余冬陽(yáng) 綜述 包海鷹 審校

綜述

羥基喜樹(shù)堿納米緩釋藥新劑型研究進(jìn)展

余冬陽(yáng)1綜述 包海鷹2審校

羥基喜樹(shù)堿; 納米給藥系統(tǒng); 抗腫瘤藥物; 納米新劑型; 納米粒

羥基喜樹(shù)堿是從我國(guó)特有的植物喜樹(shù)中分離得到的喜樹(shù)堿天然衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ特異性抑制藥，是繼紫杉醇后又一具有應(yīng)用價(jià)值的植物性抗癌藥物[1，2]。然而，目前臨床上使用的羥基喜樹(shù)堿制劑存在水溶性差、半衰期短、穩(wěn)定性差、不良反應(yīng)大等問(wèn)題，限制了其推廣應(yīng)用[3]。近年來(lái)，為改善羥基喜樹(shù)堿劑型存在的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究人員開(kāi)發(fā)出了一系列新的羥基喜樹(shù)堿給藥系統(tǒng)，包括納米混懸劑、納米粒、乳劑、脂質(zhì)體等[4-8]。

目前，羥基喜樹(shù)堿在臨床上使用的劑型為鈉鹽注射液、鈉鹽粉針劑及膠囊劑。鈉鹽注射液由于具有酚羥基及內(nèi)酯環(huán)分子結(jié)構(gòu)，遇光、熱易氧化和水解，療效降低；鈉鹽粉針雖然解決了鈉鹽注射液的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，但仍然存在內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)療效降低且半衰期短的問(wèn)題；膠囊劑口服給藥，適合于治療胃腸道腫瘤，但給藥劑量加大，胃腸道不良反應(yīng)也隨之增加或加重。為了克服羥基喜樹(shù)堿制劑的缺陷，國(guó)內(nèi)外科研人員把對(duì)其結(jié)構(gòu)的改造修飾、劑型的改進(jìn)，以及新型藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)作為研究的重點(diǎn)，并在增加水溶性、提高內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性、延長(zhǎng)半衰期、降低藥物毒性，以及提高生物利用度及靶向性等方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

1 納米粒

納米粒屬于膠體分散體系，是一種納米級(jí)的新型藥物傳遞系統(tǒng)，粒徑1～1000 nm。1979年，Couvreur 等[9]首次用可生物降解的高分子制備了納米粒，從此，納米粒廣泛應(yīng)用于藥物載體。Zhao等[10]采用超臨界流體抗溶劑法成功制備了羥基喜樹(shù)堿納米粒，大大增加了水溶性且未破壞其有效結(jié)構(gòu)。

1.1 殼聚糖納米粒 殼聚糖是一種天然多糖類高分子，具有良好的生物可降解性、生物相容性、無(wú)免疫原性反應(yīng)，是理想的緩控釋制劑材料。Yao等[11]以羧甲基殼聚糖為藥物載體，首先將羥基喜樹(shù)堿制成固體分散體，然后將其包封于殼聚糖納米粒中，顯著增加了其水溶性，提高了穩(wěn)定性，具有良好的緩控釋特性。

1.2 聚合物納米粒 聚合物納米粒具有增加藥物溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒性、延長(zhǎng)藥物半衰期和增強(qiáng)靶向性的優(yōu)點(diǎn)，是抗腫瘤藥物傳遞系統(tǒng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。楊經(jīng)安等[12]以直鏈聚乙烯亞胺接枝單甲氧基聚乙二醇/聚己內(nèi)酯陽(yáng)離子聚合物為載體，采用改進(jìn)的薄膜分散法制備的羥基喜樹(shù)堿聚合物納米粒，平均粒徑為155 nm，提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性及靶向性，具有良好的緩釋特性。

1.3 聚乳酸納米粒 聚乳酸具有良好的生物相容性和生物降解性、性能穩(wěn)定、無(wú)毒、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)[13]，是緩釋制劑的良好材料，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。羅穎等[14]以聚乳酸為載體材料，采用直接透析法制備的羥基喜樹(shù)堿-聚乳酸納米粒，平均粒徑226 nm，分布均勻，具有較好的緩釋特性，提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性及抗腫瘤活性。

1.4 白蛋白納米粒 白蛋白具有良好的生物相容性及生物降解性、低毒性、無(wú)免疫原性、穩(wěn)定性，廣泛地應(yīng)用于藥物載體[15-17]。Li等[16]以人血白蛋白為載體，葉酸為靶向配體，制備的羥基喜樹(shù)堿白蛋白納米粒，使羥基喜樹(shù)堿的水溶性顯著增加，提高了其穩(wěn)定性及靶向性。是一種具有發(fā)展前景的新型的納米給藥傳遞系統(tǒng)。Zu等[17]以牛血白蛋白為載體，甘草酸為靶向配體，制備的羥基喜樹(shù)堿白蛋白納米粒，克服了羥基喜樹(shù)堿水溶性差的缺陷，避免了羥基喜樹(shù)堿內(nèi)酯環(huán)被破壞，延長(zhǎng)了其半衰期，提高了靶向性，并具有良好的緩釋性能。

