馬玉峰 郭盛君▲ 王慶甫 張毅 杜春林 陳黎明 時宗庭 楊黎黎

1.北京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學，北京100029

低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的研究進展

馬玉峰1郭盛君1▲王慶甫1張毅1杜春林1陳黎明1時宗庭1楊黎黎2

1.北京中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學，北京100029

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)近年來發(fā)展迅速，隨著促滲劑的改進、以及離子導入、激光、電致孔、超聲導入等新技術(shù)的發(fā)展，低頻超聲經(jīng)皮促透藥物廣泛應(yīng)用于臨床實踐，并引起了研究者的研究興趣。本文就低頻超聲的作用機制、影響作用效益的因素、動物實驗研究以及安全性評估展開綜述。

經(jīng)皮給藥；低頻超聲；研究進展

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TTDS）或稱透皮給藥系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TTS）由于不經(jīng)過胃腸系統(tǒng)的吸收、不經(jīng)過“肝臟首過效應(yīng)”，十幾年來備受青睞，發(fā)展迅速。隨著促滲劑的改進、以及離子導入、激光、電致孔、超聲導入等新技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮促透藥物廣泛應(yīng)用于臨床實踐，并引起了研究者的研究興趣。早在1927年，Wood等[1]撰文指出，超聲波法（sonophoresis或phonophoresis）被確認為能在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生持久變化，具有安全性的治療方法。近年來，低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的研究逐漸深入，對其作用機制、影響作用效益的因素、動物實驗研究以及安全性評估取得了較大的進步，現(xiàn)綜述如下：

1 低頻超聲的物理特性

超聲波是壓電晶體在交流電作用下發(fā)生機械振動后產(chǎn)生頻率高于20 kHz的聲波，這已經(jīng)超出了人耳的聽力上限。超聲波是縱波，即傳播方向與振動方向相同。其向周圍介質(zhì)傳播時，產(chǎn)生一種疏密的波形，由于具有非常短的波長，可以聚集成狹小的發(fā)射線束而呈束狀直線播散，因而傳播具有一定的方向性。用來表示超聲波功效和能量的基本物理量有波長、頻率、傳播速度、超聲聲場、聲壓及聲強。

1.1 頻率

聲波每秒鐘內(nèi)震動的次數(shù)，通常用f表示，單位為赫茲（Hz）。聲波每振動1次所需要的時間稱為周期，通常用T表示，單位為s。一般認為，頻率在20～80 kHz之間的為低頻超聲，在1～16 MHz之間的為高頻超聲。

1.2 波長

在一個聲波振動周期的時間內(nèi)，聲波傳播的距離稱為波長，通常以λ表示。單位為cm或mm。

1.3 傳播速度

在單位時間內(nèi)聲波傳播的距離稱為傳播速度，簡稱聲速。聲波的傳播速度與所接受介質(zhì)的特性有關(guān)，而與聲波的頻率無關(guān)，可用下式表示：C=λ×f。聲波在空氣、液體、固體中的聲速分別為340、1500、5000 m/s，在人類軟組織中與在液體中相似，平均為1540 m/s。

1.4 超聲聲場

超聲波在介質(zhì)中傳播的空間距離，即介質(zhì)受到超聲振動作用的區(qū)域叫超聲聲場。聲壓代表超聲波的強度，頻率越高，聲壓越大。聲強為每秒內(nèi)垂直通過每平方厘米面積的聲能，單位為W/cm2。臨床常用治療劑量為0.1～2.5 W/cm2。

