魏偉趙天云

小劑量氯胺酮預(yù)處理對(duì)骨科老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

魏偉①趙天云②

目的：研究小麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理對(duì)骨科老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。方法：選取本院骨科擇期行下肢手術(shù)的56例65～80歲老年患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和氯胺酮組各28例，氯胺酮組行全麻誘導(dǎo)后，以0.25 mg/（kg·h）速度持續(xù)靜脈泵注氯胺酮，對(duì)照組給予等容量生理鹽水靜脈泵注。檢測(cè)術(shù)前1 d、術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h外周靜脈血腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）水平，記錄術(shù)前1 d、術(shù)后24 h、48 h、72 h簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分，評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。結(jié)果：氯胺酮組術(shù)后6 h、24 h、48 h血漿TNF-α、IL-6升高程度及術(shù)后24 h、48 h、72 h術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：小麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理可以降低骨科手術(shù)患者術(shù)后早期POCD發(fā)生率，推測(cè)可能與氯胺酮的抗炎性反應(yīng)有關(guān)。

氯胺酮； 術(shù)后認(rèn)知功能障礙； 老年患者； 炎癥因子； 骨科手術(shù)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dys-function，POCD）在老年手術(shù)患者中較常見(jiàn)，患者手術(shù)前無(wú)精神異常，由于麻醉藥物的影響導(dǎo)致術(shù)后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂焦慮人格改變和記憶功能損害[1]。研究表明骨科手術(shù)POCD的發(fā)病率可達(dá)30%[2]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)麻醉劑量的氯胺酮有神經(jīng)毒性，而小劑量的氯胺酮在動(dòng)物和臨床上均有抗抑郁、改善情緒和認(rèn)知的作用[3]。但臨床研究小劑量氯胺酮對(duì)老年手術(shù)患者的認(rèn)知功能影響報(bào)道尚少。本研究通過(guò)對(duì)老年手術(shù)患者予小劑量氯胺酮處理，研究小劑量氯胺酮預(yù)處理的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院骨科擇期行下肢手術(shù)的56例老年患者，研究對(duì)象均經(jīng)征得患者及家屬知情同意并簽字，且經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男26例，女30例，中等文化程度，年齡65～80歲，體重50～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病，無(wú)長(zhǎng)期或經(jīng)常使用鎮(zhèn)靜劑或精神類(lèi)藥物史，無(wú)酗酒史或藥物依賴史，術(shù)前測(cè)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分＞23分，并記錄作為基線[4]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和氯胺酮組各28例。兩組患者一般資料、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、MMSE基礎(chǔ)評(píng)分及術(shù)中監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及手術(shù)情況比較

1.2 方法 所有患者均不使用術(shù)前藥物，入室后常規(guī)吸氧，接心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征及ECG，左側(cè)橈動(dòng)脈置管行連續(xù)有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)且使用腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)麻醉深度。靜脈麻醉誘導(dǎo)：靜脈給予咪達(dá)唑侖0.15～0.04 mg/kg、異丙酚1.0～2.0 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。全麻誘導(dǎo)插管后接麻醉呼吸機(jī)機(jī)械通氣，調(diào)整呼吸機(jī)各參數(shù)值，使PET CO2維持在35～45 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。插管后氯胺酮組即靜脈泵注氯胺酮0.25 mg/（kg·h），對(duì)照組靜脈泵注相同體積的生理鹽水。術(shù)中持續(xù)靜脈泵注異丙酚3～5 mg/（kg·h）及瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）維持麻醉，使BIS值在40～60之間，間斷注射順阿曲庫(kù)銨維持良好肌松。備用血管活性藥物并在必要時(shí)給予以維持循環(huán)穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束前30 min給予舒芬太尼0.1～0.2 μg/kg替代鎮(zhèn)痛。術(shù)后72 h內(nèi)接靜脈鎮(zhèn)痛泵行患者自控鎮(zhèn)痛（PCIA），藥物為舒芬太尼100 mg+托烷司瓊5 mg，用生理鹽水配至150 mL，輸注維持速度2 mL/h，PCA劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間設(shè)置15 min。術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)病房?jī)?nèi)肌肉注射適量曲馬多，維持術(shù)后VAS評(píng)分≤3分，確保鎮(zhèn)痛效果良好以避免因疼痛所致情緒障礙對(duì)認(rèn)知狀態(tài)結(jié)果的干擾。術(shù)前1 d（T0）、術(shù)后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h （T3）、72 h（T4）時(shí)抽取3 mL外周靜脈血樣品，放射免疫法檢測(cè)TNF-α及IL-6濃度；術(shù)后24 h、48 h、72 h對(duì)患者進(jìn)行MMSE測(cè)試，記錄MMSE評(píng)分，用以評(píng)價(jià)患者POCD的發(fā)生情況。

1.3 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)對(duì)患者一系列問(wèn)題的直接詢問(wèn)，內(nèi)容包括：時(shí)間和地點(diǎn)的定向力、語(yǔ)言即刻記憶、注意力和計(jì)算能力、短程記憶、語(yǔ)言復(fù)述、閱讀理解、語(yǔ)言理解和圖形描畫(huà)等，來(lái)分析和評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，MMSE總分范圍0～30分。術(shù)后MMSE分值較術(shù)前低2分則記錄為發(fā)生了POCD。所有測(cè)試由同一名且未知試驗(yàn)分組的人員完成。記錄手術(shù)一般情況如手術(shù)和麻醉時(shí)間、全麻藥使用量、失血補(bǔ)液及循環(huán)情況；同時(shí)詳細(xì)記錄圍術(shù)期的并發(fā)癥，并分析該并發(fā)癥對(duì)認(rèn)知有無(wú)影響，以排除假陽(yáng)性結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)POCD的發(fā)生情況比較 對(duì)照組患者術(shù)后1、2、3 d POCD的發(fā)生率分別為46.4%、32.1%、28.6%；氯胺酮組分別為17.9%、7.1%、3.6%。對(duì)照組在術(shù)后1、2、3 d POCD的發(fā)生率均明顯高于氯胺酮組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)POCD的發(fā)生情況 例（%）

