尼日特 楊巧芳

慢性腎炎 (chronic nephritic)是指以蛋白尿、血尿、水腫等為基本臨床表現(xiàn)，可有不同程度的腎功能減退，起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，最終將發(fā)展為慢性腎衰竭的一組腎小球疾病。常見(jiàn)的慢性腎小球腎炎可分為微小病變性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、系膜增生性腎病等。本病病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，經(jīng)過(guò)近百年的發(fā)展，隨著人們對(duì)本病的研究的不斷深入，學(xué)者們更多地認(rèn)識(shí)到機(jī)體免疫系統(tǒng)在本病發(fā)病過(guò)程中的重要作用，研究發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物(IC)在腎小球中沉積是腎小球腎炎致病的重要環(huán)節(jié)，腎小球基膜原位的免疫復(fù)合物形成，導(dǎo)致腎小球病變，導(dǎo)致腎病綜合征。圍繞對(duì)腎小球疾病的不斷的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)展產(chǎn)生了不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停疚闹荚趪@慢性腎炎實(shí)驗(yàn)研究中幾種常用的動(dòng)物模型近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)發(fā)展進(jìn)行綜述。

一、常見(jiàn)的慢性腎炎及其實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/h2>

1．微小病變型腎炎和局灶性節(jié)段性腎小球硬化:微小病變性腎病(minimal change disease，MCD)為常見(jiàn)的腎小球疾病。臨床表現(xiàn)為單純性的腎病綜合征。以其病理形態(tài)學(xué)特征命名，MCD光鏡下可見(jiàn)輕度系膜增生，電鏡下腎小球特征性表現(xiàn)為彌漫性足突融合。在MCD的實(shí)驗(yàn)研究中常用模型是嘌呤霉素腎炎模型。嘌呤霉素(puromycin)是一種蛋白質(zhì)生物合成抑制劑。其衍生物氨基核苷(puromycin aminonucleoside，PAN)被應(yīng)用于微小病變性腎病模型建立。該模型大致的制造方法是給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注射PAN，多采用連續(xù)腹腔注射法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多選用大鼠，模型制成約1～2周。嘌呤霉素導(dǎo)致腎損害的機(jī)制目前尚不明確。因發(fā)現(xiàn)在注射嘌呤霉素期間給予模型自由基清除劑SOD可使嘌呤霉素所致的腎小球形態(tài)學(xué)改變及尿蛋白排泄減輕，故有學(xué)者認(rèn)為嘌呤霉素造模機(jī)制可能是其促進(jìn)自由基產(chǎn)生而對(duì)腎小球造成損害。近半個(gè)世紀(jì)的研究認(rèn)為本模型是研究人類(lèi)微小病變型腎病的可靠模型。劉麗華等［1］經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)在PAN型腎病造模時(shí)選用雄性Wistar大鼠，一次性頸靜脈注射適宜劑量PAN可建立典型急性期微小病變型腎病模型。

