1.江西省贛州市婦女兒童醫(yī)院兒科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，江西 贛州 341000； 3.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000

Abstract:ObjectiveTo explore the values of the patients with childhood leukemia for Methotrexate blood drug concentration monitoring.Methods51 cases of patients with childhood leukemia were divided into observation group(28 cases)and control group(23 cases)according to the doses of MTX,the observation was 3g/m2,the control group was 5g/m2.The blood concentration for the MTX on 48h,72h was tested, the untoward effect was compared for the two groups.ResultsThere was no significant difference on the 48h,72h blood concentration for the two groups(P>0.05).The untoward effect for the observation was lower than the control group(P<0.05).ConclusionThe values of the patients with childhood leukemia for Methotrexate blood drug concentration monitoring is good,it can guide treatment for the patients with ALL, it has clinical value.

Keywords:MTX；Serum concentration monitoring；ALL；applied research

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL，Acute Lymphoblastic Leukemia)是最為常見的兒童惡性腫瘤之一，臨床多采取聯(lián)合化療的方式進(jìn)行治療[1]。隨著治療技術(shù)的不斷完善，患兒可獲得長期無病生存。ALL患兒是否能夠治療成功與髓外白血病有一定的相關(guān)性[2]。白血病作為兒童最常見的惡性腫瘤，約占該時(shí)期所有腫瘤的35%[3]。我國每年約有15000左右15歲以下的兒童發(fā)生白血病。提高白血病的治愈率，開展和改善白血病的治療方法是血液病工作者的重要任務(wù)。大劑量甲氨蝶呤化療是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病常用的預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病及防止復(fù)發(fā)的重要手段[4]。國外研究表明，甲氨蝶呤(MTX，Methotrexate)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度與預(yù)后相關(guān)[5]。然而，MTX有一定的細(xì)胞毒性，臨床使用易發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。本文對大劑量甲氨蝶呤化療后的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，為研究最為合理的治療髓外白血病的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年6月至2014年5月我院收治的住院ALL患兒共計(jì)51例，排除難治及合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的患兒?；純杭覍倬炇鹬橥鈪f(xié)議書，且能配合完成本研究。其中，男孩25例，女孩26例，患兒年齡范圍為1～14歲，平均年齡為(5.21±1.55)歲。經(jīng)MIC分型(包括形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué))診斷確診。根據(jù)治療時(shí)MTX的用藥劑量，將患兒分為觀察組(28例)和對照組(23例)。觀察組：男孩13例，女孩15例，患兒年齡范圍為1～14歲，平均年齡為(5.04±1.22)歲。對照組：男孩12例，女孩11例，患兒年齡范圍為1～14歲，平均年齡為(5.25±1.17)歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患兒在性別、年齡等一般資料方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組MTX劑量為3g/m2，對照組MTX劑量為5g/m2，均以總量的1/6為突擊量進(jìn)行靜脈滴注，于30min內(nèi)完成后，剩余量在24h內(nèi)勻速靜脈滴注。突擊量MTX滴入后0.5～2h內(nèi)進(jìn)行三聯(lián)鞘內(nèi)注射1次。所有白血病患兒在大劑量MTX持續(xù)48h靜脈滴注結(jié)束時(shí)采集靜脈血2ml，立即送檢。如果患兒48h的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在目標(biāo)濃度以上，下次甲氨蝶呤的不調(diào)整，低于目標(biāo)濃度的根據(jù)血藥濃度值按比例增加甲氨蝶呤的劑量，直到達(dá)到目標(biāo)濃度[6]。

1.3 觀察指標(biāo) 在大劑量MTX首次用藥開始后，分別在48h、72h測定MTX血藥濃度；觀察兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 MTX靜脈滴注48h血藥濃度分布 兩組患兒MTX靜脈滴注48h血藥濃度分布情況如表1所示。結(jié)果表明，兩組患兒在MTX靜脈滴注48h血藥濃度分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患兒MTX靜脈滴注48h血藥濃度分布情況[例(%)]

2.2 MTX靜脈滴注72h血藥濃度分布 兩組患兒MTX靜脈滴注72h血藥濃度分布情況如表2所示。結(jié)果表明，兩組患兒在MTX靜脈滴注72h血藥濃度分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患兒MTX靜脈滴注72h血藥濃度分布情況[例(%)]

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)(主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、皮膚過敏)顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

ALL是兒童最常見的惡性腫瘤，目前國內(nèi)治療可達(dá)到長期無病生存率70%的效果[7]，其余30%左右兒童ALL復(fù)發(fā)，其中5～10%的發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)[8]。國內(nèi)研究均建議使用3～5療程大劑量MTX進(jìn)行ALL治療及預(yù)防復(fù)發(fā)[9]。但文獻(xiàn)也對大劑量MTX的毒副作用進(jìn)行了報(bào)道：MTX在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會對正常的細(xì)胞進(jìn)行殺傷效應(yīng)，對患者造成不同程度的損傷[10]。MTX造成的損傷不良反應(yīng)主要包括肝臟損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制以及皮膚損傷等[11]。許靜等[12]研究表明，不良反應(yīng)的發(fā)生與甲氨蝶吟血藥濃度的高低、血漿有毒濃度維持時(shí)間的長短以及聚谷氨酸鹽(methotrexate polyglutamate，MTXPG)在細(xì)胞內(nèi)的濃度和鏈長度有密切關(guān)系，其中MTXPG在細(xì)胞內(nèi)的濃度和鏈長度是細(xì)胞毒性作用的主要因素。

MTX具有對抗葉酸代謝的作用，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞周期產(chǎn)生影響，具有廣譜抗腫瘤活性作用。MTX的主要作用機(jī)制為通過細(xì)胞膜上的還原葉酸鹽載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并在一種合成酶的作用機(jī)制下與谷氨酸相連接，形成長鏈氨基酸甲氨蝶呤聚谷氨酸[13]。該物質(zhì)可競爭性抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)換成具有活性的四氫葉酸，從而影響核酸以及蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[14]。大劑量MTX化療后藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，MTX的抗白血病作用強(qiáng)度與用藥后所達(dá)到的血藥濃度水平和有效濃度維持的時(shí)間呈正相關(guān)，只有當(dāng)透過血腦屏障的MTX達(dá)到一定的濃度時(shí)才能對庇護(hù)所中的白血病細(xì)胞起到抑制耐藥腫瘤細(xì)胞和隱蔽在庇護(hù)所的腫瘤細(xì)胞起到強(qiáng)大的殺傷作用，可有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)與翠丸白血病的發(fā)生，提高長期無病生存率[15]。

本研究對不同劑量MTX治療ALL的臨床效果進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測并對其毒副作用進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示兩組患兒在MTX靜脈滴注48h和72h血藥濃度分布上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示大劑量MTX在血藥濃度上并不具有顯著的臨床優(yōu)勢；而大劑量MTX組患兒不良反應(yīng)(主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、肝功能受損、皮膚過敏)發(fā)生率顯著高于小劑量組患兒，提示大劑量MTX毒副作用明顯，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。因此，臨床治療中應(yīng)以血藥濃度監(jiān)測結(jié)果知道MTX用藥劑量，能夠在保證血藥濃度的基礎(chǔ)上，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高治療和預(yù)后效果。

總之，甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測能夠指導(dǎo)患兒白血病治療，臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值較高。

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