2 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的作用機制

從1990年起，超聲導入法進入了興盛時期，一些學者研究了低頻超聲（20～100 kHz）對藥物的促滲作用，它可促進小分子物質(zhì)通過皮膚進入體內(nèi)[2-4]。Tchibana[2]首次在無毛小鼠身上實驗闡明用48 kHz的超聲波經(jīng)皮導入胰島素5 min后可導致血糖明顯下降了4/5。近來，通過在體、離體實驗證實低頻超聲可以將胰島素、肝素、破傷風抗毒素透入皮內(nèi)。1996年Mitragotri等[5]分別通過人尸透皮、無毛大鼠動物實驗，定量比較了治療用超聲波（1 MHz）和低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）對雌二醇、水楊酸、皮質(zhì)甾酮、蔗糖、醛固酮、丁醇、水透過人尸皮膚的增滲比，發(fā)現(xiàn)低頻超聲在人尸透皮實驗中使增滲比增加了3～3000倍，而低頻超聲在無毛大屬皮膚促透水楊酸使增滲比增加了300倍。還發(fā)現(xiàn)，低頻超聲波的促透作用比治療用超聲波強1000倍。

在過去的十幾年中，有關(guān)低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的作用機制，引起了眾多關(guān)注，但是其作用機制迄今不是很清楚。目前實驗研究證實可能與空化作用、熱效應(yīng)以及聲微流作用等有關(guān)[6]。

2.1 空化作用

空化作用被認為超聲導入的主要作用機制，空化作用是超聲波在介質(zhì)傳播時，氣體空泡、形成和崩解的過程[7-10]。介質(zhì)中的液體有分子振動，分子的平均距離隨分子的振動而變化。當其超過保持液體作用的臨界分子間距是，就會形成空泡（空化）。空泡崩解的同時釋放能量，從而導致周圍組織的結(jié)構(gòu)變化。超聲產(chǎn)生劇烈的聲微流，增強了藥物的生物利用度[11]?？栈饔玫漠a(chǎn)生必須有氣核存在，如果介質(zhì)脫氣，使其中氣體含量降低，則會大大地減低透皮的效率。

空化作用可以發(fā)生在皮膚內(nèi)尤其是角質(zhì)層，還可以發(fā)生在皮膚外，或者是兩者均可，空化作用可以發(fā)生在多種哺乳動物組織，包括肌肉、腹部、腦、心、血管組織和肝，前提是滿足超聲促透的條件如超聲的治療頻率等[7,12]。在皮膚內(nèi)，由于細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)中存在著大量的氣核，所以可能產(chǎn)生空化作用。經(jīng)過實驗證實，角質(zhì)細胞內(nèi)細胞間質(zhì)含水量較大，水中氣泡多，空泡容易在角質(zhì)細胞內(nèi)產(chǎn)生。同樣在皮膚外液體介質(zhì)中亦能產(chǎn)生空化作用，一是超聲產(chǎn)生沖擊波作用于皮膚表面使皮膚溶蝕，導致皮膚通透性增加；二是空泡的振動與破裂，在皮膚-溶液界面產(chǎn)生聲微流，增加皮膚的對流轉(zhuǎn)運。

皮膚在超聲波的作用下，由于空泡的持續(xù)振動直到破裂，角質(zhì)細胞內(nèi)的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，從而發(fā)生結(jié)構(gòu)排列的無序化，這樣大量的水就進入無序化的脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道，藥物通過這些通道要比通過正常的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)速度快得多。因次，超聲促透藥物要比藥物被動擴散速度快、大分子物質(zhì)也能通過（圖1）。

空化作用的產(chǎn)生與超聲強度有關(guān)，在一定范圍內(nèi)，超聲波強度越大，空化作用越明顯，但如果功率太大可能對皮膚的溶蝕作用加強。產(chǎn)生空化作用的最小超聲強度稱之為空化閾值[7]，而且閾值隨著超聲頻率的增加而快速增加，如果頻率高于2.5 MHz時，即使再給予更高的強度也不會超聲空化作用[13]?？栈饔眠€與超聲的脈沖長度有關(guān)。比如，1 MHz超聲波在水溶液的空化閾值因脈沖方式不同而不同，在超聲波連續(xù)應(yīng)用和脈沖方式應(yīng)用時，空化閾值分別為0.3、33 W/cm2。

圖1 空化作用模式圖

2.2 熱效應(yīng)

