周秀榮，楊 勇，曹茂榮，羅建平

氯沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎病內(nèi)皮功能及血管彈性的影響

周秀榮1，楊 勇2，曹茂榮1，羅建平2

目的觀察氯沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)內(nèi)皮功能及血管彈性的影響。方法65例糖尿病腎病合并高血壓患者，按照隨機(jī)信封法分為3組：氯沙坦組，50 mg/d；阿托伐他汀組，20 mg/d；聯(lián)合治療組，氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d。觀察治療6個(gè)月后肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)和肱-踝動(dòng)脈脈搏波速度(baPWV)的變化情況。結(jié)果治療6個(gè)月后，聯(lián)合治療組FMD為(10.61±0.52)，與氯沙坦組(7.28±0.59)或阿托伐他汀組(6.87±0.62)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組baPWV為(8.56±0.44) cm/s，與氯沙坦組(10.8±0.62) cm/s或阿托伐他汀組(11.2±0.41) cm/s比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論氯沙坦和阿托伐他汀聯(lián)合使用有助于進(jìn)一步改善DN血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈血管的彈性度。

氯沙坦；阿托伐他??；內(nèi)皮功能；糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)是指與糖代謝異常有關(guān)的糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥。國外已有研究表明，DN的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)[1]。DN患者長期高血糖，大部分患者還存在脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓等因素，這些因素均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞使其功能紊亂。以往研究表明，阿托伐他汀作為常用的一種調(diào)脂藥，其具有改善動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能和彈性、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，可有效改善DN及冠心病患者血管內(nèi)皮功能[2,3]；氯沙坦是目前臨床上常用的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗藥，該藥除降壓作用外還具有抑制氧化、改善血管內(nèi)皮功能的作用。筆者探討兩者聯(lián)用對(duì)DN患者血管內(nèi)皮功能及血管彈性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：2011-10至2012-06在武警黑龍江總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)科就診的早期DM患者65例，符合WHO公布的2型糖尿病及早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年)，均合并血脂異常(血清三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/l，或總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L，或二者均升高)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心功能不全，收縮壓<90 mmHg；② 嚴(yán)重肝膽疾病、感染性疾?。?③原發(fā)性腎臟疾??；④ 近2周應(yīng)用過ARB或他汀類藥物患者；⑤ 排除哺乳及妊娠期婦女。

1.2 3組病例臨床基線資料 按照隨機(jī)信封法分為氯沙坦組、阿托伐他汀組、聯(lián)合治療組，3組患者入院時(shí)年齡、性別、吸煙量、收縮壓、舒張壓、尿蛋白及肌酐水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.3 方法 入選對(duì)象在嚴(yán)格接受糖尿病飲食、減少蛋白攝入及常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上，氯沙坦組應(yīng)用50 mg/d氯沙坦；阿托伐他汀組應(yīng)用20 mg/d阿托伐他??；聯(lián)合治療組應(yīng)用氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d。均觀察6個(gè)月。

1.4 研究指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 空腹抽血測(cè)TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.4.2 動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)與擴(kuò)張性檢查 (1)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow mediated dilatation，F(xiàn)MD)為肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑相對(duì)于動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑變化的百分率，代表動(dòng)脈內(nèi)皮功能。參照Celemajer的方法[4]，F(xiàn)MD=(動(dòng)脈反應(yīng)性充血后內(nèi)徑-動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑×100%。正常標(biāo)準(zhǔn)：>10.0%。(2)baPWV的測(cè)定[5]:使用Colin公司生產(chǎn)的動(dòng)脈硬化檢測(cè)儀VP-1000 (BP203RPEⅡ型，PWV/ABI型)，在25 ℃的室溫下，取平臥位靜息15 min以上，四肢縛4個(gè)示波血壓袖帶，接肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)，并將1個(gè)心音圖(PCG)傳感器放置在心電圖胸導(dǎo)聯(lián)V4的位置上，4個(gè)袖帶同時(shí)充放氣，并監(jiān)測(cè)ECG和PCG。取右側(cè)baPWV進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間資料比較采用方差分析，自身前后變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后3組血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈彈性的比較 3組患者治療前FMD組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3組治療6個(gè)月后FMD較治療前均顯著增加(P<0.05)；聯(lián)合治療組治療6個(gè)月后FMD改善最為明顯，其顯著高于氯沙坦或阿托伐他汀治療組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但氯沙坦組與阿托伐他汀組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

3組患者治療前baPWV組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3組患者治療6個(gè)月后baPWV較治療前均有所降低，但僅聯(lián)合治療組治療前后降低顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而氯沙坦或阿托伐他汀單純治療組治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合治療組治療6個(gè)月后FMD降低最為明顯，與單純氯沙坦或阿托伐他汀治療組比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；但氯沙坦組與阿托伐他汀組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與氯沙坦組比較，P<0.05；③與阿托伐他汀組比較，P<0.05