2 納米混懸劑及晶體

納米混懸劑及晶體與傳統(tǒng)的基質(zhì)骨架型納米體系相比，它們均不需要載體材料，而是通過(guò)表面活性劑的穩(wěn)定作用，將納米尺度的藥物分子懸浮于分散介質(zhì)(通常為水)中，通過(guò)控制晶體的析出過(guò)程或者機(jī)械粉碎的方法形成的穩(wěn)定的納米膠體分散系統(tǒng)。納米混懸劑及晶體可以提高藥物的穩(wěn)定性，顯著提高藥物的溶解度，延長(zhǎng)藥物的半衰期，降低藥物毒副作用，增強(qiáng)藥物的靶向性[18]。Sun等[19]以二氯甲烷和乙醇的混合溶劑為溶劑體系，采用超臨界流體抗溶劑法成功制備的羥基喜樹(shù)堿納米晶體，平均粒徑為223 nm，增加了羥基喜樹(shù)堿的水溶性，提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性。

3 膠 束

膠束屬于熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系，廣泛用于提高難溶性藥物的溶解度，提高生物利用。膠束是指表面活性劑、兩親性的嵌段共聚物或接枝共聚物在溶液中的質(zhì)量濃度超過(guò)臨界膠束濃度后所形成的親水基向外疏水基向內(nèi)的分子締合體。聚合物膠束的疏水性內(nèi)核可以作為釋藥貯庫(kù)，親水性的外殼可以有效地避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，提高藥物靶向性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間[20，21]。榮利等[22]根據(jù)羥基喜樹(shù)堿的理化性質(zhì)，以半乳糖化十六酰殼聚糖為聚合物膠束載體材料，制成羥基喜樹(shù)堿聚合物膠束，提高了羥基喜樹(shù)堿的溶解度和穩(wěn)定性，降低了藥物毒性，延長(zhǎng)了藥物釋放。

4 囊泡

囊泡是以非離子表面活性劑、膽固醇和十六烷基磷酸為材料, 通過(guò)自身閉合形成的雙分子層微型或多室囊泡。與脂質(zhì)體相比，囊泡的載體材料不含磷脂，不僅具有脂質(zhì)體的許多優(yōu)點(diǎn)，而且克服了磷脂不穩(wěn)定的缺點(diǎn), 具有更高的穩(wěn)定性，是一種很有發(fā)展前途的新型給藥系統(tǒng)。囊泡作為藥物載體可以減少藥物在達(dá)到有效部位前被破壞、延長(zhǎng)藥物的半衰期、從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，以及減輕不良反應(yīng)[23]。洪偉勇等[24]以聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯為載體材料，采用薄膜水化超聲法制備成羥基喜樹(shù)堿納米囊泡，平均粒徑在140 nm左右，分布均勻，顯著提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性和水溶性，延長(zhǎng)了藥物的體外釋藥時(shí)間和體內(nèi)半衰期。

5 磷脂復(fù)合物

磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過(guò)電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物。磷脂復(fù)合物具有改善藥物的理化性質(zhì),提高藥物生物利用度的特點(diǎn)[25]。磷脂結(jié)構(gòu)中氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，羥基喜樹(shù)堿羥基中的氧原子有較強(qiáng)的得電子傾向，因而開(kāi)發(fā)了羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物新型給藥系統(tǒng)。賀小玲等[26]以四氫呋喃為復(fù)合溶劑制備了羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物，提高了藥物的脂溶性。

6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的類似生物膜的封閉囊泡，具有生物相容性好、無(wú)免疫原性反應(yīng)、易實(shí)現(xiàn)靶向性、可提高和延長(zhǎng)藥物療效、降低藥物毒性等特點(diǎn)。脂質(zhì)體可以保持羥基喜樹(shù)堿內(nèi)酯活性結(jié)構(gòu)，增加藥物的靶向性，延緩其釋放。古錦輝等[27]采用薄膜分散-超聲法將羥基喜樹(shù)堿制備成脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體平均粒徑為250 nm，提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性，降低了藥物的毒性，提高了其生物利用度，而且具有良好的緩控釋特性。