熱效應(yīng)即致熱作用，超聲波通過介質(zhì)傳播過程中，介質(zhì)會吸收能量轉(zhuǎn)換為熱能，從而使介質(zhì)溫度升高。與具有較低超聲系數(shù)的肌肉組織相比較，骨組織（超聲系數(shù)較高）具有強烈的熱效應(yīng)[14]。在一定的超聲頻率下，介質(zhì)的溫度會隨超聲波的強度和作用時間成比例的升高。采用脈沖超聲可以使熱效應(yīng)明顯降低。在超聲波導入時，超聲波導致的皮膚組織的溫度升高可使皮膚中藥物的擴散系數(shù)增加；同時亦可使皮膚的角質(zhì)細胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂。二者都導致低頻超聲透皮給藥速率的增加。據(jù)Mitragotri等[7]實驗證實，皮膚溫度每升高10℃，雌二醇滲透性提高2倍，Knutson等[15]的實驗結(jié)果與此相同，但用超聲導入雌二醇時，溫度僅升高7℃，滲透系數(shù)反而增加了13倍，由此說明熱效應(yīng)不是超聲經(jīng)皮促透藥物的主要作用機制。2.3聲微流作用

由于空化氣泡的振動和超聲的擴散，多孔介質(zhì)暴露中聲場中所產(chǎn)生的液體流動，稱作聲微流作用[16]。這種聲微流作用能夠引起藥物的對流轉(zhuǎn)運透過皮膚，特別是以皮膚汗腺、毛囊為通道的對流運輸更為明顯。

3 影響低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的因素

3.1 超聲頻率與超聲強度

超聲導入法應(yīng)用超聲波的頻率一般為20～10 MHz。早在1995年Mitragotri等[3]實驗證實低頻超聲（20～100 kHz）經(jīng)皮促透效果遠遠大于高頻超聲（1～3 MHz）。這是由于空化作用在高頻超聲下減弱的緣故[13]。應(yīng)用超聲波是在液體等介質(zhì)中產(chǎn)生振蕩，從而形成空泡產(chǎn)生了空化作用。在較高的頻率下，由于正負聲壓變化時間太短，減弱了溶解介質(zhì)內(nèi)的空化氣泡形成的能力，所以頻率越高越難以形成空化作用。低頻超聲波比高頻超聲波相比，有以下優(yōu)點：①對于一些化合物，低頻超聲波比臨床應(yīng)用超聲更有效地促進經(jīng)皮促透；②對于被動擴散不能透皮的一部分大分子化合物，如胰島素、γ-干擾素、促血紅蛋白生成素等，應(yīng)用高頻超聲不能達到促透的效果而低頻超聲可以促進這些大分子化合物的透皮[13]。Tezel等[17]在2001年撰文報道了不同頻率、強度的低頻超聲波對經(jīng)皮促透依賴性的實驗結(jié)果，他們應(yīng)用Yorkshire豬全皮為實驗材料，采用不同頻率的超聲波（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）測定十二烷基硫酸鈉（SLS）的透皮傳輸，并應(yīng)用皮膚導電性測定通透程度。在每種頻率下，低于莫一個值就觀察不到促透作用的強度，這個強度稱為閾強度。一旦超過這個閾值，隨著強度的增強，促透效果快速地增大，直到另一個閾強度出現(xiàn)為止。

3.2 能量密度

低頻超聲促透效應(yīng)對超聲強度、占/空比和應(yīng)用時間的依賴關(guān)系可以歸結(jié)于1個參數(shù)——探頭傳遞輸出的總能量密度E=It，其中，I是超聲強度（W/cm2），t是凈輻射時間（s）。Tezel等[17]觀察了不同頻率（19.6、36.9、58.9、76.6、93.4 kHz）下超聲能量密度對皮膚導電率增加比的影響，對應(yīng)的能量閾劑量分別為10、63、103、3.4、1305 J/cm2。當頻率從19.6 kHz增加到93.4 kHz，能量閾劑量就增加大約130倍。達到閾值后，不同頻率的能量密度對促透效果的作用是不同的。高能量劑量下，所有的頻率對經(jīng)皮促透效果大致相似；低能量劑量下，不同的頻率之間促透效果顯著不同，而且選擇不同的頻率可能影響超聲導入得效力。

