季冰 鄒先翔 郭芝亮 黃子健 黃柳

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科，廣東廣州510180

人附睪蛋白4及癌抗原125在盆腔包塊性質(zhì)鑒別中的臨床應(yīng)用

季冰 鄒先翔 郭芝亮 黃子健 黃柳

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心婦科，廣東廣州510180

目的研究人附睪蛋白4（HE4）及癌抗原125（CA125）在盆腔包塊性質(zhì)鑒別中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法將2012年3月～2014年3月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（以下簡稱“我院”）收治的卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者各100例納入研究，將其分別作為卵巢癌組和卵巢良性腫瘤組，同時(shí)將同期在我院體檢的健康者納入研究的健康對照組。比較三組受試者的血清HE4及CA125，分析靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。結(jié)果卵巢良性腫瘤組與健康對照組患者的血清HE4、CA125含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；卵巢癌組血清HE4和CA125[（154.56± 20.41）μmol/L、（251.52±39.52）U/mL]含量高于卵巢良性腫瘤組[（35.52±5.62）μmol/L、（48.52±1.94）U/mL]和健康對照組[（33.48±4.95）μmol/L、（42.48±5.62）U/mL]，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=57.662、56.241；50.97、52.368；均P＜0.01）；HE4、CA125聯(lián)合檢測的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值（94%、98%、97.92%、94.23%）均高于單獨(dú)檢測，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.726、34.070；37.557、31.893；33.920、34.368；23.669、31.685；均P＜0.01）；不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且TNM分期越高、CA125和HE4含量越高。結(jié)論HE4及CA125有助于鑒別盆腔包塊性質(zhì)，診斷卵巢癌和卵巢良性腫瘤，具有較為理想的靈敏度和特異性。

盆腔包塊曰卵巢癌曰人附睪分泌蛋白曰癌抗原125

盆腔包塊是女性常見疾病，需要采取必要的手段來對包塊性質(zhì)進(jìn)行鑒別。癌抗原125（CA125）是臨床上用于鑒別良惡性腫瘤的常用腫瘤標(biāo)志物，但是單獨(dú)檢測的靈敏度和特異性并不理想[1]。人附睪分泌蛋白（HE4）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類蛋白，與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對于良惡性腫瘤的鑒別具有一定價(jià)值[2]。本研究分析了HE4及CA125在盆腔包塊性質(zhì)鑒別中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 對象

將2012年3月～2014年3月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（以下簡稱“我院”）確診的卵巢癌（卵巢癌組）和卵巢良性腫瘤患者（卵巢良性腫瘤組）各100例納入研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢癌診斷符合《2012NCCN卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌臨床實(shí)踐指南（第2版）》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)病理診斷證實(shí)；③研究報(bào)請醫(yī)院倫理委員同意且所有患者簽署知情同意書；④分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國際婦產(chǎn)科協(xié)會（FIGO）和國際婦科腫瘤協(xié)會（IGCS）制訂的《FIGO/IGCS婦科惡性腫瘤分期及臨床實(shí)踐指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)將同期在我院體檢的100例健康者納入研究作為健康對照組。卵巢癌組：年齡22～76歲，平均（47.73±7.48）歲；卵巢上皮性瘤83例（83%），其中卵巢漿液性囊腺癌58例，卵巢黏液性囊腺癌12例，卵巢混合性癌5例，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌4例，卵巢透明細(xì)胞癌4例；特殊類型卵巢惡性腫瘤17例（17%），其中卵巢肝樣癌3例，卵巢顆粒細(xì)胞瘤5例，卵巢肝樣留2例，卵巢未成熟畸胎瘤3例，無性細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤各2例；早期（Ⅰ、Ⅱ期）42例、進(jìn)展期（Ⅲ、Ⅳ期）58例。卵巢良性腫瘤組：年齡22～80歲，平均（47.28±6.47）歲；子宮內(nèi)膜異位囊腫36例（36%），卵巢成熟畸胎瘤42例（42%），卵巢上皮性良性腫瘤18例（18%），附件炎性包塊4例（4%）。健康對照組年齡30～68歲，平均（47.44± 6.26）歲。三組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.297，P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集方法卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者確診后采集外周血5 mL，健康對照組者在入組后即可采集外周血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝后于4℃，3000 r/min離心10 min，取上清保存于-80℃冰箱。

1.2.2 檢測方法采用Roche公司購買的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測血清中HE4的水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CA125含量，儀器為羅氏E170型全自動免疫分析儀，試劑為羅氏公司提供原裝配套試劑，嚴(yán)格按照試劑盒與儀器操作說明書進(jìn)行。

1.2.3 陽性指標(biāo)判斷方法CA125＞35 U/mL、HE4＞70 μmol/L為陽性。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢查時(shí)，若超過兩項(xiàng)為陽性則判斷為結(jié)果為陽性，反之則為陰性。靈敏度按照：真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%計(jì)算，特異度按照：真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%計(jì)算，陽性預(yù)測值按照：真陽性人數(shù)/（真陽性人數(shù)+假陽性人數(shù)）×100%計(jì)算，陰性預(yù)測值按照真陰性人數(shù)/（真陰性人數(shù)+假陰性人數(shù)）×100%計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者的血清HE4堯CA125含量

