王景尚 黃 燁 殷惠軍 陳可冀

糖尿病(DM)是繼腫瘤、心血管疾病之后發(fā)病率居世界第3位的慢性病，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。如何有效遏制糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，已成為國內(nèi)外亟待解決的重大科學(xué)問題。良好的血糖控制是防止糖尿病及其晚期并發(fā)癥的有效途徑。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與血糖整體水平升高有關(guān)，而且與血糖波動(dòng)密切相關(guān)［1］。血糖波動(dòng)幅度是獨(dú)立于HbA1c之外的另一重要的血糖控制評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)也是糖尿病患者心血管事件發(fā)生與死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子［2］。因此，血糖波動(dòng)相關(guān)研究已成為近年來糖尿病及其并發(fā)癥防治研究的熱點(diǎn)之一。

實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪沁B接基礎(chǔ)和臨床的橋梁與紐帶，不僅是進(jìn)行有效藥物篩選及藥物作用機(jī)制深入研究的重要手段，同時(shí)也是深化臨床認(rèn)識(shí)，“從臨床到實(shí)驗(yàn)室，再從實(shí)驗(yàn)室到臨床”，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化不可或缺的重要組成部分。近年來，不少學(xué)者對(duì)糖尿病血糖波動(dòng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行了深入探討并取得了一定進(jìn)展，為進(jìn)一步明確血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病的影響及其作用機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也為藥物研發(fā)提供了思路。

一、血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的確立是成功建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷那疤岷鸵罁?jù)。血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是糖尿病血糖波動(dòng)模型成功建立的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一直以來，HbA1c一直作為評(píng)價(jià)糖尿病患者血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)［3］。然而，HbA1c值相同并不等于全天血糖譜相同，HbA1c相似的DM患者血糖波動(dòng)性可能不同［2］。因此，全面認(rèn)識(shí)血糖就必須在重視血糖均值的同時(shí)，關(guān)注血糖波動(dòng)性。目前，評(píng)估血糖波動(dòng)性的參數(shù)主要從日內(nèi)血糖波動(dòng)、日間血糖波動(dòng)、進(jìn)餐相關(guān)性血糖波動(dòng)和嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)等4個(gè)方面進(jìn)行［4］。日內(nèi)血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)參數(shù)包括血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)、最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)、血糖波動(dòng)于某一范圍的時(shí)間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布、M值和平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)等。日間血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)參數(shù)主要包括日間血糖平均絕對(duì)差(MODD)和空腹血糖變異系數(shù)(FPG－CV)。餐后血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)參數(shù)包括平均進(jìn)餐波動(dòng)指數(shù)(MIME)和餐后血糖的時(shí)間與曲線下面積增值(IAUC)，嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)為低血糖指數(shù)(LBGI)。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要的不同和參數(shù)各自的特點(diǎn)進(jìn)行合理選擇，并將血糖波動(dòng)幅度與空腹血糖、餐后兩小時(shí)血糖及HbA1c進(jìn)行綜合考慮，才能全面認(rèn)識(shí)血糖，進(jìn)而更好地干預(yù)和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

二、血糖波動(dòng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯楷F(xiàn)狀

以血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，研究者在血糖波動(dòng)模型建立方面進(jìn)行了一定探索，主要分為細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛢煞N。