3.3 影響低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的其他因素

除超聲頻率、強度和能量密度外，促透效果還取決于應(yīng)用程序、探頭與皮膚的距離、耦合介質(zhì)和藥物性質(zhì)、劑型等。實驗證實，超聲波經(jīng)皮促透親水性藥物更有效[7]。對于親水性藥物，超聲波提高其穿透系數(shù)6.88～43倍不等，而對于脂質(zhì)性藥物，超聲波的作用小的多，這是因為超聲波的空化作用能在角質(zhì)層內(nèi)的脂質(zhì)雙分子層處產(chǎn)生水性孔道，使親水性藥物更易通過。

4 超聲導入對皮膚完全性評估

超聲導入法因?qū)M織有致熱效應(yīng)，如果使用不當會導致皮膚燙傷。因此，超聲導入法的安全性對它的推廣應(yīng)用非常重要。從以下二個方面闡述：

4.1 超聲停止使用后表皮屏障功能的恢復(fù)情況

Mitragotri等[5]應(yīng)用低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透人尸離體皮膚1、5 h，測定皮膚電阻的變化同時測量促透停止后12 h透過皮膚到接受池中的水流量。實驗顯示接受促透1 h的皮膚在2 h后對水的滲透率恢復(fù)到正常，而接受促透2 h的皮膚在2 h后對水的滲透率是正常的6倍。接受促透1 h的皮膚電阻下降到未促透前的60%，2 h后增高為72%；接受促透5 h的皮膚電阻降低為正常的5%，2 h升高10%。因此，應(yīng)用低頻超聲經(jīng)皮促透不會造成長時間的表皮功能障礙，需要進一步實驗研究。4.2超聲對活性皮膚和皮下組織的影響

牙科醫(yī)生經(jīng)常用低頻超聲波（f：20～85 kHz）清洗牙齒[18]，人們關(guān)于低頻超聲波可能對機體產(chǎn)生的影響研究較多[12]，而對人體的安全性指標缺乏研究。Mitragotri等[5]應(yīng)用組織學觀察經(jīng)低頻超聲波（20 kHz，125 mW/cm2，100 ms/s）促透的無毛大鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)無毛大鼠促透局部區(qū)域表面完整，未見異常反應(yīng)。Boucaud等[19]通過在體、離體實驗，應(yīng)用光鏡和電子顯微鏡觀察了人體皮膚和無毛大鼠在低頻超聲波（20 kHz，2.5～7 W/cm2，100 ms/s）下的微細結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在離體實驗、超聲強度2.5 W/cm2條件下，大鼠皮膚出現(xiàn)輕微、短暫的紅斑，24 h后觀察到更深層的損傷，如皮膚和肌肉的壞死，而人皮膚未見明顯異常反應(yīng)。這說明在同樣超聲條件下大鼠皮膚比人皮敏感性較大。在離體實驗、超聲強度5.2 W/cm2條件下，人皮膚出現(xiàn)表皮脫離、真皮水腫。同時測量表皮溫度，發(fā)現(xiàn)鼠皮延遲性深層損傷并非僅由超聲導致皮膚溫度升高引起。在一系列的臨床實驗研究中，患者仍對低頻超聲經(jīng)皮治療方法有較強的耐受性[20-22]。

4.3 超聲促透下皮膚的免疫反應(yīng)

迄今為止未見低頻超聲促透下皮膚的免疫反應(yīng)，特別是一些能夠透皮的蛋白等大分子物質(zhì)，對于過敏體質(zhì)的患者來說，需要引起足夠的重視，需要繼續(xù)探索合適的頻率、強度以及藥物劑型等。