7 硅質(zhì)體

硅質(zhì)體是20世紀(jì)90年代末開(kāi)發(fā)出來(lái)的一種新型類脂質(zhì)體囊泡，是有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)通過(guò)溶膠-凝膠和自組裝過(guò)程形成內(nèi)部具有脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)和表面覆蓋硅酸鹽網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的球形粒子，硅質(zhì)體表面形成的Si-O-Si網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使硅質(zhì)體自身具有更高的穩(wěn)定性，并同時(shí)具有良好的生物相容性和緩釋特性[28]。2010年Cao等[29]首次將硅質(zhì)體作為藥物載體。李思陽(yáng)等[30]以硅質(zhì)體為載體材料，采用薄膜水化法制備的羥基喜樹(shù)堿硅質(zhì)體，平均粒徑為200 nm，顯著提高了羥基喜樹(shù)堿的穩(wěn)定性，并具有良好的緩釋特性。

8 其 他

8.1 環(huán)糊精包合物 環(huán)糊精對(duì)羥基喜樹(shù)堿的包合作用既能改善羥基喜樹(shù)堿的水溶性又能保持其內(nèi)酯環(huán)活性結(jié)構(gòu)[31]。

8.2 羥基喜樹(shù)堿碳納米管 碳納米管是一種新型的藥物載體，納米級(jí)尺寸、中空管狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)功能化修飾后具有轉(zhuǎn)運(yùn)小分子藥物蛋白和基因的潛能，使所載生物大分子更容易跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮治療疾病的作用[32]。

綜上所述，由于羥基喜樹(shù)堿水溶性差，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，而現(xiàn)行的羥基喜樹(shù)堿劑型又存在很多缺陷，因而研制具有良好水溶性及穩(wěn)定性的羥基喜樹(shù)堿新制劑一直是研究的熱點(diǎn)。羥基喜樹(shù)堿納米新劑型不僅可增加羥基喜樹(shù)堿的水溶性并能提高其內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，而且可有效地提高生物利用度，并可提高靶向型，降低其毒副作用。雖然羥基喜樹(shù)堿納米新劑型目前還處于試驗(yàn)階段，但已為羥基喜樹(shù)堿下一步臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

[1] Guo S, Zheng J, Dong J,etal. Iron/dextran sulfate multilayered microcapsules for controlled release of 10-hydroxycamptothecin [J]. Int J Biol Macromol，2011, 49(3): 409-415.

[2] Zhang Y, Song W J, Zhang F Q,etal. Differentiation-inducing activity of hydroxycamptothec-in on cancer stem-like cells derived from hepatocellular carcinoma[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(8): 2473-2481.

[3] Kunadharaju S, Savva M. Thermodynamic studies of 10-hydroxyca-mptothecin in aqueous so-lutions[J]. J Chem Eng Data, 2010, 55(1): 103-112.

[4] Zhao Y X, Hua H Y, Chang M,etal. Preparation and cytotoxic activity of hydroxycamptothec-in nanosuspensions [J]. Int J Pharm, 2010, 392: 64-71.

[5] Zhang L, Yang M, Wang Q,etal. 10-Hydroxycamptothecin loaded nanoparticles: preparation and antitumor activity in mice[J]. J Control Release, 2007, 119, 153-162.

[6] Wang A, Li S. Hydroxycamptothecin-loaded nanoparticles enhance target drug delivery and a-nticancer effect[J]. Bmc Biotechnol, 2008, 8: 46.

[7] Zhao Y, Gao J, Sun X,etal. Enhanced nuclear delivery and cytotoxic activity of hydroxycam-ptothecin using o/w emulsions[J]. J Pharm Pharm Sci, 2007, 10: 61-70.

[8] Zhou Y Y, Du Y Z, Wang L,etal. Preparation and pharmacodynamics of stearic acid and poly (lactic-co-glycolic acid) grafted chitosan oligosaccharide micelles for 10-hydroxycamptothecin[J]. Int J Pharm, 2010, 393: 144-152.

[9] Couvreur P, Kante B, Roland M,etal. Adsorption of antineoplastic drugs to polyalkylcyanoac-rylate nanoparticles and their release in calf serum[J]. J Pharmaceutic Sci, 1979, 68(12): 1521-1524.

[10] Zhao X H, Zu Y G, Jiang R,etal. Preparation and physicochemical properties of 10-hydroxy-camptothecin (HCPT) nanoparticles by Supercritical antisolvent (SAS) process[J]. Int J Mol Sci, 2011, 12: 2678-2691.

[11] Yao R S, Liu L, Deng S S,etal. Preparation of Carboxy methylchitos-an Nanoparticles with Acid-Sensitive Bond Based on Solid Disp ersion of 10-Hydroxycamptothecin[J]. Int S Res Net, [p8]2011, 6: 1-9.

[12] 楊經(jīng)安,李 娟,王 晶. 羥基喜樹(shù)堿陽(yáng)離子聚合物納米粒的制備和體外性質(zhì)評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2013, 22(3): 274-278.

