賀新偉 薛迪新

浙江省瑞安市人民醫(yī)院，浙江瑞安325200

改良FOLFOX6新輔助化療與術(shù)后化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床效果比較

賀新偉 薛迪新▲

浙江省瑞安市人民醫(yī)院，浙江瑞安325200

目的比較改良FOLFOX6新輔助化療與術(shù)后化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床效果及不良反應(yīng)。方法選擇2009年3月～2010年6月瑞安市人民醫(yī)院60例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，分為改良FOLFOX6新輔助化療組（術(shù)前組）、改良FOLFOX6術(shù)后輔助化療組（術(shù)后組），化療4周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，觀察兩組臨床效果、疾病進(jìn)展時(shí)間、生存時(shí)間和不良反應(yīng)。結(jié)果術(shù)前組總有效率及腫瘤控制率（50.0%、76.7%）均高于術(shù)后組（43.3%、70.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.90，5.88，均P＜0.05）。術(shù)前組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生為8例，術(shù)后組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生為13例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.76，P＜0.05）。術(shù)前組腫瘤進(jìn)展時(shí)間少于術(shù)后組[（10.4±2.4）個(gè)月比（16.9±1.7）個(gè)月]，2年生存率高于術(shù)后組（86.67%比66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.71，χ2= 8.02，均P＜0.05）。結(jié)論改良FOLFOX6新輔助化療相對(duì)于改良FOLFOX6術(shù)后輔助化療而言，其療效和腫瘤進(jìn)展時(shí)間、生存時(shí)間比較更佳，預(yù)期將為臨床進(jìn)展期胃癌的治療提供新的高效安全的化療方案，能有效提高進(jìn)展期胃癌患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

改良FOLFOX6曰新輔助化療曰術(shù)后化療曰進(jìn)展期胃癌

胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，致死率居各類腫瘤的第2位。當(dāng)前，外科手術(shù)切除依然是唯一可能根治胃癌的手段，但根治術(shù)后仍有較高局部區(qū)域復(fù)發(fā)率（22%～94%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[1]，且早期胃癌患者臨床癥狀往往不典型甚至缺乏癥狀，導(dǎo)致大多數(shù)患者確診時(shí)多為進(jìn)展期胃癌，而對(duì)于大多數(shù)胃癌患者來(lái)說(shuō)，外科手術(shù)難以達(dá)到生物學(xué)意義上的根治[2]。近年來(lái)，新輔助化療因其可有效降低胃癌臨床分期和提高根治性切除率，因此受到外科醫(yī)師重視[3]。然而由于傳統(tǒng)的進(jìn)展期胃癌新輔助化療方案基本沿用了胃癌根治術(shù)后輔助化療的基本方案，存在治療總有效率低、根治性切除率低和毒副作用大等缺點(diǎn)，致使該方法不能在臨床治療中進(jìn)行推廣應(yīng)用。改良FOLFOX6方案是目前應(yīng)用較為成熟且可信度較高的改良型新輔助化療法，該方法首先在治療結(jié)腸癌中成效顯著，同時(shí)對(duì)胃癌Ⅱ期及進(jìn)展期胃癌的治療也有一定的效果。但關(guān)于全面比較及研究改良FOLFOX6方案在進(jìn)展期胃癌中的報(bào)道相對(duì)匱乏，不能夠系統(tǒng)地解釋改良FOLFOX6在應(yīng)用中的療效及注意事項(xiàng)。鑒于此，為了明確改良FOLFOX6在治療進(jìn)展期胃癌中的效果及引起的不良反應(yīng)，本研究擬設(shè)計(jì)將浙江省瑞安市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腫瘤外科收治的進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為改良FOLFOX6新輔助化療組和術(shù)后化療組，觀察、比較和分析兩組化療前后臨床療效、不良反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間、生存時(shí)間差異，探討改良FOLFOX6新輔助化療的臨床應(yīng)用的價(jià)值，以期為改良FOLFOX6在治療NAC中的應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)將研究報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院腫瘤外科2009年3月～2010年6月收治住院的進(jìn)展期胃癌患者60例，將其分為改良FOLFOX6新輔助化療組（術(shù)前組）和改良FOLFOX6術(shù)后輔助化療組（術(shù)后組）。術(shù)前組30例，其中男18例，女12例；年齡42～78歲，中位年齡58.33歲；中分化腺癌12例，低分化腺癌9例，印戒細(xì)胞癌9例；臨床分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期9例；KPS評(píng)分均＞70分。術(shù)后組30例，其中男20例，女10例；年齡41～79歲中位年齡56.18歲；中分化腺癌12例，低分化腺癌10例，印戒細(xì)胞癌8例；臨床分期：Ⅱ期患者10例，Ⅲ期患者9例，Ⅳ期患者11例，KPS評(píng)分均＞70分。兩組患者在年齡、性別、病程分期、病理類型指標(biāo)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有病例均經(jīng)胃鏡活檢，病理學(xué)證實(shí)為胃腺癌；②cTNM分期為T3～4NanyM（依據(jù)2009年UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：主要依據(jù)腹部CT，并結(jié)合胃鏡、B超等，必要時(shí)超聲內(nèi)鏡，MRI、PET/CT、上消化道造影等）；③患者年齡18～80歲；④Karnofsky評(píng)分≥70分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑥既往無(wú)根治或姑息手術(shù)、放化療史等的初治患者；⑦主要器官功能正常，無(wú)化療禁忌證；⑧患者簽署化療知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 術(shù)前組采用改良FOLFOX6方案新輔助化療組。改良FOLFOX6化療方案如下：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴入＞2 h，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴入，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴入＜2 h，第1天；隨后予5-氟尿嘧啶2.4 g/m2，持續(xù)靜脈滴入46 h。21 d為1個(gè)化療周期，共3個(gè)周期。化療過(guò)程中常規(guī)使用升白安片及利血生片各2片，3次/d，預(yù)防及控制白細(xì)胞降低；止吐藥昂丹司瓊針8 mg化療前30 min靜推1次；制酸劑洛賽克針40 mg，1次/d，靜推。