2.2 治療前后尿蛋白及肌酐變化比較 3組患者治療6個(gè)月較治療前尿蛋白水平均顯著下降(P<0.05)；治療6個(gè)月后，3組間尿蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合治療組6個(gè)月后尿蛋白水平顯著低于氯沙坦或阿托伐他汀單藥治療組(P<0.05)。3組患者治療前后肌酐水平組內(nèi)及組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

2.3 治療前后血脂譜變化比較 3組患者治療6個(gè)月，聯(lián)合治療組與阿托伐他汀組治療TC及LDL-C水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組治療后TC及LDL-C水平組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合治療組與阿托伐他汀組顯著低于氯沙坦組(P<0.05)；氯沙坦治療組治療前后TC及LDL-C水平有所降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組HDL-C水平較治療前升高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 治療前后血壓變化、不良反應(yīng)以及安全性 聯(lián)合治療組與氯沙坦治療組患者經(jīng)臨床治療6個(gè)月，收縮壓及舒張壓較治療前均顯著下降(P<0.05)，而阿托伐他汀治療組治療前后收縮壓及舒張壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組收縮壓及舒張壓治療6個(gè)月后組間比較存在顯著性差異，聯(lián)合治療組與氯沙坦組較阿托伐他汀組降低顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

注：與治療前相比，①P<0.05；與氯沙坦組比較，②P<0.05；與阿托伐他汀組比較，③P<0.05

2.5 藥物不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組2例出現(xiàn)體位性低血壓，1例出現(xiàn)一過性肝功能變化；氯沙坦組1例體位性低血壓，1例出現(xiàn)一過性腎功能變化(期間加服中藥制劑，停藥后逐漸回復(fù)基線水平)，1例出現(xiàn)藥物性皮疹；阿托伐他汀組2例出現(xiàn)一過性肝功能變化。三組中均未出現(xiàn)高血鉀( 血清鉀水平>5.5 mmol/L)或由于藥物相關(guān)不良反應(yīng)而中止治療。

3 討 論

DN是糖尿病血管性病變的一種演變形式，早期以持續(xù)性蛋白尿、動(dòng)脈血壓升高、腎小球?yàn)V過率降低(GFR)為特征，繼之為高血壓浮腫、多尿、低蛋白血癥等。近年來研究認(rèn)為，糖尿病是一種先天性免疫和低度慢性炎性反應(yīng)疾病。隨著疾病進(jìn)展，糖尿病患者出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能損害，這是發(fā)生慢性血管并發(fā)癥的重要機(jī)制之一[6,7]。在DN發(fā)展的不同階段有效的改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)解血管的彈性將有助于延緩DN的進(jìn)展。

研究表明, 脂質(zhì)代謝異常是糖尿病的重要慢性并發(fā)癥, 脂質(zhì)紊亂作為一種危險(xiǎn)因素與DN的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系。有學(xué)者認(rèn)為, 高脂血癥也可增加尿蛋白的排出, 其機(jī)制可能主要通過抗纖溶活性, 造成腎小球壓力升高, 并影響了前列腺素的代謝, 改變血管的阻力, 使腎小球呈高濾過狀態(tài), 尿蛋白排出增加[8]。此外, 糖尿病發(fā)展到DN階段, 出現(xiàn)微量蛋白尿后, 患者血漿Lp(a)水平開始升高, 隨著蛋白尿加重, 升高更明顯。Lp(a)能導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)堆積, 從而加速了腎小球硬化進(jìn)程[ 9，10]。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)被實(shí)驗(yàn)和臨床證實(shí)能改善血管內(nèi)皮功能而減少DN患者尿白蛋白排泄及延緩腎損害的進(jìn)展。ARB改善血管內(nèi)皮功能的作用不僅源于其擴(kuò)張血管使血壓降低而對(duì)血管更有利，更可能是阻斷血管內(nèi)皮1型AngⅡ受體(AT1)，使AngⅡ不能與其結(jié)合，內(nèi)皮源性縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1(ET1)、血栓素2(TXA2) 等合成和分泌減少。此外，應(yīng)用ARB后，AngⅡ?qū)⒎答伾?，但不能與AT1結(jié)合而大量與2型AngⅡ受體(AT2) 結(jié)合，從而使由AT2介導(dǎo)的內(nèi)皮源性擴(kuò)血管因子前列環(huán)素2(PGI2)、NO 合成和釋放增多，改善內(nèi)皮功能[11]。

