周曉云，周楊，金偉芬

·臨床研究·

環(huán)孢素A治療成人難治性紫癜性腎炎的療效觀察

周曉云，周楊，金偉芬

目的探討環(huán)孢素A（CsA）聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（激素）治療成人難治性紫癜性腎炎（HPGN）的臨床療效及安全性。方法選擇24 h尿蛋白＞3.5g的難治性HPGN患者（潑尼松1mg·kg－1·d－1治療8周無效）13例，予CsA 3～5 mg·kg－1·d－1口服，6個(gè)月后逐漸減量至維持劑量1.5 mg·kg－1·d－1，總療程12個(gè)月，同時(shí)聯(lián)合潑尼松0.5 mg·kg－1·d－1治療。觀察治療前后血、尿常規(guī)，24 h尿蛋白定量，尿白蛋白肌酐比值（ACR），血清白蛋白及血清肌酐變化。結(jié)果13例患者經(jīng)12個(gè)月治療后，尿蛋白較治療前顯著下降（＜0.01），腎病完全緩解8例（61.5%），部分緩解4例（30.8%），無效1例（7.7%）。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、多毛及一過性高血壓。結(jié)論環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素可顯著降低成人難治性紫癜性腎炎的蛋白尿，不良反應(yīng)小，值得推廣?！娟P(guān)鍵詞】腎炎，紫癜性；藥物療法；環(huán)孢素A；潑尼松

過敏性紫癜性腎炎（HSPN）是腎臟血管炎性病變，其中28%的成人HSPN可表現(xiàn)為腎病綜合征[1]。臨床治療包括激素和免疫抑制劑。但部分患者對(duì)激素和免疫抑制劑治療抵抗或依賴，導(dǎo)致腎臟病進(jìn)展。為探討環(huán)孢素A（CsA）治療難治性HSPN的有效性及安全性，筆者對(duì)13例難治性HSPN采用環(huán)孢素A聯(lián)合小劑量激素治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2006年1月至2012年6月寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的HSPN患者，符合：（1）臨床符合HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均行腎穿刺活檢確診；（2）24 h尿蛋白＞3.5 g，血清白蛋白＜30 g/L；（3）經(jīng)足量激素（1 mg·kg－1·d－1）治療8周，或足量、足療程激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）或霉酚酸酯（MMF）治療后尿蛋白下降＜50%。排除：明顯免疫功能低下或感染征象者；腎功能不全者[腎小球?yàn)V過率（GFR）＜60 ml/min]；合并糖尿病、心力衰竭、妊娠及腫瘤疾病者。共入選13例，其中男8例，

女5例；年齡18～65歲，平均（32.3±15.1）歲。曾用藥情況：?jiǎn)渭に刂委?例，激素+ CTX3例，激素+MMF 2例。

1.2 治療方法CsA劑量為3～5 mg ·kg－1·d－1，每天2次飯后口服，6個(gè)月后每月減量25%，至最小劑量1.5 mg ·kg－1·d－1維持治療，總療程12個(gè)月。治療期間定期監(jiān)測(cè)CsA血藥濃度，使之維持在100～200 ng/ml。同時(shí)聯(lián)合潑尼松0.5mg·kg－1·d－1，服用6 ～8周后逐漸減量，維持劑量5～10mg/d。對(duì)患者進(jìn)行1年的隨訪，期間每2周監(jiān)測(cè)血壓，血、尿常規(guī)，24h尿蛋白，尿白蛋白/肌酐比值（ACR），血清肌酐，血清白蛋白及血清膽固醇等指標(biāo)。治療過程中出現(xiàn)血肌酐水平升高超過基線20%、CsA血藥濃度＞200 ng/ml時(shí)劑量減少CsA用量50%，根據(jù)血藥濃度調(diào)整CsA劑量；若出現(xiàn)明顯感染，則停藥觀察，待感染控制后再恢復(fù)用藥。根據(jù)各患者血壓情況分別予氯沙坦50～100 mg/d口服，必要時(shí)加用其他降壓藥物使目標(biāo)血壓＜130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），同時(shí)給予糾正脂代謝紊亂、抑酸、保護(hù)胃黏膜及預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：尿蛋白轉(zhuǎn)陰，24 h尿蛋白＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L，腎功能正常；部分緩解：24h尿蛋白較基線值下降＞50%，血清白蛋白＞30 g/L，腎功能無變化；無效：尿蛋白下降未達(dá)50%或腎功能惡化。

1.4 觀察指標(biāo)觀察期間每2周查尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能、ACR、24h尿蛋白定量、血清白蛋白及血清膽固醇等指標(biāo)，同時(shí)每2周監(jiān)測(cè)CsA濃度，記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床生化指標(biāo)的變化13例HSPN患者經(jīng)CsA聯(lián)合小劑量激素治療12個(gè)月后24 h尿蛋白、ACR、血白清蛋白水平、血清膽固醇水平較治療前明顯改善（≥8.09，均＜0.01）；血清肌酐水平穩(wěn)定（=1.84，＞0.05）。見表1。

