鄭 剛 邵月鳳 張 寧

遼寧省撫順市中心醫(yī)院風(fēng)濕科，遼寧撫順113006

類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷的意義及疾病活動(dòng)的相關(guān)性

鄭 剛 邵月鳳 張 寧

遼寧省撫順市中心醫(yī)院風(fēng)濕科，遼寧撫順113006

目的比較類風(fēng)濕因子（RF）和抗環(huán)瓜酸抗體（ACCP）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的早期診斷及預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)性中的價(jià)值。方法采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、速率散射比濁法檢測(cè)RF和ACCP，比較它們單獨(dú)或聯(lián)合診斷RA的價(jià)值，分析RF和ACCP與疾病活動(dòng)性的相關(guān)性。結(jié)果ACCP對(duì)RA診斷的敏感度為80.2%，特異度為94.8%，ACCP+RF-IgG+RF-IgA+RF-IgM聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為49.6%，特異度為100.0%；ACCP在RA的非常早期、早期、中晚期的檢測(cè)值分別為（123.56±98.45）、（193.28±113.46）、（349.49±104.65）RU/mL，隨著疾病的進(jìn)展，其檢測(cè)值有增高的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.189，P＜0.05），而RF-IgG、RF-IgM、RF-IgA在不同疾病分期中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.287、1.547、1.368，P＞0.05）。ACCP和RF滴度與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.286、0.243，P＜0.05），與血沉、X線分期、病程均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論RF聯(lián)合ACCP應(yīng)用可進(jìn)一步提高RA早期診斷的準(zhǔn)確性，RF和ACCP與RA疾病活動(dòng)性密切相關(guān)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕因子；抗環(huán)瓜酸抗體；診斷

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，病程呈慢性進(jìn)展性。由于其可造成關(guān)節(jié)損傷、畸形，進(jìn)而影響關(guān)節(jié)功能，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，預(yù)后較差[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵。長(zhǎng)期以來(lái)，類風(fēng)濕因子（RF）被認(rèn)為是診斷RA的最敏感、最特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但研究發(fā)現(xiàn)，RA中RF-IgM的敏感性和特異性較差，一些正常的老年人也可檢測(cè)出RF-IgM。經(jīng)進(jìn)一步研究，RF-IgG和RF-IgA與RF-IgM聯(lián)合檢測(cè)，可提高對(duì)RA診斷的敏感性和特異性，但當(dāng)檢測(cè)出3種RF時(shí)，疾病往往已經(jīng)進(jìn)展到一定程度，患者已經(jīng)出現(xiàn)了骨關(guān)節(jié)損壞，治療效果不盡人意。含瓜氨酸的環(huán)肽（CCP）的出現(xiàn)，為RA的早期診斷提供了可能。RA患者的血清中可檢測(cè)出抗環(huán)瓜酸抗體（ACCP），且特異性強(qiáng)，出現(xiàn)比RF均早[2]。近年來(lái)，對(duì)于ACCP對(duì)RA診斷的特異性及敏感性的研究較多，但對(duì)其與RA活動(dòng)相關(guān)性的研究較少，本研究旨在探討ACCP與RA活動(dòng)的相關(guān)性及其與類風(fēng)濕因子聯(lián)合檢測(cè)對(duì)疾病早期診斷的意義，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用整群抽樣法，選擇2013年1～9月在撫順市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院的278例RA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者知情同意，愿意參加本次研究；意識(shí)清晰，能夠配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神疾病不能配合研究，有嚴(yán)重的心肝腎等臟器損傷者，合并有其他骨質(zhì)侵害的相關(guān)疾病影響檢測(cè)結(jié)果者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的278例患者中，男88例，女190例；年齡19～77歲，平均（45.5±10.5）歲；病程0.5～20.0年，平均（5.3±2.1）年。根據(jù)2003年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟會(huì)議制訂的RA分期標(biāo)準(zhǔn)，將278例患者分為3期：非常早期（病程＜3個(gè)月）74例，早期（病程為3個(gè)月～2年）95例，中晚期（病程＞2年）109例。選擇同期來(lái)我院體檢的健康者306名，男120例，女186例；年齡21～74歲，平均（40.2±15.4）歲。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者于晨起空腹抽取肘靜脈血2 mL，將其注入非抗凝的滅菌離心管中，靜置1～2 h后離心，吸出血清分裝并置-20℃?zhèn)溆谩?/p>