[13] Armentano I, Dottori M, Fortunati E,etal. Biodegradable polymer matrix nanocomposites for tissue engineering: a review[J]. Polym Degrad Stabil,2010, 95(11): 2126-2146.

[14] 羅 穎,李 樂(lè),張其清, 等. 透析法制備載羥基喜樹(shù)堿-聚乳酸納米粒及其理化性質(zhì)研究[J]. 廈門(mén)大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2010, 49(6): 832-837.

[15] Elzoghby A O, Samy W M, Elgindy N A. Albumin-based nanoparticles as potential controlled release drug delivery systems[J]. J Control Release, 2012, 157(2): 168-182.

[16] Li Q, Liu C, Zhao X,etal. Preparation, characterization and targeting of micronized 10-hydr-oxycamptothecin-loaded folate-conjugated human serum albumin nanoparticles to cancer cells [J]. Int J Nanomedicine, 2011, 6: 397-405.

[17] Zu YG, Li M, Zhao XH,etal. Preparation of 10-hydroxycamptothecin-loaded glycyrrhizic acid-conjugated bovine serum albumin nanoparticles for hepatocellular carcinoma-targeted drug delivery[J]. Int J Nanomed, 2013, 8: 1207-1222.

[18] Wei W, Yue ZG, Qu J B,etal. Galactosylated nano-crystallites of insoluble anticancer drug for liver-targeting therapy: an in vitro evaluation[J]. Nanomedicine (Lond)，2010, 5(4): 589-596.

[19] Sun W L, Wang W, Jiang Y B. Recrystallization and micronization of 10-Hydroxyca-mptothecin by supercritical antisolvent process[J]. Ind Eng Chem Res, 2012, 51: 2596-2602.

[20] Zhang C, Ding Y, Yu L L,etal. Polymeric micelle systems of hydroxycamptothecin based on amphiphilic N-alkyl-N-trimethyl chitosan derivatives [J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2007, 55(2): 192-199.

[21] Yang X, Li L, Wang Y,etal. Preparation, pharmacokinetics and tissue distribution of micelles made of reverse thermo-responsive polymers [J]. Int J Pharm, 2009, 370(1-2): 210-215.

[22] 榮 利, 胡巧紅, 王曉明, 等. 羥基喜樹(shù)堿半乳糖化十六酰殼聚糖膠束的制備及表征[J]. 科技資訊, 2011, 16: 89-90.

[23] Hong M, Zhu S, Jiang Y,etal. Efficient tumor targeting of hydroxycamptothecin loaded PEGylated niosomes modified with transferrin[J]. J Control Release，2009, 133: 96-102.

[24] 洪偉勇, 嚴(yán)琴英, 楊根生. 抗癌藥物羥基喜樹(shù)堿納米囊泡的研究[J]. 浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 40(3): 253-256.

[25] Song Y M, Zhuang J, Guo J X,etal. Preparation and properties of a silybin-phospholipid complex[J]. Pharmazie, 2008, 63(1): 35-42.

[26] 賀小玲,蘇 冰,王東凱, 等. 羥基喜樹(shù)堿磷脂復(fù)合物的溶解性考察與表征[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2010, 19(6): 541-543.

[27] 古錦輝,凌家俊,謝 毅, 等. 羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)體的制備與性質(zhì)研究[J]. 北方藥學(xué), 2012, 9(4): 23-25.

[28] Matsui K, Sasaki Y, Komatsu T,etal. RNAi gene silencing using cerasome as a viral-size siRNA-carrier free from fusion and cross-linking[J]. Bioorganic & Medicinal C Letters, 2007, 17(14): 3935-3938.

[29] Zhong Cao, Yan Ma, Xiuli Yue,etal. Stabilized liposomal nanohybrid cerasomes for drug delivery applications[J]. Chemical Communications, 2010, 46(29), 5265-5267.

[30] 李思陽(yáng). 羥基喜樹(shù)堿緩釋制劑的制備及其表征[D]. 哈爾濱: 東北林業(yè)大學(xué), 2012:20-22.

[31] 宋金春, 陳佳麗,黃 嶺. 2-羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)羥基喜樹(shù)堿的增溶及穩(wěn)定作用研究[J]. 中國(guó)藥房, 2008, 19(4): 269-272.

[32] Ji S R, Liu C, Zhang B,etal. Carbon nanotubes in caner diagnosis and therapy[J]. Biochim Biophys Acta, 2010 (1806):29.

(2014-01-14收稿 2014-03-08修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

余冬陽(yáng)，碩士，主管藥師，E-mail: 52627076@qq.com

1. 130052長(zhǎng)春,武警吉林總隊(duì)醫(yī)院藥劑科；2.130033長(zhǎng)春，吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院

包海鷹，E-mail:baohaiying2008@126.com

R944