(衡陽市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,湖南衡陽421002)

全世界范圍內(nèi),胃癌的發(fā)病率及死亡率均位于常見惡性腫瘤的前列。在我國,大多數(shù)胃癌患者在確診時已屬晚期,預(yù)后不良。國外有研究表明,赫賽汀聯(lián)合化療方案可用于人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)基因過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃腺癌患者[1]。選擇本院腫瘤科36例HER-2高表達(dá)胃腺癌患者,應(yīng)用赫賽汀聯(lián)合DCF方案進(jìn)行治療,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3～12月,在本院治療的病理確診晚期胃腺癌患者、免疫組化檢查 HER2高表達(dá)(3+)者36例。其中男性25例,女性11例,年齡49～75歲,中位年齡55歲;患者經(jīng)影像學(xué)或超聲檢查,考慮有腹腔臟器或其他位置的轉(zhuǎn)移,無法手術(shù)而選擇化療。所有患者卡式(Kamofsky)評分均在60分以上,治療前血常規(guī)、肝腎功能均正常,心電圖無顯著異常,預(yù)計生存期均在3個月以上。

1.2 治療方法

經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn),并經(jīng)患者知情同意,所有患者均采用赫賽汀聯(lián)合DCF方案治療4個周期。赫賽汀首個周期為8 mg/kg,后續(xù)三個周期為6 mg/kg維持,均為每周期的第1天用藥;多西他賽75 mg/m2,第1天用藥;順鉑75 mg/m2,第1天用藥;5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)為750 mg/m2,第1～5天用藥,24 h持續(xù)靜脈滴注;21天為一周期。其他輔助用藥及檢查同常規(guī)化療,赫賽汀用藥期間心電監(jiān)護(hù)檢測心率及血壓等。

1.3 療效及不良反應(yīng)觀察

按WHO通用療效評價標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)果進(jìn)行評價:完全緩解(complete remission,CR):可見病變完全消失,時間不少于4周;部分緩解(partial response,PR):腫塊兩個最大垂直直徑的乘積縮小50%及以上,時間不少于4周;無變化(no change,NC):腫塊兩個最大垂直直徑的乘積縮小不足50%或增大未超過25%;進(jìn)展(progressive disease,PD):腫瘤兩個最大垂直直徑的乘積增大超過25%或出現(xiàn)新病變?；熯^程中及化療結(jié)束后,注意觀察患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。所有患者隨訪至少18個月。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

36例患者中,原發(fā)灶的CR為0例,PR為17例,NC為10例,PD為9例;有效率為47.2%(17/36)。轉(zhuǎn)移灶的治療效果見表1。其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶有效率較好,骨轉(zhuǎn)移有效率達(dá)到了71.4%。

2.2 生存期

隨訪期間,最短1例于4.2個月時死亡,另2例于隨訪期內(nèi)死亡,未達(dá)中位生存期;其余患者均生存;最長1例隨訪至今已22個月,尚生存;18個月的隨訪期間,中位生存期13.5個月。

2.3 不良反應(yīng)

化療過程中,所有患者均有不同程度的消化道反應(yīng),大部分為惡心、嘔吐;骨髓抑制者24例,經(jīng)對癥治療,化療結(jié)束后均恢復(fù)正常;皮膚紅斑、脫發(fā)等副反應(yīng)均有發(fā)生。

表1 不同轉(zhuǎn)移部位腫瘤對赫賽汀聯(lián)合DCF方案的治療反應(yīng)性(例,%)

3 討 論

HER-2是人表皮生長因子受體家族成員之一,在多種腫瘤中均有過度表達(dá)。該蛋白的胞外區(qū)與不同的配體相結(jié)合,可啟動細(xì)胞內(nèi)多種分子信號,從而影響細(xì)胞的生物學(xué)特性,如增殖、轉(zhuǎn)移、粘附、分化等。赫賽汀是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,選擇性作用于HER-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。研究表明,赫賽汀與細(xì)胞上的HER-2受體結(jié)合后,可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡、抑制細(xì)胞的增殖;也有研究表明,赫賽汀可以通過影響血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的途徑而減少腫瘤血管生成;還可以通過增強(qiáng)免疫球蛋白的抗腫瘤活性而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。1998年,赫賽汀被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,其對乳腺癌的靶向治療作用已經(jīng)得到一致公認(rèn)。

近年來,HER-2在胃癌中的表達(dá)及赫賽汀在胃癌中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注[3]。研究表明,HER-2過表達(dá)的胃腸道惡性腫瘤患者,腫瘤相對容易發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移,預(yù)后相對差;且對于常規(guī)化療方案的反應(yīng)性較差。鑒于上述情況,有研究者對于HER-2陽性的胃癌細(xì)胞進(jìn)行了赫賽汀與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用,結(jié)果表明:赫賽汀與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)化療效果[4]。鑒于上述成果,也有臨床試驗表明,在標(biāo)準(zhǔn)化療方案(5-Fu或卡培他濱+順鉑)的基礎(chǔ)上加用赫賽汀,能延長HER-2陽性的晚期胃癌患者的生存期,而且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[1]。因此,歐盟委員會已批準(zhǔn)對HER-2陽性、轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用赫賽汀。

化療聯(lián)合分子靶向治療可提高療效、延長生存期。但針對不同的靶向藥物是否應(yīng)該有不同的最佳聯(lián)合化療方案,尚需進(jìn)一步研究。DCF化療方案是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌的化療方案[5]。該方案中,5-Fu持續(xù)靜滴、聯(lián)合順鉑及多西他賽,對腫瘤效果顯著且副作用相對小[6]。目前國內(nèi)文獻(xiàn)報道晚期胃腸道腫瘤單純化療的有效率多在20% ～40%,本組病例的治療有效率(CR+PR)達(dá)到了47.2%,18個月的隨訪期間,中位生存時間達(dá)到了13.5個月;最長1例隨訪至22個月尚生存;且所有患者治療過程中,不良反應(yīng)較輕。

本組病例中,骨轉(zhuǎn)移的有效率達(dá)到了71.4%,但均為PR、且病例數(shù)較少。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),國內(nèi)曾有類似研究[7],對于骨轉(zhuǎn)移的有效率達(dá)到了100%,但其病例數(shù)僅為2例、均為PR,且具體化療方案未知。有鑒于此,在以后的工作中,應(yīng)注意收集和整理赫賽汀用于胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的資料,為后續(xù)研究及應(yīng)用提供更多信息。

[1] Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2 positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

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