1.2.1 血清ACCP檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked im munosorbnent assay，ELISA）法，ELISA試劑盒購(gòu)自上?？菩律锛夹g(shù)有限公司，操作程序嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)。判斷標(biāo)準(zhǔn)：ACCP值≥1.0 RU/mL為陽(yáng)性，＜1.0 RU/mL為陰性。

1.2.2 RF檢測(cè)采用速率散射比濁法。采用由美國(guó)Brekman公司生產(chǎn)的試劑進(jìn)行檢測(cè)，按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。判斷標(biāo)準(zhǔn)：RF值＞20 U/mL為陽(yáng)性，≤20 U/mL為陰性。分別檢測(cè)RF-IgG、RF-IgM、RF-IgA 3個(gè)亞型。

1.2.3 敏感度和特異度敏感度為真陽(yáng)性的比例，即患病組試驗(yàn)陽(yáng)性數(shù)/患者總例數(shù)。特異度為真陰性的比例，即健康組試驗(yàn)陰性人數(shù)/總?cè)藬?shù)，均用百分率表示。

1.2.4 病史資料收集收集患者的年齡、性別、病程、病情（包括28個(gè)關(guān)節(jié)中關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、X線分期、血沉）等一般情況?；顒?dòng)性評(píng)價(jià)采用疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28），DAS28評(píng)分最低為0.7分，最高9分，評(píng)分越高，說(shuō)明疾病活動(dòng)性越大，＞5.1分為重度活動(dòng)。X線分期參照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的分期標(biāo)準(zhǔn)，分為4期，即早期（骨質(zhì)疏松期）：呈現(xiàn)普遍性骨質(zhì)疏松和軟組織腫脹；中期（破壞期）：骨端邊緣腐蝕，軟骨下囊性改變和關(guān)節(jié)間隙狹窄；晚期（嚴(yán)重破壞期）：關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞、骨質(zhì)吸收、脫位和畸形；末期（強(qiáng)直期）：關(guān)節(jié)呈纖維性或骨性強(qiáng)直[3-4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各檢測(cè)指標(biāo)對(duì)RA診斷的敏感度和特異度

各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，ACCP的敏感度和特異度最高，RF-IgG的敏感度最低，RF-IgM的特異度最低；兩兩聯(lián)合檢測(cè)其特異度有所增加，但敏感度均降低；ACCP+RF-IgG+RF-IgA+RF-IgM聯(lián)合檢測(cè)，特異度為100.0%，但敏感度較低，僅為49.6%。見(jiàn)表1。

表1 各檢測(cè)指標(biāo)對(duì)RA診斷的敏感度和特異度[%，（n1/n2）]

2.2 各檢測(cè)指標(biāo)與疾病分期的關(guān)系

ACCP檢測(cè)值隨著RA疾病的進(jìn)展逐漸增加，ACCP值在RA非常早期、早期和中晚期患者中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而RF 3個(gè)亞型的檢測(cè)結(jié)果在疾病進(jìn)展的不同時(shí)期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在疾病非常早期即可檢測(cè)出較高的ACCP值。見(jiàn)表2。

表2 各檢測(cè)指標(biāo)與疾病分期的關(guān)系（RU/mL，x±s）

2.3 不同檢測(cè)指標(biāo)與患者一般資料的關(guān)系

ACCP與RF 4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)均陽(yáng)性與RF單項(xiàng)檢測(cè)陽(yáng)性、ACCP單項(xiàng)檢測(cè)陽(yáng)性比較，病程、血沉、X線分期、DAS28疾病活動(dòng)度評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別、年齡、腫脹關(guān)節(jié)、疼痛關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、發(fā)熱等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即ACCP與RF 4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性患者的病程較長(zhǎng)，骨的破壞程度更嚴(yán)重，疾病活動(dòng)度高。見(jiàn)表3。

表3 不同檢測(cè)指標(biāo)與患者一般資料的關(guān)系

2.4 ACCP與RF和各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

ACCP滴度與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），與血沉、X線分期、病程均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），RF與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），與血沉、X線分期、病程均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 ACCP與RF和各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析（r）

3 討論

RA是一種以全身多關(guān)節(jié)慢性侵蝕性滑膜炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其病程長(zhǎng)，隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失，甚至導(dǎo)致全身多系統(tǒng)的功能損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。RA患病女性多于男性，起病急，進(jìn)展快，起病2年左右即可發(fā)展為骨侵蝕，因此，早期診斷，采取積極的治療措施是本病治療的關(guān)鍵。RF一直以來(lái)被認(rèn)為是診斷RA的特異性指標(biāo)，但研究發(fā)現(xiàn)，RF對(duì)RA診斷的敏感性較好，在60%～80%，但特異性較差[6-7]。RF-IgG在有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎的患者中也可檢測(cè)到，RF-IgM可出現(xiàn)于骨質(zhì)破壞的血清中，RF-IgA升高的RA患者容易伴發(fā)干燥綜合征[8]。本研究中，RF-IgG、RF-IgM、RF-IgA 3個(gè)亞型對(duì)RA診斷的特異度分別為93.5%，82.4%，86.6%，特異度均較高，可能與本研究選擇的樣本為健康人群有關(guān)。