另一種研究微小病變性腎病的常用模型是阿霉素腎病模型。阿霉素在體內(nèi)可變?yōu)樗幬镒杂苫a(chǎn)生活性氧表現(xiàn)。該模型制作方法大致如下:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多用大鼠，小鼠、裸鼠等亦有報(bào)道。由于阿霉素的組織毒性，不選擇皮下注射，采用靜脈1次性注射造模。本模型原理是由于阿霉素進(jìn)入體內(nèi)，過(guò)量的活性氧作用于腎組織，使腎上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)形成過(guò)氧化物，使腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷排布和分子結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致濾過(guò)膜的通透性增加，產(chǎn)生相關(guān)癥狀。因考慮阿霉素組織毒性較強(qiáng)，1次性給藥劑量較大易引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡。楊維娜等［2］選用雄性SD大鼠，采用首次以尾靜脈注射4mg/kg較低劑量并于兩周后進(jìn)行等劑量二次給藥。這樣減少了單次較高劑量給藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的較為劇烈的不良反應(yīng)同時(shí)又較好的復(fù)制出了MCD模型。張偉等［3］根據(jù)微小病變性腎病兒童多發(fā)的特點(diǎn)，選用4～5周幼齡SD雄性大鼠，給予1次性尾靜脈注射阿霉素6．5mg/kg體重，復(fù)制阿霉素腎病模型。動(dòng)態(tài)觀(guān)察臨床特征和病理變化，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)模型早期呈現(xiàn)微小病變型腎病綜合征的表現(xiàn)，后期出現(xiàn)腎小球局灶節(jié)段性硬化，提示幼年大鼠阿霉素腎病模型復(fù)制成功。局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)，F(xiàn)SGS 表現(xiàn)為部分腎小球(局灶性)和(或)腎小球部分毛細(xì)血管節(jié)段發(fā)生硬化性改變，F(xiàn)SGS對(duì)多種治療反應(yīng)性較差，呈緩慢進(jìn)展性，最終出現(xiàn)慢性腎衰竭。通常在微小病變性腎病模型產(chǎn)生，病變后期便會(huì)出現(xiàn)此種改變。所以多采用微小病變性腎病造模方法，通過(guò)一次性給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較高劑量，或適當(dāng)增加注射總次數(shù)來(lái)進(jìn)行FSGS造型。比較阿霉素腎病模型和嘌呤霉素腎病模型，阿霉素腎病模型成本相對(duì)較低，造模所需時(shí)間較短。嘌呤霉素模型造模試劑較為昂貴，且模型動(dòng)物病理變化顯著，故在實(shí)際運(yùn)用中阿霉素更適用于MCD，嘌呤霉素適用于FSGS。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要選用大鼠，研究重點(diǎn)多集中在MCD中足細(xì)胞內(nèi)血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like 4，ANGPTL4)的含量變化與其病理機(jī)制［4］。

2．膜性腎病(membranous nephropathy，MN):膜性腎病以病理診斷特點(diǎn)命名的一種腎病，本病的特征性改變是腎小球毛細(xì)血管襻上皮側(cè)可見(jiàn)大量免疫復(fù)合物沉積。Heymann腎炎一直被認(rèn)為是研究膜性腎病的經(jīng)典模型。1959年，Heymann等首次運(yùn)用同種或自體腎皮質(zhì)制成勻漿加入完全弗氏佐劑注入實(shí)驗(yàn)SD大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種自身免疫性腎病模型。相關(guān)研究指出，Heymann腎炎的抗原Fx1A為一種高分子脂蛋白，其主要成分之一為megalin，近年來(lái)研究表明megalin與其受體相關(guān)蛋白(receptor asso-ciated protein，RAP)復(fù)合體為Heymann腎炎的主要致病靶抗原，RAP與megalin結(jié)合后形成Heymann腎炎抗原 復(fù) 合 物(Heymann nephritisantigen complex，HNAC)，進(jìn)而與抗體結(jié)合在上皮下形成原位免疫復(fù)合物［5］。同時(shí)圍繞基膜、足細(xì)胞電荷分布對(duì)蛋白濾過(guò)作用影響相關(guān)研究也在進(jìn)行［6］。該模型的形態(tài)特征和病理特點(diǎn)酷似人類(lèi)的膜性腎病，所以一直作為膜性腎病經(jīng)典模型。該模型分為主動(dòng)型和被動(dòng)型兩種。主動(dòng)型Heymann腎炎制作原理是采用同種或異種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腎皮質(zhì)制成勻漿與弗氏佐劑混合乳化免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物［7］。被動(dòng)型則是采用抗腎皮質(zhì)抗體免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物［8］。目前選用被動(dòng)型造模的實(shí)驗(yàn)研究占多數(shù)。被動(dòng)型Heymann模型(PHN)其足細(xì)胞病變突出地表現(xiàn)為足突融合，裂孔隔膜消失，裂孔數(shù)減少。雖然Heymann腎炎動(dòng)物模型的各項(xiàng)表現(xiàn)與人類(lèi)膜性腎病相似，但由于在人類(lèi)膜性腎病患者的腎小球中未檢出megalin抗原成分，且在體內(nèi)也未能發(fā)現(xiàn)megalin抗體，因此人類(lèi)膜性腎病的發(fā)病機(jī)制和模型的準(zhǔn)確建立仍需進(jìn)一步深入研究［5］。但由于PHN抗體制作較復(fù)雜，目前關(guān)于膜性腎病的實(shí)驗(yàn)研究模型逐漸被CBSA腎病模型所取代。