1．細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?目前細(xì)胞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途ㄟ^間斷給予不同濃度的葡萄糖造成日內(nèi)血糖波動(dòng)和日間血糖波動(dòng)，從而模擬機(jī)體的血糖波動(dòng)狀態(tài)。但由于實(shí)驗(yàn)對(duì)象和目的的不同，在葡萄糖濃度，波動(dòng)時(shí)間間隔、頻率、持續(xù)時(shí)間以及波動(dòng)次數(shù)上存在一定差異。綜合目前研究，主要有以下幾種方法:(1)意大利Morpurgo－Hofman衰老研究實(shí)驗(yàn)室是全世界最早進(jìn)行血糖波動(dòng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究的單位。借助人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，通過間斷給予含有5mmol/L和20mmol/L葡萄糖的培養(yǎng)基，每24h更換1次，采用日間血糖波動(dòng)的方式建立血糖波動(dòng)模型，干預(yù)14天，血糖波動(dòng)14次［5］。近10年來運(yùn)用該模型在波動(dòng)高糖加重內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等方面取得了重要進(jìn)展。(2)Giannini等［6］通過對(duì)胎兒神經(jīng)上皮細(xì)胞間斷給予含有10mmol/L和20mmol/L葡萄糖的培養(yǎng)基，每24h更換1次，建立血糖波動(dòng)模型，觀察了血糖波動(dòng)在糖尿病神經(jīng)病變中的重要作用，干預(yù)5天，血糖波動(dòng)5次。(3)Del Guerra等［7］通過對(duì)人胰島B細(xì)胞間斷給予含有16．7mmol/L和5．5mmol/L葡萄糖的培養(yǎng)基，每24h更換1次，構(gòu)建血糖波動(dòng)模型并證實(shí)了格列齊特可顯著減輕血糖波動(dòng)造成的胰島β細(xì)胞的凋亡，干預(yù)5天，血糖波動(dòng)5次。(4)本課題組通過對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間斷給予低糖型 DMEM(血糖濃度5.0mmol/L)和高糖型DMEM培養(yǎng)基(25．0mmol/L)，每24h更換1次，建立血糖波動(dòng)模型，研究了PI3K/Akt信號(hào)通路在波動(dòng)高糖損傷內(nèi)皮中的重要作用及西洋參莖葉總皂苷的保護(hù)效應(yīng)，干預(yù)8天，血糖波動(dòng)8 次［8］。Chen 等［9］采用相同方法探討了波動(dòng)高糖對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞膜硬化的影響，但干預(yù)7天，血糖波動(dòng)7次。(5)侯志強(qiáng)等［10］通過對(duì)大鼠胰島和大鼠胰島瘤細(xì)胞(INS－1)細(xì)胞間斷給予含有11．1mmol/L和25mmol/L葡萄糖的培養(yǎng)基，每24h更換1次，建立血糖波動(dòng)模型并探討血糖波動(dòng)對(duì)大鼠胰島及INS－1細(xì)胞的影響，干預(yù)72h，血糖波動(dòng)3次。Shi等［11］觀察了血糖波動(dòng)對(duì)INS－1細(xì)胞凋亡的影響，其血糖濃度為 5．5mmol/L 和 33．3mmol/L，每 12h換液一次，觀察72h，血糖波動(dòng)6次。Cheong等［12］觀察了血糖波動(dòng)對(duì)INS－1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響，其換液時(shí)間、觀察時(shí)間和波動(dòng)次數(shù)與Shi XL相同，但其血糖濃度為11mmol/L 和 30mmol/L。(6)Sun 等［13］通過對(duì)大鼠腎小球間質(zhì)細(xì)胞、人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞間斷給予含有5mmol/L和25mmol/L葡萄糖的培養(yǎng)基，每6h更換1次，建立血糖波動(dòng)模型，在血糖波動(dòng)致糖尿病微/大血管病變中的作用機(jī)制研究方面取得了豐富成果，干預(yù)72h，血糖波動(dòng)12次［13］。(7)Zhong等［14］觀察了血糖波動(dòng)對(duì)人視網(wǎng)膜周細(xì)胞的影響，其血糖濃度為5mmol/L和25mmol/L，每48h換液1次，干預(yù)8天，血糖波動(dòng)4次。(8)Masumoto等［15］觀察了血糖波動(dòng)對(duì)人胎盤絨毛癌細(xì)胞的影響，血糖濃度分別為7mmol/L和42mmol/L，每6h更換1次，觀察48h，血糖波動(dòng)8次。(9)Li－Bo等［16］發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)具有促進(jìn)單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放的作用，其血糖濃度為5和15 mmol/L，每12h更換1次，干預(yù)72h，血糖波動(dòng)6次。

2．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?糖尿病動(dòng)物模型包括1型和2型，主要有實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)和自發(fā)性糖尿病動(dòng)物模型兩大類。其中，自發(fā)性1型糖尿病動(dòng)物模型包括BB大鼠和NOD小鼠，而2型包括ZDF大鼠、OLETF大鼠、GK大鼠、OB小鼠、T－KK小鼠和NSY小鼠等。實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)性模型制備方法包括胰腺切除術(shù)誘導(dǎo)法、化學(xué)藥物誘導(dǎo)法、拮抗胰島素因子誘導(dǎo)法、食物誘發(fā)及催肥等，其中以化學(xué)藥物誘導(dǎo)法(主要使用鏈脲佐菌素和四氧嘧啶)操作簡單且可行性高，是目前獲得實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型最常用的方法，其誘導(dǎo)的動(dòng)物品系包括大鼠、小鼠、犬、猴和豬等。

