蘇毅

蘇毅

目的探討聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合雙環(huán)醇對(duì)慢性乙型肝炎（CHB）患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乙型肝炎病毒（HBV）DNA復(fù)制能力及免疫應(yīng)答作用的影響。方法選取本院68例血清HBeAg陽(yáng)性的CHB患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組及對(duì)照組各34例，兩組均給予聚乙二醇干擾素-2a治療，180 l/次，每周皮下注射1次。對(duì)照組同時(shí)給予恩替卡韋抗病毒治療，觀察組則給予雙環(huán)醇25 mg/次，3次/d，兩組患者持續(xù)治療6個(gè)月，觀察兩組患者治療前后ALT、HBVDNA載量以及機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)應(yīng)的變化。結(jié)果兩組患者治療前血清ALT水平、HBV DNA載量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療1周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月后觀察組血清ALT水平、HBV DNA載量顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。隨訪過(guò)程中觀察組患者HBeAg消失率29.41%，轉(zhuǎn)換率為35.29%，HBsAg消失率23.53%，轉(zhuǎn)換率為20.59%，對(duì)照組HBeAg消失率5.88%，轉(zhuǎn)換率11.76%，HBsAg消失率0，轉(zhuǎn)換率為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。結(jié)論聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合雙環(huán)醇能有效抑制CHB患者HBV DNA復(fù)制，改善患者肝功能，提高機(jī)體免疫應(yīng)答水平。

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇干擾素-2a；雙環(huán)醇；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

歐洲肝病學(xué)會(huì)于2009年曾提出HBV DNA免疫應(yīng)答是慢性乙型肝炎（CHB）患者治療期望終點(diǎn)，而HBeAg轉(zhuǎn)換是治療的滿意終點(diǎn)，HBsAg轉(zhuǎn)換或消失是CHB治療的理想終點(diǎn)[1]。目前CHB患者抗病毒治療的一線藥物主要有干擾素、核苷和核苷酸類似物，干擾素類藥物具有較強(qiáng)的免疫應(yīng)答作用，但其不良反應(yīng)較大，患者容易因膽紅素升高而需要暫?；蚪K止治療[2]。核苷和核苷酸類似物盡管可有效抑制HBV DNA復(fù)制，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，且患者需要長(zhǎng)期用藥治療，從而導(dǎo)致CHB患者抗病毒治療效果欠佳[3]。雙環(huán)醇具有抗炎保肝、加快肝功能恢復(fù)，阻斷HBVDNA復(fù)制的作用[4]。本研究將探討聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合雙環(huán)醇治療CHB的臨床效果，并分析其對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答作用?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集浙江省玉環(huán)縣中醫(yī)院2012年1月至2014年1月收治的68例CHB患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合參考文獻(xiàn)[4]中對(duì)CHB的診斷；（2）血清學(xué)特點(diǎn)：HBeAg為陽(yáng)性；（3）患者血清ALT水平＞40 U/L；（4）均簽署知情同意書；（5）所有病例均經(jīng)本院倫理醫(yī)學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。同時(shí)排除人類免疫缺陷病毒（HIV）、其他肝炎病毒、EB病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝炎及治療期間應(yīng)用免疫抑制的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組及對(duì)照組各34例，觀察組男18例，女12例；年齡28～65歲，平均（38.12±2.32）歲；對(duì)照組男17例，女13例，年齡28～68歲，平均（39.12±3.02）歲，兩組患者性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法對(duì)照組給予聚乙二醇干擾素-2a（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20040039）治療，180 l/次，每周皮下注射1次，同時(shí)給予恩替卡韋（江蘇正大天晴，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg/d口服治療，持續(xù)治療6個(gè)月，對(duì)于治療過(guò)程中ALT＞300U/L的給予保肝護(hù)肝對(duì)癥狀治療，以降低血清ALT水平。觀察組患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素-2a治療，同時(shí)應(yīng)用雙環(huán)醇（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥試字H20010009）治療，25mg/次，3次/d，持續(xù)治療6個(gè)月，對(duì)比分析兩組患者臨床治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)兩組患者入組前測(cè)定血常規(guī)、HBV DNA定量、肝功能、慢性乙型肝炎血清抗原抗體，并于治療后1周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行復(fù)查。（1）HBVDNA載量：采用實(shí)時(shí)定量熒光PCR檢測(cè)試劑盒（美國(guó)Applied公司）測(cè)定，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，檢測(cè)下限為500拷貝/ml。（2）血清病毒學(xué)指標(biāo)測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定患者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBsAg、抗-HBeAg水平，試劑盒由深圳華康生物醫(yī)學(xué)工程公司提供。（3）血清ALT水平：抽取患者靜脈血3 ml，離心后采用日立7600全自動(dòng)化生化分析儀（日本日立集團(tuán)）測(cè)定血清ALT水平。ALT＞40 U/L為異常。