1.3.2 術(shù)后組手術(shù)方式同上，術(shù)后4～6周開(kāi)始行改良FOLFOX6方案術(shù)后輔助化療，化療前及3個(gè)周期后4周進(jìn)行全面檢查。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：所有病例均在化療4周后行療效確認(rèn)。參考2000年由美國(guó)和加拿大國(guó)立癌癥研究所，歐洲癌癥研究和治療組織提出的實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行療效評(píng)估[4]。總有效：完全緩解+部分緩解；腫瘤控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

不良反應(yīng)：化療毒性的評(píng)定依據(jù)WHO毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定[5]，通常分為0～Ⅳ度，嚴(yán)重不良反應(yīng)指Ⅲ度以上。

其他：腫瘤進(jìn)展時(shí)間及2年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

結(jié)果顯示，術(shù)前組總有效率及腫瘤控制率均高于術(shù)后組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.90、5.88，均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較（例）

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

結(jié)果顯示，兩組均無(wú)化療相關(guān)死亡。其中術(shù)前組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)為8例，術(shù)后組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)為13例，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.76，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間堯2年生存率比較

結(jié)果顯示，術(shù)前組腫瘤進(jìn)展時(shí)間少于術(shù)后組，2年生存率高于術(shù)后組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.71，χ2= 8.02，均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 不良反應(yīng)比較（例）

表3 兩組腫瘤進(jìn)展時(shí)間、2年生存率比較

3 討論

胃癌是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是世界第二大癌癥死亡原因[6]。迄今為止，手術(shù)切除仍然是治療胃癌的最重要手段，且唯有根治性切除方可治愈。但研究表明，超過(guò)七成的胃癌患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期[7]，因此，進(jìn)展期胃癌應(yīng)當(dāng)采用綜合化療、放療、分子生物等多種模式進(jìn)行治療。化療是胃癌綜合治療的主要組成部分之一，在胃癌的治療中起重要的作用。目前，臨床上研究及應(yīng)用較多的是術(shù)后輔助化療，理論上術(shù)后輔助化療可通過(guò)殺滅體內(nèi)殘存的微小轉(zhuǎn)移灶以延長(zhǎng)生存期，但臨床實(shí)驗(yàn)顯示其在胃癌中的收效甚微，結(jié)果不令人滿意。

近年來(lái)，新鋪助化療受到國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的重點(diǎn)關(guān)注。它可早期治療微小轉(zhuǎn)移灶；清除手術(shù)可能殘留的腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞活力降低，不易播散入血；確定患者對(duì)化療的敏感性；避免抗藥性；腫瘤縮小有利于腫瘤切除，對(duì)患者術(shù)后治療計(jì)劃的制訂和判定預(yù)后具有重要意義。目前，進(jìn)展期胃癌新輔助化療國(guó)內(nèi)外尚無(wú)一個(gè)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。因此，如何選擇高效低毒的化療方案成為目前NAC治療進(jìn)展期胃癌的探索目標(biāo)和迫切需要。