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6及TNF-α表達(dá)水平比較 兩組術(shù)后6、24、48 h時(shí)IL-6、TNF-α均明顯高于麻醉前，且氯胺酮組的表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氯胺酮組在麻醉前1 d與術(shù)后72 h比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組術(shù)后72 h IL-6、TNF-α表達(dá)水平均明顯高于麻醉前1 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3～4。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6表達(dá)水平比較（±s） pg/mL

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6表達(dá)水平比較（±s） pg/mL

*與本組T0比較，P＜0.05；△與對(duì)照組比較，P＜0.05

組別 T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組（n=28） 18.9±5.3 48.8±6.2* 47.4±8.1* 32.0±5.7* 21.2±4.2*氯胺酮組（n=28） 16.1±5.0 34.1±5.7*△ 32.9±3.7*△ 27.4±4.1*△ 18.1±4.8

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α表達(dá)水平比較（-x±s） pg/mL

3 討論

術(shù)后POCD由多種因素共同作用引發(fā)，易發(fā)因素包括高齡、高血壓、糖尿病、酗酒、心理和環(huán)境因素；促發(fā)因素包括應(yīng)激反應(yīng)、創(chuàng)傷、低血壓、腦血管微血栓、術(shù)后低氧血癥及電解質(zhì)紊亂、麻醉藥物的應(yīng)用等[4]。其中應(yīng)激反應(yīng)的刺激，引起體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)的釋放是導(dǎo)致POCD的重要原因[5]。本研究?jī)山M患者的TNF-α、IL-6在術(shù)后6 h、24 h、48 h時(shí)均明顯高于麻醉前1 d（P＜0.05），且氯胺酮組的表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明小劑量氯胺酮具有抑制TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的作用。氯胺酮為非競(jìng)爭(zhēng)性腦N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，氯胺酮的臨床靜脈麻醉劑量為1～2 mg/kg[6]。本研究使用氯胺酮靜脈泵注，劑量為0.25 mg/（kg·h），既避免了臨床劑量的氯胺酮帶來(lái)的系列副作用，同時(shí)它能對(duì)抗麻醉過(guò)程中藥物對(duì)心血管的抑制作用[7]。小麻醉劑量氯胺酮可產(chǎn)生抗痛覺(jué)過(guò)敏、抗抑郁、抗炎作用，研究表明氯胺酮可以顯著降低心臟術(shù)后炎癥因子的釋放[8]。

MMSE常用于評(píng)判老年人認(rèn)知功能異常，操作簡(jiǎn)便，且可信性高，敏感性為87%，特異性為82%[9]。本研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮預(yù)處理后患者POCD發(fā)生率明顯減少，這說(shuō)明小劑量氯胺酮減少炎癥反應(yīng)炎癥因子的釋放，減輕大腦應(yīng)對(duì)急性大量炎癥因子的損傷，保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能。研究表明，大部分患者POCD是可逆的，只有少部分患者數(shù)周甚至數(shù)月仍不能恢復(fù)正常，最終發(fā)展為老年癡呆或阿爾海默次病[10]。

綜上所述，小劑量氯胺酮預(yù)處理后，老年手術(shù)患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯減少，這可能與氯胺酮抑制炎癥介質(zhì)有關(guān)，但需擴(kuò)大研究，進(jìn)一步了解其作用機(jī)制。

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Effects of Low Dose K etamine on Postoperative Cognitive Function after Orthopedic Surgery in the Elderly Patients

/WEI Wei，ZHAO Tian-yun.//Medical Innovation of China，2014，11（08）：052-054

Objective：To study the effects of small-dose ketamine pretreatment on the cognitive function in elderly patients after orthopedic operation.Method：56 elderly patients （65-80 years old） in orthopedics for elective orthopedic lower limb surgery were randomly divided into the control group and the ketamine group，28 cases in each group.After induction of anesthesia，the ketamine group was given ketamine with 0.25 mg/（kg·h） by continuous intravenous infusion，the control group was given the same volume of saline.Tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-6 （IL-6） were detected 1 d before surgery，after 6 h，24 h，48 h and 72 h in peripheral blood.Mini Mental State Examination （MMSE） score were recorded 1 d before surgery，after 24 h，48 h，72 h，and cognitive function were evaluated.Result：The plasma level of TNF-α and IL-6 in the ketamine group increased extent after 6 h，24 h，48 h and the incidence rate of POCD 24 h，48 h，72 h after surgery were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：Low dose ketamine pretreatment can reduce the incidence of postoperative early POCD，presumably it is related to anti-inflammatory response.

Ketamine； Postoperative cognitive dysfunction； Elderly patients； Inflammatory factors；Orthopedic surgery

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.08.023

①?gòu)V東省梅州市人民醫(yī)院 廣東 梅州 514031

②南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院

魏偉

First-author’s address：The People’s Hospital of Meizhou City，Meizhou 514031，China