ACCP是2000年，Schellekens等建立了人工合成環(huán)瓜氨酸肽之后，被逐漸應(yīng)用于RA的診斷中。研究表明，ACCP可在RA的早期，臨床癥狀出現(xiàn)之前即可檢測(cè)到，因此，對(duì)于RA的早期診斷意義重大。本研究結(jié)果為ACCP對(duì)RA診斷的敏感度為80.2%，特異度為94.8%，ACCP+RF-IgG+RF-IgA+RF-IgM聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為49.6%，特異度為100.0%，提示ACCP對(duì)RA診斷的敏感度和特異度均較高，且ACCP與RF聯(lián)合檢測(cè)，特異度達(dá)到了100.0%，但敏感性降低。一些學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，ACCP的滴度與RA病情的嚴(yán)重程度和骨侵蝕的危險(xiǎn)程度具有顯著的相關(guān)性[9-10]。本研究對(duì)檢測(cè)指標(biāo)與疾病分期的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，ACCP隨著疾病的進(jìn)展，其檢測(cè)值有增高的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而RF-IgG、RF-IgM、RF-IgA在疾病的分期中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明ACCP能夠提示RA的疾病嚴(yán)重程度，且在疾病非常早期即可檢測(cè)出較高的ACCP值。但相關(guān)性分析表明，ACCP滴度與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），與血沉、X線分期、病程均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），RF與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），與血沉、X線分期、病程均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。提示ACCP滴度與RF滴度均與RA的病情活動(dòng)具有相關(guān)性，但對(duì)X線分期均無(wú)相關(guān)性，可能與研究方法的不同有關(guān)，在今后的研究中應(yīng)對(duì)X線分級(jí)進(jìn)一步細(xì)化。

綜上所述，RF和ACCP對(duì)RA的診斷和治療均具有重要的臨床意義，且ACCP對(duì)RA早期的診斷具有重要意義，RF聯(lián)合ACCP應(yīng)用可進(jìn)一步提高RA早期診斷的準(zhǔn)確性，RF和ACCP與RA疾病活動(dòng)性密切相關(guān)。

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Clinical significance of early diagnosis of rheumatoid factor and anticyclic citrullinated peptide antibodies for rheumatoid arthritis and its correlation with disease activity

ZHENG GangSHAO YuefengZHANG Ning
Department of Rheumatism,Fushun Central Hospital,Liaoning Province,Fushun113006,China

ObjectiveTo compare the clinical significance of early diagnosis and disease activity prediction of rheumatoid factor(RF)and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies(ACCP)for rheumatoid arthritis(RA).MethodsRF and ACCP were detected with enzyme linked immunosorbent assay(ELISA)and rate nephelometry.The diagnosis value of them alone or in combination with RA were compared,and the correlation of RF,ACCP and the activity of disease were analyzed.ResultsThe sensitivity of ACCP diagnosis of RA was 80.2%,specificity was 94.8%,the sensitivity of ACCP+RF-IgG+RF-IgA+RF-IgM joint detection diagnosis of RA was 49.6%,specificity was 100.0%.In the very early,early,middle and late of RA,ACCP values were(123.56±98.45),(193.28±113.46),(349.49±104.65)RU/mL,respectively.With the progress of the disease,the detected value increased,the difference was statistically significant (F=5.189,P＜0.05),while RF-IgG,RF-IgM,RF-IgA in the staging of disease without significant differences(F= 1.287,1.547,1.368;P＞0.05).ACCP and RF titers were positively correlated with DAS28 score(r=0.286,0.243,P＜0.05), and erythrocyte sedimentation rate,X-ray stage,course of disease were not correlated(P＞0.05).ConclusionRF combined with ACCP can be used to improve the accuracy of the early diagnosis of RA,RF and ACCP are closely related to RA disease activity.

Rheumatoid arthritis;Rheumatoid factor;Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies;Diagnose

R593.22

A

1673-7210（2014）04（c）-0009-04

2013-11-14本文編輯：程銘）