張建磊王朝輝李郭飛常娜劉大建賀維亞

咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床研究*

張建磊①王朝輝①李郭飛①常娜①劉大建①賀維亞①

目的：探討咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床效果。方法：選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，隨機(jī)分為對(duì)照組和咪達(dá)唑林組，給予常規(guī)治療的同時(shí)，咪達(dá)唑侖組給予咪達(dá)唑侖，對(duì)照組采用地西泮控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。結(jié)果：咪達(dá)唑侖組的總有效率為92.3%，對(duì)照組的總有效率為80.7%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。咪達(dá)唑侖組癲癇狀態(tài)控制時(shí)間（36.5±4.73）min，對(duì)照組的癲癇狀態(tài)控制時(shí)間（47.9±5.8）min，兩組的癲癇控制時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。咪達(dá)唑侖組合并1例肺部感染，1例低血壓，對(duì)照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)過對(duì)癥處理后均緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：咪達(dá)唑侖用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)起效快、療效好、安全。

咪達(dá)唑侖； 癲癇持續(xù)狀態(tài)； 驚厥

癲癇持續(xù)狀態(tài)（Status Epilepticus，SE）或稱癲癇狀態(tài)，傳統(tǒng)定義是指一次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上不自動(dòng)緩解，或者兩次發(fā)作間隙期意識(shí)尚未完全恢復(fù)而又再發(fā)，目前觀點(diǎn)認(rèn)為如果出現(xiàn)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)5 min以上就該考慮癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷，須緊急處理。報(bào)道顯示癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率為18.1/10萬(wàn)～41.0/10萬(wàn)[1]，是神經(jīng)內(nèi)科常見急危重癥。癲癇持續(xù)狀態(tài)若不及時(shí)控制，會(huì)因高熱、循環(huán)衰竭、電解質(zhì)紊亂或神經(jīng)元興奮毒性等造成不可逆的腦損傷、危及生命，及時(shí)終止癲癇持續(xù)狀態(tài)是治療的關(guān)鍵。癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見原因有不恰當(dāng)?shù)耐Ｓ每拱d癇藥、急性腦病、腦卒中、腦炎、外傷、腫瘤和藥物中毒引起，個(gè)別患者原因不明[2-3]。治療癲癇狀態(tài)的傳統(tǒng)藥物有地西泮、苯巴比妥以及丙戊酸鈉、丙泊酚等，這些傳統(tǒng)藥物存在療效不理想或者副作用較大等問題[4-5]。因此臨床亟需更為安全、有效的治療方法，本研究擬觀察咪達(dá)唑侖治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月-2014年1月收治的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者52例，男28例，女24例，年齡16～56歲，平均（38.1±10.2）歲。發(fā)作時(shí)患者出現(xiàn)昏迷、呼吸節(jié)律不規(guī)則、心律失常、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、腦組織水腫甚至呼吸、循環(huán)衰竭等危重情況。52例患者中包括顱腦外傷13例，急性病毒性腦炎12例，急性細(xì)菌性腦膜炎4例，顱內(nèi)出血11例，腦梗死10例，不明原因2例。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為咪達(dá)唑侖組26例和對(duì)照組26例。

1.2 治療方法 52例患者入院后均給予常規(guī)氧氣吸入、降顱壓、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及酸堿失衡等治療，積極治療原發(fā)病。密切監(jiān)測(cè)患者的意識(shí)、瞳孔、心率、血壓、氧飽和度等指標(biāo)。咪達(dá)唑侖組入院后立即建立專用靜脈通道，首次給予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg靜脈注射，后給以0.1 mg/（kg·h）靜脈滴注維持。如癲癇再度發(fā)作給予0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖，維持量加至0.15 mg/（kg·h）靜脈滴注至癲癇控制，持續(xù)24 h無(wú)癲癇發(fā)作，逐漸減量至停藥。對(duì)照組：入院后給予常規(guī)治療、對(duì)因治療、嚴(yán)密監(jiān)護(hù)生命體征同咪達(dá)唑侖組，建立地西泮專用靜脈通道，首次劑量10 mg，緩慢靜脈注射，以1.5 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，最大劑量不超過3 μg/（kg·min）。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 用治療1 h后癲癇發(fā)作的次數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn)?？刂疲喊l(fā)作停止，且48 h無(wú)發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率≥50%；無(wú)效：發(fā)作頻率減少＜50%?？傆行?控制+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 咪達(dá)唑侖組控制15例，顯效6例，有效3例，無(wú)效2例，總有效率為92.3%；對(duì)照組總有效率為80.7%，兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時(shí)間比較 咪達(dá)唑侖組的癲癇狀態(tài)控制時(shí)間為（36.5±4.73）min，對(duì)照組癲癇狀態(tài)控制時(shí)間為（47.9±5.8）min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，咪達(dá)唑侖組出現(xiàn)1例肺部感染，1例低血壓，對(duì)照組出現(xiàn)2例肺部感染，1例低血壓，經(jīng)對(duì)癥處理后均獲緩解。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

