齊海宇 段 婷 陰赪宏

維生素D不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還具有其他一些廣泛、重要的生理功能，其中維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用已成為目前研究的熱點(diǎn)。低水平維生素D與多種自身免疫病(如1型糖尿病、多發(fā)性硬化)發(fā)生有關(guān)。而目前已經(jīng)證實(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病等結(jié)締組織病在某種程度上與維生素D水平下降有關(guān)［1］。本研究就維生素D與結(jié)締組織病的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、維生素D的代謝和免疫調(diào)節(jié)活性

維生素D有兩類，維生素D3和維生素D2。維生素D有40余種代謝產(chǎn)物，其中發(fā)揮生物活性作用的主要是1，25(OH)2D3。維生素D3可以從食物中攝取，但80%～90%由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射異構(gòu)成無(wú)生物學(xué)活性的維生素D3，再經(jīng)肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的25-羥化酶系羥化形成25-(OH)D3，其可與α球蛋白結(jié)合，是維生素D3在血液循環(huán)中的主要貯存形式。25-(OH)D3轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟后，被近端腎小管上皮細(xì)胞線粒體1α-羥化酶羥化，轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素 D3的活性形式，即 1，25(OH)2D3。1，25(OH)2D3主要是通過(guò)與靶器官組織細(xì)胞核上的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用。1，25(OH)2D3的免疫調(diào)節(jié)活性使其對(duì)慢性感染(如結(jié)核)、腫瘤(如乳腺癌)和自身免疫性風(fēng)濕性疾病均具有一定防護(hù)作用，原因在于其能通過(guò)增強(qiáng)單核-吞噬細(xì)胞的抗菌活性和抗原遞呈作用促進(jìn)固有免疫，通過(guò)抑制T和B淋巴細(xì)胞的功能而抑制獲得性免疫［2］。

二、維生素D與結(jié)締組織病

1．維生素D與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA):(1)維生素D與RA疾病活動(dòng)性:臨床研究證實(shí)，RA患者普遍存在維生素D水平下降，并且與RA疾病活動(dòng)性有關(guān)。Welsh等［3］對(duì)連續(xù)納入的170名RA患者進(jìn)行血25(OH)D水平的測(cè)定，39%存在25(OH)D缺乏(＜15ng/ml)，37%存在25(OH)D不足［(15～25)ng/ml］。在校正季節(jié)性差異后進(jìn)行多因素分析，僅有血沉(P=0．003)和體重指數(shù)(P=0．037)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。但也有一些研究認(rèn)為維生素D水平與RA疾病活動(dòng)性及炎癥標(biāo)志物無(wú)關(guān)。對(duì)499例活動(dòng)性RA患者(年齡18～85歲)的調(diào)查中，將25(OH)D＜20ng/ml定義為維生素D缺乏，結(jié)果表明維生素D缺乏的患者并不具有更高的DAS28評(píng)分，維生素D與RA疾病活動(dòng)性、炎癥標(biāo)志物無(wú)關(guān)，基線維生素D水平與RA患者對(duì)治療的反應(yīng)或影像學(xué)進(jìn)展之間并無(wú)聯(lián)系［4］。在對(duì)1210例未罹患RA受試者的調(diào)查中，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性或RF陽(yáng)性(指免疫比濁法測(cè)定RF-IgM、RF-IgG、RF-IgA，其中至少兩項(xiàng)陽(yáng)性)者76例，與154例自身抗體陰性受試者相比，兩組之間25(OH)D的濃度并無(wú)差異(校正 OR=1．23，95%CI:0．93 ～1．63);提示維生素D濃度與RA高風(fēng)險(xiǎn)人群中自身抗體產(chǎn)生無(wú)關(guān)［5］。(2)1，25(OH)2D3抑制 RA 滑膜炎:TNF- α是RA滑膜炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，能夠通過(guò)刺激滑膜成纖維細(xì)胞增生、誘導(dǎo)IL-6、GM-CSF、趨化因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素的產(chǎn)生等機(jī)制導(dǎo)致滑膜增殖、軟骨侵蝕和全身性的炎癥反應(yīng)。1，25(OH)2D3對(duì)外周血單核細(xì)胞分泌的TNF-α無(wú)作用，其僅能通過(guò)作用于記憶T細(xì)胞進(jìn)而限制TNF-α的生成［6］，而RA滑膜內(nèi)T細(xì)胞多攜帶記憶T細(xì)胞的表型。短期(4個(gè)月)應(yīng)用TNF-α阻斷劑治療，雖然能夠明顯改善患者DAS28評(píng)分，卻并不能提高外周血中25(OH)D水平［3］。研究已經(jīng)證實(shí)Th17細(xì)胞參與介導(dǎo)了RA滑膜炎的發(fā)生發(fā)展，1，25(OH)2D3能夠影響小鼠Th17細(xì)胞因子的表達(dá)和功能［7］。而對(duì)于健康人T細(xì)胞，1，25(OH)2D3能夠抑制IL17A和IFN-γ生成，促進(jìn)IL-4和IL-10產(chǎn)生;對(duì)于早期RA患者，1，25(OH)2D3還能直接作用于其記憶T細(xì)胞，減少 Th17 細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子［6］。并且，1，25(OH)2D3能夠顯著抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞自分泌IL-17A和滑膜組織增殖，與單一治療相比，聯(lián)合應(yīng)用1，25(OH)2D3和TNF-α阻斷劑能夠產(chǎn)生明顯疊加作用，既能抑制Th17細(xì)胞活性，又能抑制滑膜炎癥［8］。提示VDR信號(hào)活化對(duì)TNF中和作用可能使活性維生素D在治療RA等一些Th17介導(dǎo)的炎癥性疾病方面發(fā)揮潛力。