目前血糖波動(dòng)動(dòng)物模型研究有限，現(xiàn)有模型主要是通過飲食干預(yù)造成重復(fù)餐后高血糖和胰島素注射造成大幅度血糖波動(dòng)而建立的，動(dòng)物品系僅限于大鼠和小鼠。具體造模方法主要有以下幾種:(1)Azuma等是較早進(jìn)行血糖波動(dòng)動(dòng)物模型探索的研究者。通過每日定時(shí)兩次喂食GK大鼠(非肥胖型的2型糖尿病)的方法誘導(dǎo)重復(fù)餐后高血糖而構(gòu)建血糖波動(dòng)模型，證實(shí)了反復(fù)血糖波動(dòng)具有促進(jìn)單核與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、加重大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的作用，血糖波動(dòng)12周。(2)Watada等在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)形成1型糖尿病大鼠模型基礎(chǔ)上，通過每日定時(shí)兩次喂食的方法誘導(dǎo)重復(fù)餐后高血糖而建立血糖波動(dòng)模型，證實(shí)了血糖波動(dòng)在糖尿病大血管病變中的促進(jìn)作用，血糖波動(dòng)4周。(3)Mita等［17］應(yīng)用每日定時(shí)兩次喂食ApoE基因缺陷小鼠定量麥芽糖的方法誘導(dǎo)反復(fù)餐后高血糖制備血糖波動(dòng)模型，觀察血糖波動(dòng)對(duì)ApoE小鼠動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響，血糖波動(dòng)6周。(4)Horváth等［18］基于STZ成功誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠模型，通過隔日1次注射60U/kg長效胰島素造成血糖控制不良(具有大幅度血糖波動(dòng))模型(穩(wěn)定組通過每日1次注射60U/kg中效甘精胰島素嚴(yán)格控制血糖)，研究發(fā)現(xiàn)快速血糖波動(dòng)具有誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷的作用，血糖波動(dòng)30天。(5)涂白青等［19］在四氧嘧啶誘導(dǎo)形成糖尿病1型小鼠模型的基礎(chǔ)上，通過每日3次腹腔注射2g/kg葡萄糖的方式制備血糖波動(dòng)模型，觀察了血糖波動(dòng)對(duì)小鼠臟器的影響，干預(yù)6周。(6)本課題組在高脂飲食聯(lián)合STZ注射成功制備2型糖尿病大鼠模型基礎(chǔ)上，根據(jù)造模成功糖尿病大鼠自身的血糖波動(dòng)性(主要為FPG－CV)進(jìn)行分組，觀察了血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠的影響并對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了深入探討，血糖波動(dòng)8周［20］。

三、糖尿病血糖波動(dòng)模型的思考

建立方便實(shí)用、可靠性高、重復(fù)性好的血糖波動(dòng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪沁M(jìn)行血糖波動(dòng)機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究的前提。臨床應(yīng)用是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的最終目的和價(jià)值體現(xiàn)，因此在實(shí)驗(yàn)中選擇更加貼近臨床的干預(yù)條件是實(shí)驗(yàn)研究的基本要求之一。

1．選擇適當(dāng)?shù)难菨舛群透深A(yù)時(shí)間:目前細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究中高血糖濃度往往在20mmol/L以上，大大超出了一般糖尿病病人的血糖控制范圍，同時(shí)存在間隔時(shí)間過長，干預(yù)時(shí)間過短，波動(dòng)次數(shù)過少的問題，與臨床實(shí)際相差較遠(yuǎn)。因此，適當(dāng)降低高血糖濃度(如至11．1～16．7mmol/L)，縮短更換培養(yǎng)基時(shí)間(6～12小時(shí)/次)，增加干預(yù)時(shí)間(＞7天)更加貼近臨床。