咪達(dá)唑侖（midazolam）是1，2-環(huán)狀結(jié)構(gòu)的1，4-苯二氮卓類化合物，新型苯二氮卓類藥，通過促進(jìn)γ-氨基丁酸（GABA）與A型GABA受體結(jié)合，激活神經(jīng)元細(xì)胞膜的化學(xué)門控氯離子通道，使氯離子內(nèi)流增加，產(chǎn)生抑制性突觸后電位（IPSP），發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用[6-7]。具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜、催眠等藥理作用。開始的時(shí)候咪達(dá)唑侖是作為麻醉劑得到廣泛臨床應(yīng)用的，研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了該藥的抗驚厥作用，以后相繼有應(yīng)用于人類癲癇病例的報(bào)道，這些研究結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用（包括靜脈點(diǎn)滴、靜脈推注）咪達(dá)唑侖能有效終止人類的驚厥發(fā)作，亦能有效治療癲癇持續(xù)狀態(tài)[8]。本項(xiàng)研究顯示，咪達(dá)唑侖適用于各種病因（包括腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷等）引起的癲癇持續(xù)狀態(tài)，總有效率高達(dá)92.3%，這個(gè)研究結(jié)果與之前的文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。咪達(dá)唑侖化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的苯唑環(huán)在pH值為酸性時(shí)打開而使藥物能溶于水[10]，在生理pH值條件下，環(huán)狀結(jié)構(gòu)關(guān)閉而變?yōu)橹苄?，這個(gè)優(yōu)勢(shì)令藥物能夠迅速通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。在本項(xiàng)研究中，咪達(dá)唑侖的癲癇持續(xù)狀態(tài)控制時(shí)間為（36.5±4.73）min，明顯短于地西泮的控制時(shí)間（47.9±5.8）min。并且由于以下原因：（1）咪達(dá)唑侖與中樞神經(jīng)系統(tǒng)苯二氮卓受體親和力高，其結(jié)合力是地西泮的3倍，其效價(jià)是地西泮的2～3倍[11]；（2）咪達(dá)唑侖可以更快速地到達(dá)終止驚厥有關(guān)的受體部位[12]，當(dāng)頑固性驚厥不能被地西泮、丙戊酸鈉、苯巴比妥等傳統(tǒng)抗癲癇藥終止時(shí)，咪達(dá)唑侖仍然有效。咪達(dá)唑侖另外一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)是可以多途徑給藥，它的水溶性特性決定了通過肌肉注射及口鼻黏膜給藥也是同樣有效的，在靜脈通道尚未建立的時(shí)候，可以肌肉注射或通過口鼻黏膜給藥。這一特性在醫(yī)院以外的環(huán)境中處理突發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者時(shí)，顯得尤為重要，這也使得咪達(dá)唑侖凸顯出作為急診用藥的優(yōu)勢(shì)和潛力。藥物安全性方面，咪達(dá)唑侖對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的抑制作用較弱，用量在1～8 μg/（kg·min）范圍內(nèi)安全可靠，劑量超過8 μg/（kg·min）可出現(xiàn)輕微的呼吸、循環(huán)抑制作用，通常不需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣，將藥物減量后可很快恢復(fù)[13]。咪達(dá)唑侖的半衰期只有1～2 h，一般2 min起效，能與葡萄糖和鹽水混合，有報(bào)道最長(zhǎng)靜脈點(diǎn)滴12 d后，無(wú)明顯蓄積性[14]，其代謝產(chǎn)物仍有抗驚厥活性[15]。少數(shù)患者停藥后出現(xiàn)反跳，故停藥宜慢。

綜上所述，咪達(dá)唑侖具有廣泛的治療范圍和良好的治療效果，是一種安全可靠、給藥途徑多樣、起效快、副作用小的抗癲癇持續(xù)狀態(tài)藥物。

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Clinical Study of Midazolam in Treatment of Status Epilepticus

/ZHANG J ian-lei，WANG Zhao-hui，LI Guo-fei，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（26）：001-003

Objective：To investigate the efficiency of midazolam in treatment of status epilepticus. Method：52 patients with status epilepticus （from January 2012 to January 2014） were randomly divided into control group and midazolam group， the former were given conventional treatment and diazepam， while midazolam group were given conventional treatment and midazolam. Result： The total effective rate of midazolam group was 92.3%； the total effective rate of the control group was 80.7%， the difference was statistically significant（P＜0.05）.Midazolam group‘s control time was （36.5±4.73）min， control group’s control time was （47.9±5.8）min， the difference was statistically significant（P＜0.05）.There were one case of pulmonary infection， one case of hypotension in midazolam group，while two cases of pulmonary infection， one case of hypotension in control group，all these cases were relieved after symptomatic treatment.The difference was not statistically significant in adverse reactions between two groups（P＞0.05）. Conclusion：Midazolam is safe， effective and rapid onset in treatment of status epilepticus.

Midazolam； Status epilepticus； Convulsions

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.26.001

2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）

河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究項(xiàng)目（132300410383）河南大學(xué)校內(nèi)科研基金一般項(xiàng)目（2010YBZR034）

①河南大學(xué)淮河醫(yī)院 河南 開封 475000

張建磊

First-author’s address：The Huaihe Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China