經(jīng)方差分析可知，三組受試者的血清HE4、CA125含量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且經(jīng)兩兩比較可知，卵巢良性腫瘤組患者的血清HE4、CA125含量均高于健康對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而卵巢癌組患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性腫瘤組和健康對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=57.662，56.241；50.97，52.368；P＜0.01）。見表1。

表1 三組受試者的血清HE4和CA125含量比較（±s）

表1 三組受試者的血清HE4和CA125含量比較（±s）

注：與健康對照組比較，△P＜0.01；與卵巢良性腫瘤組比較，*P＜0.01；HE4：人附睪蛋白4；CA125：癌抗原125

組別例數(shù)H E 4（μ m o l / L）C A 1 2 5（U / m L）卵巢癌組卵巢良性腫瘤組健康對照組F值P值1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 5 4 . 5 6 ± 2 0 . 4 1△* 3 5 . 5 2 ± 5 . 6 2 3 3 . 4 8 ± 4 . 9 5 2 3 . 8 4 5＜0 . 0 5 2 5 1 . 5 2 ± 3 9 . 5 2△* 4 8 . 5 2 ± 1 . 9 4 4 2 . 4 8 ± 5 . 6 2 5 6 . 6 9 2＜0 . 0 5

2.2 HE4堯CA125聯(lián)合檢測的敏感性與特異性

HE4、CA125聯(lián)合檢測的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均高于HE4、CA125單獨(dú)檢測，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.726、34.070；37.557、31.893；33.920、34.368；23.669、31.685；均P＜0.01）。見表2。

表2 不同指標(biāo)檢測的敏感性與特異性比較

2.3不同TNM分期卵巢癌患者的HE4堯CA125含量

經(jīng)方差分析可知，不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)兩兩配對t檢驗(yàn)比較可知，TNM分期越高、CA125和HE4含量越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同TNM分期卵巢癌患者的HE4和CA125含量比較（s）

表3 不同TNM分期卵巢癌患者的HE4和CA125含量比較（s）

注：與Ⅳ期比較，at=5.834、bt=13.453、ct=21.641、dt=6.143、et=13.492、ft= 20.852，均P＜0.05；與Ⅲ期比較，gt=7.537、ht=18.059、it=9.391、jt= 18.582，均P＜0.05；與Ⅰ期比較，kt=10.528、mt=9.708，均P＜0.05；HE4：人附睪蛋白4；CA125：癌抗原125

T N M分期例數(shù)H E 4（μ m o l / L）C A 1 2 5（I L / m L）Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F值P值2 7 2 6 3 0 1 7 9 4 . 4 2 ± 1 1 . 3 8ch1 3 5 . 8 6 ± 1 6 . 8 5bgk1 8 5 . 6 9 ± 2 3 . 4 7a2 3 1 . 5 6 ± 2 9 . 8 2 1 8 . 4 8 5＜0 . 0 5 1 4 9 . 1 7 ± 1 9 . 4 8fj2 0 7 . 9 6 ± 2 4 . 4 2eim2 7 7 . 5 8 ± 3 0 . 1 9d3 4 1 . 4 5 ± 4 0 . 5 8 1 4 . 4 8 5＜0 . 0 5

3 討論

卵巢癌是女性最常見的三大惡性腫瘤之一，其中以上皮癌所占比例最高，占所有卵巢癌的85%以上，對化療具有較高的敏感性[5]。在臨床實(shí)踐中，早期診斷疾病并給予化療有助于改善疾病的預(yù)后。目前，臨床上用于檢測和鑒別卵巢腫瘤的標(biāo)志物包括CA125、CA199、CEA、CA724，其中CA125被廣泛用于卵巢癌的診斷。但是，CA125由上皮病變組織產(chǎn)生，任何累及上皮組織的病變均可導(dǎo)致CA125水平升高，這就會影響CA125對于卵巢癌和卵巢良性病變診斷的特異性[6]。臨床上將CA125＞35 U/mL作為判斷指標(biāo)陽性的標(biāo)準(zhǔn)，但僅有50%～60%的早期卵巢癌患者血清CA125呈陽性[7-9]。且在生理情況下，如月經(jīng)期、妊娠期，以及一些良性疾病，如卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥，血清中CA125均會升高[10]，這無疑會影響CA125鑒別良惡性腫瘤的靈敏性和特異性，在一定程度上也限制了CA125的應(yīng)用價(jià)值。