5 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的實驗研究

5.1 體外經(jīng)皮促透實驗

低頻超聲導入下，在離體皮膚雙相藥池實驗中已成功的將胰島素、干擾素、紅細胞生成素、雌二醇、水楊酸鹽、皮質(zhì)激素、蔗糖、醛固酮、水和丁烷等透過皮膚。國內(nèi)學者進行了超聲促透對洋金花膜中東莨菪堿和丹參膜中丹參素透過量的影響研究，認為超聲促透能明顯地增加透過量，其中100 A的超聲促透條件最佳[23-24]。Bouncand等[25]建立無毛小鼠和人離體表皮動物模型，應(yīng)用（20 kHz，2.5 W/cm2）連續(xù)或脈沖式低頻超聲波促進芬太尼和咖啡堿透過皮膚，實驗結(jié)果效果顯著。脈沖式低頻超聲波對芬太尼、咖啡堿的增滲比分別為34、4倍；連續(xù)超聲則均為10，說明脈沖式低頻超聲波對芬太尼的促滲效果較好，而對于咖啡堿連續(xù)或脈沖式的效果相當。

5.2 超聲導入在體實驗

有關(guān)低頻超聲波經(jīng)皮促透藥物的在體實驗報道較多，實驗動物主要集中在大、小鼠、豚鼠以及豬等動物上。Tachibana等[26]觀察了低頻超聲（48 kHz）在無毛小鼠皮膚上促透胰島素的實驗效果，將禁食過夜的無毛小鼠背部浸漬在含有胰島素（20 U/mL）的水溶液中，并給予48 kHz低頻超聲促透，120 min后小鼠血糖下降了平均（34±11.9）%，應(yīng)用高頻超聲促透的小鼠血糖平均下降了（22.4±3.9）%。這說明低頻超聲的經(jīng)皮促透效果要遠遠好于高頻超聲。而Mitragotri等[3]則觀察了低頻超聲（20 kHz）在無毛小鼠皮膚上促透胰島素的實驗效果，將糖尿病小鼠背部給予涂上胰島素（100 U/mL）凝膠，并給予20 kHz低頻超聲促透，30 min后小鼠血糖平均下降了50%。

5.3 超聲導入法與其他促透方法的協(xié)同作用

有關(guān)低頻超聲經(jīng)皮促透方法和其他促透方法的協(xié)同作用的報道文獻較少，但研究證實低頻超聲經(jīng)皮促透藥物和其他促透方法合用并單獨使用低頻超聲經(jīng)皮促透藥物更有效。

5.3.1 超聲導入法與化學促滲劑合用Mitragotri等[27]采用豬皮體外實驗闡釋了十二醇硫酸鈉和低頻超聲導入的促透協(xié)同作用。單獨使用十二醇硫酸鈉和低頻超聲時，甘露醇的穿透皮膚系數(shù)分別增大了3、9倍，但兩者合用卻增加了200倍。

5.3.2 超聲導入法與離子導入法兩者合用，比單獨應(yīng)用低頻超聲經(jīng)皮促透藥物效果更佳，Le等[28]應(yīng)用肝素作為藥物模型進行實驗研究，觀察超聲導入法與離子導入法的協(xié)同作用。實驗結(jié)果顯示單獨應(yīng)用十二醇硫酸鈉和低頻超聲導入法時，肝素的穿透皮膚系數(shù)分別增大了3、15倍；而兩者合用則增大了56倍。

6 低頻超聲經(jīng)皮促透藥物的臨床應(yīng)用與研究

隨著低頻超聲經(jīng)皮促透藥物實驗研究的逐漸深入，并且取得了較好的實驗效果，有些學者開始將其應(yīng)用于臨床，進行臨床實驗研究。國外學者嘗試臨床中應(yīng)用低頻超聲促透藥物治療疾病。Kost等[29]在42名健康志愿者的前臂內(nèi)側(cè)涂抹EMLA（局部麻醉藥）軟膏與安慰劑軟膏，進行隨機雙盲交叉實驗；先進行低頻超聲（55 kHz）的照射，再根據(jù)志愿者的疼痛評分比較兩者的麻醉效果。結(jié)果顯示EMLA軟膏組受試者疼痛程度明顯小于安慰劑組，且經(jīng)低頻超聲波照射后麻藥起效快。受試者的皮膚未見紅斑、瘙癢等不適癥狀。