2．維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythaematosus，SLE):(1)維生素D與SLE疾病活動(dòng)性:SLE患者普遍存在維生素D水平下降。關(guān)于低水平維生素D對(duì)SLE患者生理和臨床表現(xiàn)的影響尚不完全清楚，有關(guān)這方面的前瞻性研究也很有限。但大部分橫斷面研究認(rèn)為25(OH)D水平與SLE疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)。Sakthiswary等［9］對(duì)2000～2012年以英文發(fā)表的SLE與維生素D研究的系統(tǒng)綜述中，總共納入22項(xiàng)研究，大多數(shù)為觀察性研究(95．5%)和橫斷面研究(90．9%)，其中15項(xiàng)研究觀察了維生素D與SLE疾病活動(dòng)性之間的關(guān)系，10項(xiàng)研究(包括3項(xiàng)規(guī)模最大的研究)均認(rèn)為二者存在負(fù)相關(guān)。在我國(guó)對(duì)290例SLE患者的橫斷面研究中，94%為女性，患者年齡 38．9±13．1歲，病程 7．7±6．7 年，其中78%患者有臨床或血清學(xué)狼瘡活動(dòng)表現(xiàn)［10］。277例(96%)患者存在維生素D不足［25(OH)D＜30ng/ml］，77例(27%)患者存在維生素D缺乏［25(OH)D＜15 ng/ml］。25(OH)D水平與SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI)(β =-0．19，P=0．003)呈負(fù)相關(guān)。Ben-Zvi等［11］研究中連續(xù)納入198例SLE患者，同樣證實(shí)維生素D缺乏的程度與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)(r=-0．234，P=0．002)。Abou-Raya 等［12］對(duì) 267 例SLE的調(diào)查中，基線時(shí)維生素D不足［25(OH)D在10～30ng/ml范圍內(nèi)］和維生素D缺乏［25(OH)D＜10ng/ml］者分別占69%和39%，且25(OH)D水平更低的患者具有更高的SLEDAI。

也有研究認(rèn)為25(OH)D水平與SLE疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)。巴西一項(xiàng)對(duì)159例SLE患者的橫斷面研究中，維生素D不足［25(OH)D ＜30ng/ml］和維生素D缺乏［(25(OH)D ＜20ng/ml)］的比例分別為37．7%和8．2%，25(OH)D與SLE疾病活動(dòng)性評(píng)分、病程、日照、維生素D補(bǔ)充劑或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)［13］。對(duì)兒童SLE的研究顯示，低水平的25(OH)D與SLE患兒的蛋白尿和尿維生素D結(jié)合蛋白有關(guān)，而排除有蛋白尿的受試者，發(fā)現(xiàn)血25(OH)D水平與SLE疾病活動(dòng)性無(wú)關(guān)［14］。羥基氯喹能夠治療維生素D不足，維生素D不足與疲勞程度有關(guān)，但與SLE病情嚴(yán)重度無(wú)關(guān)［15］。(2)1，25(OH)2D3對(duì) SLE 的免疫調(diào)節(jié)作用:樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是 1，25(OH)2D3發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要靶點(diǎn)。1，25(OH)2D3能夠抑制DC分化和成熟，下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類分子、共刺激信號(hào)分子(如 CD40、CD80、CD86)的表達(dá)，減少DCs分泌IL-12，刺激IL-10生成，促使DCs凋亡，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化。臨床研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素D能抑制DCs細(xì)胞的成熟和活化，有助于重建SLE患者的免疫穩(wěn)態(tài)［11］。

維生素D對(duì)B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)作用，在SLE發(fā)病和自身抗體生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。最近研究表明，1，25(OH)2D3能夠?qū)細(xì)胞平衡發(fā)揮直接作用。1，25(OH)2D3能夠抑制活化的B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡。對(duì)32名美國(guó)女性SLE患者血清標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與ANA陰性對(duì)照組相比，維生素 D缺乏［25(OH)D＜20ng/ml］在 SLE患者中更普遍［16］。與B細(xì)胞低度活化者相比(24．2±3．9ng/ml)，B細(xì)胞高度活化患者血25(OH)D水平更低［(17．2 ±5．1)ng/ml，P=0．009］。與維生素 D水平正常患者相比，低水平維生素D患者血清IFN-α活性更高。