1.4 療效判斷治療結(jié)束后對(duì)兩組患者隨訪24周，觀察兩組患者血清學(xué)免疫應(yīng)答、病毒性應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答情況。血清學(xué)免疫應(yīng)答即HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。病毒應(yīng)答為HBVDNA載量下降至最低檢測(cè)下

限（HBV DNA＜500拷貝/ml），生化應(yīng)答為ALT復(fù)常率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清ALT水平分析兩組患者治療前血清ALT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療1周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月后觀察組血清ALT水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清HBVDNA載量分析兩組患者治療前血清HBVDNA載量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月后觀察組血清HBVDNA載量均顯著低于對(duì)照組（均＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后血清學(xué)免疫應(yīng)答、病毒性應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答情況對(duì)比隨訪過(guò)程中觀察組患者HBeAg消失率/轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率/轉(zhuǎn)換率、HBVDNA應(yīng)答率及ALT復(fù)原率均高于對(duì)照組（均＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

干擾素與核苷類藥物是目前治療CHB患者常用藥物，聚乙二醇干擾素-2a是一種治療CHB新型干擾素，目前臨床一致認(rèn)為其能有效抑制HBV復(fù)制，可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳遞途徑，并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及產(chǎn)生多種生物效應(yīng)，包括抑制細(xì)胞增殖及細(xì)菌復(fù)制，并可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[5]。但聚乙二醇干擾素-2a不良反應(yīng)較大，患者應(yīng)用初期可出現(xiàn)免疫增強(qiáng)效應(yīng)，患者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高，部分患者可發(fā)生膽紅素血癥，從而影響其治療效果[6]。

雙環(huán)醇片屬于國(guó)家一類抗病毒性肝炎新藥，經(jīng)大樣本Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥具有加快肝功能恢復(fù)，控制肝炎反應(yīng)的作用[7]。本研究對(duì)血清HBeAg陽(yáng)性的CHB患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素-2a治療，對(duì)照組治療1周后血清ALT水平顯著高于基線水平，從而表明聚乙二醇干擾素-2a在增強(qiáng)機(jī)體免疫效應(yīng)的同時(shí)，可降低肝臟ALT的生存，從而改善患者肝功能。而觀察組治療1周低于基線水平，從而表明雙環(huán)醇能有效控制血清ALT水平，減輕聚乙二醇干擾素-2a所致的不良反應(yīng)，提高患者治療效果。對(duì)照組患者經(jīng)對(duì)癥治療后血清ALT水平仍高于觀察組，從而表明聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合恩替卡韋的抗病毒效果較雙環(huán)醇效果差異。觀察組治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月后觀察組血清HBVDNA載量顯著低于對(duì)照組，研究結(jié)果與顏華東等[8]及Ryu等[9]一致，從而合雙環(huán)醇可提高CHB患者免疫水平，提高患者抗病毒能力，同時(shí)能有效降低長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素而產(chǎn)生的過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，具有保肝抗炎的作用，可有效抑制慢性乙型肝炎病毒的繁殖及生長(zhǎng)，加快受損肝臟功能恢復(fù)，改善患者臨床癥狀，阻斷受損的肝臟進(jìn)一步惡化[10]。

相關(guān)研究指出，HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)換/消失、HBsAg轉(zhuǎn)換/消失均可作為CHB患者抗病毒治療的評(píng)價(jià)指標(biāo)[11]。隨訪過(guò)程中觀察組患者HBeAg消失率為29.41%，轉(zhuǎn)換率為35.29%，HBsAg消失率為23.53%，轉(zhuǎn)換率為20.59%；對(duì)照組HBeAg消失率5.88%，轉(zhuǎn)換率為11.76%，HBsAg消失率0，轉(zhuǎn)換率為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），從而表明聚乙二醇干擾素-2a聯(lián)合雙環(huán)醇可有效抑制HBV病毒復(fù)制率，降低聚乙二醇干擾素-2a不良反應(yīng)，提高患者病毒應(yīng)答率，有利于患者病情轉(zhuǎn)歸[12]。

表1 兩組患者治療前后血清ALT水平分析U/L

表2 兩組患者治療前后血清HBVDNA載量分析×103拷貝/ml

表3 兩組患者治療后血清學(xué)免疫應(yīng)答、病毒性應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答情況例（%）

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.035

R575.1

A

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