近年來，臨床學(xué)者致力于探尋能夠準(zhǔn)確鑒別診斷盆腔包塊性質(zhì)、早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌的指標(biāo)。HE4基因最早是在人類附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，位于染色體20q2～13.1位置上，編碼HE4，是一類以酸性、單信號肽和半胱氨酸豐富的多肽為特點(diǎn)的分泌蛋白[10-11]?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，在卵巢癌腫瘤組織中HE4基因高表達(dá)、而在癌旁組織中不表達(dá)，并且在早期卵巢癌組織中HE4也呈不同程度的上調(diào)[12]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞株中HE4均呈高表達(dá)[13]。這就提示HE4可作為盆腔包塊性質(zhì)鑒別的指標(biāo)[14]。在本研究中，通過分析三組受試者的血清HE4和CA125含量可知，卵巢良性腫瘤患者的血清HE4與CA125含量均高于健康對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而卵巢癌患者的血清HE4和CA125含量高于卵巢良性腫瘤患者和健康對照組。這就初步提示血清HE4和CA125檢測有助于卵巢良惡性腫瘤的鑒別[15-16]。

CA125是臨床應(yīng)用較為廣泛的一類腫瘤標(biāo)志物，但受限于靈敏度和特異性，該指標(biāo)不利于準(zhǔn)確鑒別卵巢良惡性腫瘤[17]。靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值是判斷檢測效果的有效指標(biāo)，能夠全面反映出檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性[18]。隨著HE4的發(fā)現(xiàn)，通過CA125和HE4的聯(lián)合檢測，卵巢癌診斷的靈敏度和特異性得到了大大的提高[19]。在本研究中，通過分析CA125和HE4聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價(jià)值可知，HE4、CA125聯(lián)合檢測的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均高于兩項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測。這就說明CA125和HE4聯(lián)合檢測是鑒別盆腔包塊性質(zhì)的理想方法。為了進(jìn)一步明確CA125和HE4聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價(jià)值，本研究分析了不同TNM分期患者的CA125和HE4含量，由結(jié)果可知：不同TNM分期患者血清CA125和HE4含量有差異，且TNM分期越高、CA125和HE4含量越高。這就說明血清CA125和HE4含量與卵巢癌的分期相關(guān)，是診斷卵巢癌和鑒別盆腔包塊性質(zhì)的理想指標(biāo)，國內(nèi)外學(xué)者也有這方面的文獻(xiàn)報(bào)道[20-23]。

綜上所述，HE4聯(lián)合CA125有助于鑒別盆腔包塊性質(zhì)，診斷卵巢癌和卵巢良性腫瘤，具有較為理想的靈敏度和特異性。本文研究的局限性在于樣本選擇數(shù)量較少，觀察指標(biāo)較為單一，且缺乏對聯(lián)合檢測機(jī)制的深度分析，可能會對結(jié)果造成偏畸，更準(zhǔn)確的結(jié)論還有待于擴(kuò)大樣本、進(jìn)行多維度的分析研究。

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Clinical application of HE4 and CA125 in qualitative distinctions of pelvic mass

JI BingZOU XianxiangGUO ZhiliangHUANG ZijianHUANG LiuDepartment of Gynecology,Women and Children's Medical Center of Guangzhou City,Guangdong Province,Guangzhou 510180,China

Objective To study the clinical application value of HE4 and CA125 in qualitative distinctions of pelvic mass.Methods 100 cases of ovarian cancer and 100 cases of benign ovarian tumor from March 2012 to March 2014 in Women and Children's Medical Center of Guangzhou City(“our hospital”for short)were enrolled,and they were divided into ovarian cancer group and benign tumor group respectively,healthy subjects received physical examination in the same period in our hospital were enrolled as healthy control group.Then serum HE4 and CA125 content were compared,and the sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value were analyzed.Results There were no statistically difference of serum HE4 and CA125 between benign ovarian cancer group and healthy control group(P＞0.05);the serum HE4 and CA125 levels of ovarian cancer group[(154.56±20.41)μmol/L,(251.52±39.52)U/mL] were significantly higher than benign ovarian tumor group[(35.52±5.62)μmol/L,(48.52±1.94)U/mL]and the healthy control group[(33.48±4.95)μmol/L,(42.48±5.62)U/mL],the differences were statistically significant(t=57.662,56.241; 50.97,52.368;all P＜0.01);HE4 combined with CA125 detection sensitivity,specificity,positive predictive value, negative predictive value(94%,98%,97.92%,94.23%)were significantly higher than separate detection HE4(69%,64%, 65.71,67.37%),CA125(59%,68%,65.84,62.39%),the differences were statistically significant(χ2=20.726,34.070; 37.557,31.893;33.920,34.368;23.669,31.685;all P＜0.01);serum CA125 and HE4 content of different TNM stage patients were different,as TNM stage increasing,CA125 and HE4 content were higher.Conclusion HE4 and CA125 are helpful to identity property of pelvic mass and diagnose ovarian cancer and benign ovarian tumor and have ideal sensitivity and specificity.

Pelvic mass;Ovarian cancer;HE4;CA125

R737.31

A

1673-7210（2014）11（b）-0030-04

2014-08-05本文編輯：任念）

廣東省人口和計(jì)劃生育委員會科研項(xiàng)目（編號2012326）。

季冰（1973.8-），女，副主任醫(yī)師；研究方向：婦科。