2.2 臨床療效治療后完全緩解8例（61.5%），部分緩解4例（30.8%），無效1例（7.7%），總有效率為92.3%。8例應(yīng)用CsA 4周內(nèi)起效，3例第5～8周內(nèi)起效，1例在使用半年后顯著緩解。1例在CsA減量后復(fù)發(fā)，CsA加量后2周緩解。無效的1例患者曾使用過CTX足療程治療無效，使用CsA聯(lián)合小劑量激素治療后尿蛋白有所下降，但下降幅度＜50%。其他2例曾使用過CTX的患者，1例完全緩解，1例部分緩解。使用過嗎替麥考酚酯的2例患者，均達(dá)到部分緩解。

2.3 不良反應(yīng)10例出現(xiàn)毛發(fā)增多，3例出現(xiàn)齒齦增生，2例出現(xiàn)腹痛不適，1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，1例出現(xiàn)一過性的高血壓。以上癥狀經(jīng)停藥或減量后均緩解。1例治療期間發(fā)生上呼吸道感染，經(jīng)抗

感染治療后好轉(zhuǎn)。1例CsA＞200ng/ml，CsA減量50%后復(fù)查恢復(fù)正常。無一例出現(xiàn)血肌酐升高超過25%，無一例發(fā)生環(huán)孢素腎病。

3 討論

持續(xù)性蛋白尿是HSPN預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，尿蛋白是HSPN的重要干預(yù)靶點(diǎn)，對(duì)于持續(xù)大量蛋白尿的患者更要早期干預(yù)，以防腎功能進(jìn)展。目前對(duì)于HSPN伴大量蛋白尿的尚缺乏統(tǒng)一有效的治療方法。傳統(tǒng)的治療方法如激素聯(lián)合CTX臨床緩解率不高，且不良反應(yīng)大，限制了其臨床應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道激素聯(lián)合MMF可明顯緩解HSPN的蛋白尿水平，但仍有部分患者對(duì)MMF治療效果欠佳，探討療效好且安全的治療方法尤為重要。CsA是一種強(qiáng)效、選擇性高的免疫抑制劑，對(duì)部分難治性腎病綜合征效果顯著，且對(duì)部分免疫抑制劑抵抗、依賴、無效的仍有效[3]。Jauhola[4]、Park[5]等報(bào)道CsA治療腎病水平的HSPN患兒，3個(gè)月之內(nèi)尿蛋白明顯下降，分別平均隨訪6年、3.2年腎病均穩(wěn)定緩解。但CsA治療成人難治性HSPN的報(bào)道較為有限。Kalliakmani等[6]對(duì)5例腎病水平的HSPN成人患者應(yīng)用CsA聯(lián)合激素治療蛋白尿明顯緩解，隨訪5年腎功能持續(xù)穩(wěn)定。

本文對(duì)13例成人難治性HSPN患者，予CsA聯(lián)合小劑量激素治療1年，總有效率為92.3%。CsA使用1～2個(gè)月時(shí)尿蛋白即出現(xiàn)明顯減少，說明CsA起效較快，且隨著治療時(shí)間的延長，效果愈明顯，對(duì)CTX及MMF治療效果不佳的HSPN，再次使用CsA仍有效。治療期間定期檢測(cè)血CsA濃度，使之維持在100～200 ng/ml，未觀察到急性腎功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)，多數(shù)藥物不良反應(yīng)在停藥1～3個(gè)月后自行緩解。本研究采用小劑量激素聯(lián)合CsA，與足量激素相比效果相似，使激素不良反應(yīng)明顯減少，提高了患者的依從性。

表1 治療前后主要生化指標(biāo)變化

總之，CsA聯(lián)合小劑量激素治療成人難治性HPGN可以明顯降低蛋白尿，提高腎病緩解率，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。但本研究為回顧性研究，樣本量小，期待大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步闡明其長期療效和安全性。

[1]Pillebout E,Thervet E,Hill G,et al.Henoch-Sch nlein purpura in adults:Out come and prognostic factors[J].J Am Soc Nephrol,2002,13:1271-1278.

[2]Edstrom Halling S,Soderberg MP,Berg UB.Predictors of outcomein Henoch-Sch (o)nlein nephritis[J].Pediatric Nephrolo, 2010,25(6):1101-1108.

[3]《環(huán)孢素A在腎內(nèi)科的應(yīng)用》專家協(xié)作組.環(huán)孢素A治療腎小球疾病的應(yīng)用共識(shí)[J].中華腎臟病雜志,2005,21（9）:556-557.

[4]Jauhola O,Ronkainen J,Autio-HarmainenH,etal.CyclosporineAvs.methylprednisolone for Henoch-Schonlein nephritis:a randomizedtrial[J].PediatrNephrol,2011, 26(12):2159-66.

[5]ParkJM,WonSC,ShinJI,etal.Cyclosporin A therapy for Henoch-Sch nleinnephritis with nephritic range proteinuria[J].Pediatr Nephrol,2011,26(3):411-417.

[6]Kalliakmani P,Benou E,Goumenos DS. CyclosporinAinadultpatientswithHenoch-Sch nlein purpura nephritis and nephrotic syndrome:5 case reports[J].Clinical Nephrology,2011,75(4):380-383.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.006

R629.3+4

A

1671-0800(2014)08-0933-02

315020寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

周曉云，Email:ndfyzxy@ 163.com