當(dāng)前，以鉑類和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案仍然被公認(rèn)為是胃癌的基礎(chǔ)化療方案。近年來(lái)，新藥如紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康以及卡培他濱、替吉奧膠囊等的出現(xiàn)促進(jìn)了胃癌化療的發(fā)展。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，與順鉑有著相似的作用機(jī)制，但相對(duì)順鉑而言，抑制DNA的能力更強(qiáng)，結(jié)合速度更快，細(xì)胞毒作用更強(qiáng)，而不良反應(yīng)更少。5-氟尿嘧啶（5-Fu）為作用于S期的周期性特異性藥物，與OXA聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[8]。甲酰四氫葉酸鈣是5-Fu的生化調(diào)節(jié)劑，與5-Fu合用能促進(jìn)氟尿嘧啶脫氧核甘酸與胸甘酸合成酶（TS）的穩(wěn)定結(jié)合，增加5-Fu的細(xì)胞庫(kù)容，從而大大提高5-Fu的療效[9]。由法國(guó)De-Gramont教授牽頭從1984年起創(chuàng)立的草酸鉑與亞葉酸鈣/5-Fu組成的聯(lián)合方案稱為FOLFOX方案，因使用劑量和時(shí)間形式多樣而形成了FOLFOX1～7系列方案[10]。FOLFOX6的治療方案是在FOLFOX4的基礎(chǔ)上，將5-FU推注的次數(shù)從2次減到1次，并將連續(xù)靜脈滴注的總量提高到2400 mg/m2，持續(xù)46 h。取消5-FU推注可以減少中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生，且更簡(jiǎn)單易行。

研究發(fā)現(xiàn)FOLFOX6方案用于進(jìn)展期胃癌的新輔助化療，結(jié)果顯示其能有效提高療效和獲得較好的根治性切除率，在治療晚期胃癌發(fā)生時(shí)候也具有較高的療效，且初治患者的有效率高于復(fù)治者，其引起的毒副作用也可以耐受，在治療進(jìn)展期胃癌時(shí)有效率可達(dá)50%左右，但會(huì)引起不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性反應(yīng)，一般患者較耐受[11-14]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)FOLFOX6方案對(duì)胃癌也頗具療效，但主要應(yīng)用于術(shù)后輔助化療，但臨床療效報(bào)道存在差異[15-18]。鑒于此，有研究者嘗試將FOLFOX6方案用于進(jìn)展期胃癌的新輔助化療，結(jié)果顯示其能有效提高療效[19-21]。然而，F(xiàn)OLFOX6新輔助化療在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用研究仍相對(duì)較少，有待進(jìn)一步研究。

鑒于此，筆者對(duì)改良FOLFOX6新輔助化療法進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，術(shù)前組在總有效率、腫瘤控制率、不良反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展時(shí)間、生存率方面均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明獲得改良FOLFOX6方案相在治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效相對(duì)于改良FOLFOX6術(shù)后輔助化療組具有更佳的療效，且不良反應(yīng)更少，研究結(jié)果顯示改良FOLFOX6方案能有效延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者生存時(shí)間，提高進(jìn)展期胃癌患者生活質(zhì)量，同時(shí)改良FOLFOX6方案的相對(duì)經(jīng)濟(jì)性將為患者減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，將為改良FOLFOX6方案中的相關(guān)藥物的相關(guān)產(chǎn)業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

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Comparative study of the clinical efficacy in the treatment of advanced gastric cancer chemotherapy between improved FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy and postoperative chemotherpy

HE XinweiXUE Dixin▲The People's Hospital of Rui'an City,Zhejiang Province,Rui'an325200,China

Objective To observe the clinical effect and adverse reaction of modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy and postoperative chemotherapy in advanced gastric cancer.Methods 60 patients with histologically proven locally advanced or metastatic gastric cancerin March 2009 to June 2010 in the People's Hospital of Rui'an City were randomly divided into modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy group(preoperation group),chemotherapy group modified FOLFOX6 operation(postoperation group),the therapeutic effect was evaluated after 4 weeks,the clinical curative effect,disease progression and survival time,adverse reaction were observed.Results The total effectiveness and tumor control rate of preoperation group were 50.0%,76.7%,which were higher than those of postoperation group(43.3%, 70.0%),with statistical significance between the two groups(χ2=5.90,5.88,all P＜0.05).The preoperation group forⅢ-Ⅳdegree of adverse reactions were 8 cases,and the postoperation group were 13 cases,there was significant difference(χ2=10.76,P＜0.05).The tumor progression time was shorter in preoperation group than that in postoperation group[(10.4±2.4)months vs(16.9±1.7)months],and survival rate in 2 years was higher in preoperation group than that in postoperation group(86.67%vs 66.67%),there were significant differences between two groups(t=7.71,χ2=8.02, all P＜0.05).Conclusion The curative effect and tumor progression,time survival time in modified FOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy is better than the improved FOLFOX6 postoperative adjuvant,That is expected to provide efficient and safe new chemotherapy for the treatment of advanced gastric cancer,and can effectively improve survival time and quality of life and reduce the economic burden of the patients with advanced gastric cancer.

Modified FOLFOX6;Neoadjuvant chemotherapy;Postoperative chemotherapy;Advanced gastric cancer

R735.2

A

1673-7210（2014）11（b）-0017-04

2014-07-18本文編輯：蘇暢）

浙江省瑞安市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)YY2014024）。

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