Serikov[30]臨床實驗對比了布洛芬凝膠在傳統(tǒng)給藥方式和超聲介導透皮給藥兩種給藥方式情況下對骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛的緩解作用。實驗組20例患者，關(guān)節(jié)局部給予超聲促透5%布洛芬凝膠，2次/d，每次5～6 h；對照組19例患者，關(guān)節(jié)疼痛部位給予外涂布洛芬凝膠，3次/d。試驗期間，監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等指標，通過患者VAS評分，發(fā)現(xiàn)兩組患者疼痛評分均降低，但使用低頻超聲促透藥物組VAS評分減低更明顯。該作者認為超聲促透5%布洛芬凝膠能明顯緩解骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，值得推廣應(yīng)用。

7 展望

雖然應(yīng)用低頻超聲促透藥物取得了很大的進展，但是還有以下問題存在：

7.1 超聲促透儀生產(chǎn)、使用標準、實驗標準尚未建立

查閱國內(nèi)外文獻，超聲促透儀生產(chǎn)、使用標準、實驗標準尚未建立。超聲探頭的直徑、波長以及電流的大小等相關(guān)實驗參數(shù)等均可影響實驗結(jié)果。這方面還需要大家共同努力參與制定一系列標準，以促進交流、學習。

7.2 動物實驗的實驗成果能否直接應(yīng)用于臨床

由于皮膚結(jié)構(gòu)的種屬差異，大小鼠、豚鼠、兔等哺乳動物的皮膚結(jié)構(gòu)與人類皮膚結(jié)構(gòu)不完全相同，各自的皮膚通透性亦不同。如經(jīng)實驗證實，實驗室常用動物（家兔、大鼠、豚鼠）的皮膚通透性比人類的要大，豬和恒河猴的皮膚與人類的最接近[31]。大量的動物在體、離體實驗證實低頻超聲促透藥物的效果要比傳統(tǒng)給藥方式效果更好，但是能否直接應(yīng)用于臨床值得進一步深入研究。目前沒有大規(guī)模的臨床實驗證實和動物實驗一致的有效性、安全性。

7.3 低頻超聲促透中藥的研究亟待加強

中藥外治法歷史悠久，東漢時期，張仲景在《傷寒論》講述了“外敷、藥浴”等內(nèi)科疾病的外法方法。然而，隨著科技的迅速發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，中藥外治法暴露出了一些劣勢：藥效保持時間短、操作不方便等。這就需要我們尋找經(jīng)皮給藥促透中藥透皮的新技術(shù)、新方法。目前在超聲電導促進中藥經(jīng)皮給藥方面研究相對較少，這方面的實驗研究亟待加強。

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Research progress of transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis

MA Yufeng1GUO Shengjun1▲WANG Qingfu1ZHANG Yi1DU Chunlin1CHEN Liming1SHI Zongting1YANG Lili21.The Third Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China;2.Beijing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China

Transdermal delivery system has developed rapidly in recent years,with the improvement of new technologies,such as penetration enhancers,iontophoresis,laser,electroporation,and ultrasound et al,transdermal drug delivery using low-frequency sonophoresis is widely used in clinical practice,and caused theresearchers'interest.This paper introduces the mechanism of low-frequency ultrasound,the factors that influence efficiency,animal studies and safety assessment.

Transdermal delivery;Low-frequency ultrasound;Research progress

R28

A

1673-7210（2014）02（b）-0161-05

2013-10-12本文編輯：任念）

北京中醫(yī)藥大學自主選題項目（編號2013-JYBZZ-JS-112）。

▲通訊作者