大型臨床試驗(yàn)ELITE(evaluation of losartan in the elderly) 已證實(shí)氯沙坦能降低充血性心力衰竭的發(fā)病率和病死率。氯沙坦除通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)活性, 減少血液中去甲腎上腺素含量, 減少機(jī)體水鈉潴留, 減輕心臟前負(fù)荷, 改善血管內(nèi)皮功能，延緩充血性心力衰竭的發(fā)展外, 還可能分別通過調(diào)控AT1和AT2改善血管內(nèi)皮功能[12]。氯沙坦通過阻斷AngⅡ與內(nèi)皮細(xì)胞AT1受體結(jié)合, 使內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET減少以及通過增加腎血流量使ET1排泄增加改善血管內(nèi)皮功能已獲證實(shí)[13]。他汀類降脂藥除具有降脂作用外，還具有抑制血管炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善動(dòng)脈彈性，顯著減少心血管事件的發(fā)生[3, 14, 15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于DN患者氯沙坦50 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d聯(lián)合治療6個(gè)月，可有效改善患者肱動(dòng)脈經(jīng)血流介導(dǎo)的血管舒張功能，其效果優(yōu)于單純應(yīng)用氯沙坦或阿托伐他汀治療(本研究提示單純應(yīng)用氯沙坦或阿托伐他汀亦可有效改善DN患者的血管內(nèi)皮功能)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，DN患者經(jīng)過氯沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合治療，其baPWV顯著降低，表明血管的彈性度得到改善。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明糖尿病患者由于高血糖及AngⅡ活化等因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損、血管結(jié)構(gòu)和功能減退、彈性降低從而使FMD降低、baPWV升高[16]；氯沙坦和阿托伐他汀在各自具有降壓及降脂的基礎(chǔ)上，同時(shí)氯沙坦可能通過在受體水平阻斷AngⅡ的生物效應(yīng),恢復(fù)患者小阻力血管經(jīng)乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張,改善血管內(nèi)皮功能；而阿托伐他汀則可能通過改善血管內(nèi)皮NO合成酶等作用與氯沙坦共同發(fā)揮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用。上述推測(cè)的結(jié)果與該研究的結(jié)果相一致。

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氯沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合治療6個(gè)月后在DN患者血壓下降、內(nèi)皮功能得到改善的同時(shí)，其尿蛋白水平低于氯沙坦或阿托伐他汀單藥治療組，結(jié)合3組患者治療前后FMD及baPWV變化規(guī)律，推測(cè)聯(lián)合藥物治療組尿蛋白水平的顯著改善可能與氯沙坦及阿托伐他汀聯(lián)合改善內(nèi)皮功能相關(guān)。

綜上所述，本研究表明，早期DN患者存在血管內(nèi)皮功能降低及彈性減弱，氯沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合治療可以有效改善血管內(nèi)皮功能、恢復(fù)血管彈性，降低尿蛋白水平，這對(duì)于DN具有重要的保護(hù)意義。

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(2014-02-08收稿 2014-03-22修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Effectoflosartancombinedwithatorvastatinonendothelialfunctionandarterialelasticityindiabeticnephropathy

ZHOU Xiurong1, YANG Yong2, CAO Maorong1, and LUO Jianping2. 1.Department of Cardiogy, Heilongjiang Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Harbin 150076, China;2.Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 10039, China

ObjectiveTo study the effects of losartan combined with atorvastatin on the endothelial function and arterial elasticily elasticity in patients with diabetic nephropathy.MethodsA total of 65 patients with diabetic nephropathy were enrolled and randomized to losartan group (only losartan 50 mg/d), atrovastatin group (only atorvastatin 20 mg/d) and combined group (losartan 50 mg/d+atorvastatin 20 mg/d) by envelopes. The brachial artery flow-mediated dilation (FMD) and brachial-ankle pulse wave velocity (baPWV) were compared among the three groups during six-month follow-up.ResultsAfter six-month follow-up, the levels of FMD(10.61±0.52) and baPWV (8.56±0.44 cm/s) in the combined group improved much more significantly than those in losartan group[FMD: (7.28±0.59); baPWV: (10.8±0.62) cm/s] or atrovastatin group[FMD: (6.87±0.62); baPWV: (11.2±0.41) cm/s] (P<0.05).ConclusionsLosartan combined with atorvastatin benefits the endothelial function and arterial elasticity in diabetic nephropathy.

losartan; atorvastatin; endothelial function; diabetic nephropathy

周秀榮，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師，E-mail: zhouxiurong0451@gmail.com

1. 150076哈爾濱，武警黑龍江總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科；2. 100039北京，武警總醫(yī)院心內(nèi)科

羅建平，E-mail:luojianping6666@sina.com

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