，and 5-year survival rate was 50.00%，73.81%，93.75%，respectively.The inefficiency of C was lower than A and B(P＜0.05)，but the 5-year event-free survival rate and 5-year survival rate in C were statistically better than A and B(P＜0.05);And the adverse reaction in C was statistically less than B(P＜0.05).ConclusionAs a comprehensive therapy，the combination of intermittent endocrine therapy and125I brachytherapy can increase response rate，event-free survival rate and overall survival rate，and is an effective and safe treatment for localized prostate cancer.

125I brachytherapy;intermittent endocrine therapy;localized prostate cancer

R737.25/R730.58

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.01

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:menyuang@sina.cn

2013-09-27)