應(yīng)用快速血糖儀測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血糖，簡單便捷，可較快掌握模型動(dòng)物的血糖波動(dòng)狀態(tài)。多數(shù)血糖儀上限均在33．3mmol/L，對(duì)于超過上限的血糖往往不能顯示，加之血糖超過33．3mmol/L時(shí)，模型大鼠多伴有高滲性高血糖狀態(tài)或有腎功能障礙。因此，有必要適當(dāng)限定模型大鼠空腹血糖和餐后血糖水平。對(duì)于空腹血糖最好控制在7．8～16．7mmol/L之間，餐后血糖在11．1～33．3mmol/L之間。干預(yù)時(shí)間采用定時(shí)定量投食的方法，觀察時(shí)間應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌M(jìn)行選擇。

2．合理選擇造模用動(dòng)物:糖尿病血糖波動(dòng)動(dòng)物模型首先必須是成功穩(wěn)定的糖尿病動(dòng)物模型，其次要對(duì)不同的干預(yù)因素(如飲食干預(yù)，藥物干預(yù)等)反應(yīng)敏感，模型特征出現(xiàn)迅速且穩(wěn)定。相對(duì)于化學(xué)物誘導(dǎo)(如STZ、四氧嘧啶等)的糖尿病動(dòng)物模型而言，基因缺陷動(dòng)物模型(如GK大鼠、BB大鼠、NSY小鼠模型等)穩(wěn)定性相對(duì)較好，同時(shí)可有效地排除化學(xué)物本身對(duì)血糖波動(dòng)的影響，但也存在模型動(dòng)物成模時(shí)間不定、血糖水平不可控和成本昂貴的問題?；瘜W(xué)誘導(dǎo)的糖尿病模型成本較低，可控制造模大鼠血糖水平，較易出現(xiàn)血糖水平波動(dòng)，但穩(wěn)定性尚需加強(qiáng)。因此，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟煌x擇合理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模對(duì)糖尿病血糖波動(dòng)動(dòng)物模型的建立至關(guān)重要。

此外，目前血糖波動(dòng)模型用動(dòng)物均為大鼠或小鼠，尚未有使用豬、犬或猴等進(jìn)行糖尿病血糖波動(dòng)模型制備的相關(guān)研究，需要在今后研究中加強(qiáng)。隨著人源化動(dòng)物模型(humanized animal models)研究的不斷發(fā)展，人源化糖尿病小鼠模型也取得了巨大進(jìn)步。研究人員利用NSG品系小鼠成功培育了遺傳上自發(fā)及可誘發(fā)高血糖的模型，從而可以在存在或缺乏完整的人類免疫系統(tǒng)的情況下進(jìn)行人胰島的功能性研究，這也為制備更接近人體生理病理狀態(tài)的血糖波動(dòng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，研究血糖波動(dòng)對(duì)人體胰島功能的影響提供了更好的選擇。

3．注重總熱量均衡，引入“升糖指數(shù)”概念:餐后血糖波動(dòng)是血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)的重要參數(shù)，同時(shí)也是血糖波動(dòng)模型造模的依據(jù)和著眼點(diǎn)?，F(xiàn)有的動(dòng)物模型多采用定時(shí)喂食飼料和麥芽糖，腹腔注射葡萄糖或不同時(shí)效胰島素的方式誘導(dǎo)反復(fù)的血糖波動(dòng)，盡管取得了一定的研究成果，但同時(shí)也存在諸多缺點(diǎn)，最主要的是總熱量不平衡的問題。以上研究中的對(duì)照組(血糖穩(wěn)定組)多采用普通飼料或蒸餾水注射，與波動(dòng)組大鼠相比，所獲得的總熱量并不均衡，因此研究結(jié)果并不能完全排除總熱量差異所帶來的影響。“升糖指數(shù)(GI)”是反映食物引起人體血糖升高程度的指標(biāo)，引入該概念可有效克服總熱量不同造成的干擾，是建立糖尿病血糖波動(dòng)動(dòng)物模型可以嘗試的方法。另外，不同時(shí)效胰島素的應(yīng)用，使治療作用和血糖波動(dòng)之間相疊加，在研究藥物效應(yīng)方面缺乏說服力。