3．維生素D與其他結(jié)締組織病:(1)系統(tǒng)性硬化癥(systemic scleroderma，SSc):SSc患者皮膚組織纖維化與維生素D水平有關(guān)。歐洲一項(xiàng)研究中對(duì)327例SSc患者和141例正常對(duì)照組的血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，SSc患者維生素 D濃度(13．5 ±9．0ng/ml)明顯低于正常對(duì)照組(21．6 ± 9．7ng/ml，P ＜ 0．001)［17］。皮膚受累與維生素D濃度呈負(fù)相關(guān)，Rodnan皮膚評(píng)分在10分及以下患者(11例)維生素D濃度為17．7±10．4ng/ml，而10分以上患者(28例)維生素D濃度為8±10．1ng/ml。(2)原發(fā)干燥綜合征(primary sjogren syndrome，pSS):低水平維生素D可能與pSS患者罹患周?chē)窠?jīng)病變和淋巴瘤有關(guān)。Agmon-Levin等［18］的調(diào)查顯示，176例pSS患者和163例正常對(duì)照組的維生素 D水平分別為21．2±9．4 ng/ml和22．4±10 ng/ml，其中23%的SS患者診斷為周?chē)窠?jīng)病，與未患周?chē)窠?jīng)病者相比(22．6±8ng/ml)，這些患者維生素 D 水平較低(18．6±5．5ng/ml，P=0．040)。4．3%pSS患者被診斷為淋巴瘤，與未患淋巴瘤患者相比(22±8ng/ml)，pSS合并淋巴瘤患者的維生素 D 水平更低(13．2 ±6．25ng/ml，P=0．030)。(3)白塞病(Behcet's disease，BD):維生素D是調(diào)節(jié)BD患者T淋巴細(xì)胞的重要因素。在活動(dòng)期BD患者中，維生素D水平與CRP和ESR相關(guān)，25(OH)D水平與Treg細(xì)胞數(shù)目呈明顯正相關(guān)(r=0．640，P=0．002)，而與 IFN- α/IL-4(Th1/Th2)比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0．599，P=0．005)，這提示低水平的維生素D與Treg細(xì)胞減少有關(guān)，并使Th1/Th2平衡偏向Th1細(xì)胞［19］。(4)混合性結(jié)締組織病(multiple connective tissue disease，MCTD):維生素D水平降低同樣也存在于MCTD患者中，并且與MCTD心血管事件有關(guān)。Hajas等對(duì)125名女性MCTD患者以及48名與其年齡和性別匹配的健康對(duì)照組維生素D水平進(jìn)行比較，MCTD 組維生素 D 水平明顯(26．16±13．50ng/ml)低于正常對(duì)照組 (34．92 ± 9．64ng/ml，P ＜0．001)。并且維生素D水平與血清中IL-6(P＜0．001)、IL-23(P=0．011)、IL-10(P=0．033)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(P=0．001)和內(nèi)皮素(P=0．033)呈負(fù)相關(guān)。低水平的維生素D與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(P＜0．001)、纖維蛋白原(P=0．010)、總膽固醇(P=0．042)和載脂蛋白ApoA1(P=0．004)顯著相關(guān)。在各種臨床癥狀中，MCTD心血管系統(tǒng)受累與維生素D呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0．001)。該研究結(jié)果提示低水平維生素D與炎癥指標(biāo)和脂代謝異?？赡芄餐l(fā)了心血管事件的發(fā)生。

在不同研究中，盡管定義維生素D缺乏或不足的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但均證實(shí)與正常人群相比，結(jié)締組織病患者普遍存在維生素D水平下降。對(duì)于結(jié)締組織病患者，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D是有益的，其臨床意義不僅在于改善骨代謝，還可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。一項(xiàng)SLE隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，維生素D3治療組(口服骨化三醇，2000U/d，治療12個(gè)月)炎癥標(biāo)志物和SLEDAI明顯改善，提高維生素D水平可以減輕炎癥，改善 SLE 臨床預(yù)后［12］。

低水平維生素D對(duì)結(jié)締組織病特別是SLE和RA臨床表現(xiàn)包括疾病活動(dòng)性、自身抗體生成及炎癥標(biāo)志物水平的影響，目前的研究結(jié)果也不完全一致，這可能與不同研究納入的人群特征、維生素D測(cè)定方法和判定標(biāo)準(zhǔn)等因素存在差異有關(guān)，例如，一項(xiàng)對(duì)SLE的大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，25(OH)D水平與種族、季節(jié)、血肌酐和糖皮質(zhì)激素使用量均有關(guān)，部分研究還認(rèn)為SLE的心血管危險(xiǎn)因素如胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥均與維生素D水平下降有關(guān)［9］。但還需要進(jìn)行前瞻性、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖狙芯刻接懢S生素D對(duì)結(jié)締組織病病情的影響，為維生素D治療結(jié)締組織病進(jìn)一步提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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