4．重視模型自身血糖波動(dòng)及非糖尿病模型血糖波動(dòng):干擾因素的存在是研究血糖波動(dòng)對(duì)機(jī)體影響及其機(jī)制，建立穩(wěn)定、可靠、公認(rèn)的糖尿病血糖波動(dòng)模型的主要障礙之一。減少干擾因素的最好方法就是盡量不對(duì)糖尿病模型大鼠進(jìn)行干預(yù)。本課題組前期在成功制備2型糖尿病大鼠模型后連續(xù)兩周測(cè)定大鼠空腹血糖，根據(jù)糖尿病大鼠自身血糖波動(dòng)性的差異(主要為FBG－CV)將糖尿病大鼠分為波動(dòng)性高血糖組和穩(wěn)定性高血糖組，通過數(shù)周干預(yù)，取得了較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果［20］。雖然該方法存在實(shí)施過程較為復(fù)雜、干預(yù)時(shí)間較長、人力物力耗費(fèi)過大等諸多缺點(diǎn)，尚需進(jìn)一步改進(jìn)，但有效地減少了干擾因素，仍不失為一種值得推薦的方法。在今后的研究中，我們會(huì)將模型自身血糖波動(dòng)性與定時(shí)定量投食結(jié)合起來，并引入“升糖指數(shù)”概念，使該模型進(jìn)一步完善。

血糖波動(dòng)幅度增大不僅對(duì)糖尿病患者是一種風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)健康人群亦是如此。因此，我們?cè)陉P(guān)注糖尿病模型血糖波動(dòng)的同時(shí)，對(duì)非糖尿病模型的血糖波動(dòng)也要予以充分重視，包括高脂血癥模型(ApoE小鼠)、高血壓模型、急性心梗模型以及正常動(dòng)物。這對(duì)于更好探討血糖波動(dòng)本身對(duì)模型的影響及影響機(jī)制具有非常重要的意義。

5．結(jié)合中醫(yī)理論制備糖尿病血糖波動(dòng)中醫(yī)證候模型:中醫(yī)藥在糖尿病，特別是2型糖尿病的防治中具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，而且這種優(yōu)勢(shì)往往不表現(xiàn)在降糖方面，而是在穩(wěn)定血糖和改善并發(fā)癥上。如何利用中醫(yī)理論，制備出符合中醫(yī)病癥特點(diǎn)的糖尿病證候模型，是深入開展中醫(yī)藥防治糖尿病研究的關(guān)鍵所在。目前國內(nèi)研究者在化學(xué)藥物誘導(dǎo)出糖尿病動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，運(yùn)用中藥四氣五味的藥性理論，研制出一些2型糖尿病中醫(yī)證候模型，如糖尿病腎陰虛模型、氣陰兩虛模型和陰虛熱盛模型等。此外，大量體內(nèi)外研究證實(shí)中醫(yī)藥在穩(wěn)定血糖方面療效肯定。然而，符合中醫(yī)理論的血糖波動(dòng)證候模型匱乏極大地限制了中醫(yī)藥穩(wěn)糖機(jī)制研究。近來研究顯示，血糖波動(dòng)與情緒和自主神經(jīng)功能紊亂密切相關(guān)。在中醫(yī)理論中，肝為將軍之官，其性主動(dòng)、喜條達(dá)、惡抑郁，與精神、情志及神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)。肝失疏泄而致肝氣郁滯或肝火亢盛均表現(xiàn)為精神、情志及內(nèi)分泌方面的異常波動(dòng)。那么是否可以通過對(duì)2型糖尿病大鼠進(jìn)行情志刺激制備糖尿病血糖波動(dòng)中醫(yī)證候模型呢?這可能是未來研究的方向之一。

四、展 望

自從血糖波動(dòng)在糖尿病及其并發(fā)癥防治中的重要地位被大家認(rèn)識(shí)以來，不少研究者通過深入探索，建立了多種有效的糖尿病血糖波動(dòng)模型，取得了一定成果，加深了對(duì)血糖波動(dòng)損傷機(jī)體及其機(jī)制的認(rèn)識(shí)。然而，糖尿病血糖波動(dòng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿源嬖谥T多不足或可探索之處。運(yùn)用適當(dāng)?shù)难遣▌?dòng)濃度、間隔和時(shí)間，選擇合理的造模動(dòng)物，注重模型動(dòng)物總熱量攝入平衡，引入“升糖指數(shù)”概念，并結(jié)合模型自身血糖波動(dòng)，可能為建立既簡便實(shí)用、可靠性高、重復(fù)性好，又符合臨床實(shí)際的動(dòng)物模型提供了思路。中醫(yī)藥在穩(wěn)定血糖方面療效確切，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病也已被廣泛認(rèn)可，采用多因素、中西醫(yī)結(jié)合方法進(jìn)行動(dòng)物造模是今后研究的方向之一。

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