陽(yáng)離子化牛血清白蛋白(cationic bovine albumin，C-BSA)腎炎動(dòng)物模型屬原位免疫復(fù)合物性腎炎模型。該模型造型原理大致是注射C-BSA，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腎小球基膜原位直接形成免疫復(fù)合物。一般認(rèn)為，此種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢暂^好的反映膜性腎病的臨床特征和病理特點(diǎn)。區(qū)別于選用牛血清白蛋白(BSA)制作系膜增生性腎小球腎炎的模型，本模型選用CBSA作為造模試劑。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用家兔、大鼠、小鼠等均有報(bào)道。1982年，Border等每日給予家兔耳緣靜脈注射C-BSA，約兩周左右將腎病動(dòng)物模型成功復(fù)制，具有與人類(lèi)MN腎病相似的病理臨床特點(diǎn)。本模型其機(jī)制是帶正電的C-BSA與腎小球基膜上的帶負(fù)電部位結(jié)合”種植”在腎小球基膜上，使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體與抗原在原位形成IC，有研究認(rèn)為T(mén)h2細(xì)胞的免疫應(yīng)答與膜細(xì)胞損傷關(guān)系密切［9］。該模型重復(fù)性好，成功率高，已成為研究MN的又一經(jīng)典模型［10］。尹友生等［11］選用 border法，取 C-BSA 與1mg與弗氏不完全佐劑混勻融合，多點(diǎn)皮下注射免疫大鼠。預(yù)免疫1周后，按每只每次腹腔注射C-BSA 2．5mg，每周3次，共3周進(jìn)行正式免疫。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理特征和臨床表現(xiàn)與人類(lèi)膜性腎病相似。魏日胞等［12］采用家兔耳緣靜脈注射C-BSA每只10mg，每日1次，共5周，第6周劑量加倍制造家兔腎炎模型。黃春林等［13］在給實(shí)驗(yàn)大鼠靜脈注射C-BSA同時(shí)于第3周給予腺嘌呤，苦寒中藥煎劑灌服兩周以制造脾腎陽(yáng)虛中醫(yī)證型。梁靜等［14］選用雄性SD大鼠，采用3種C-BSA劑量進(jìn)行造模并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)不同劑量C-BSA造模引起模型病理變化程度不一，認(rèn)為16mg/kg成模效果最佳，模型穩(wěn)定、表現(xiàn)典型，可重復(fù)率較高。

比較主動(dòng)型和被動(dòng)型Heymann腎炎模型，在大量的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)被動(dòng)型因其操作性和成功率較主動(dòng)型優(yōu)秀，故較為常用。但同C-BSA模型相比，C-BSA腎炎模型造模方法更為簡(jiǎn)便，成功率更高，制作周期較短，故研究膜性腎病中以C-BSA模型最為常見(jiàn)。近年從遺傳方面研究MN的逐步開(kāi)展，大鼠相比小鼠而言缺乏基因工程品系，故選用小鼠的造模亦將增多［15］。

3．系膜增生性腎小球腎炎:系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)在我國(guó)較為常見(jiàn)，多發(fā)于青少年。病理上以光鏡下腎小球彌漫性系膜細(xì)胞增生、基質(zhì)增多使系膜區(qū)增寬為特征表現(xiàn)。MsPGN通常分為以IgA沉積為特征表現(xiàn)的IgA腎病和非IgA沉積的系膜增生性腎小球腎炎，本病由多種病因?qū)е?，臨床演進(jìn)呈多樣性。MsPGN常用的實(shí)驗(yàn)研究造型通常也稱(chēng)為血清病型腎炎(serum sickness nephritis)，因其造型原理是由某種可溶性的抗原一抗體復(fù)合物沉積在腎小球血管壁而致病。通常慢性SSN造型是以持續(xù)較低劑量注射異種血清，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間之后產(chǎn)生難修復(fù)的腎炎病變。Thy1．1腎炎模型是 MsPGN常用模型之一。20世紀(jì)80年代初期，Ishizaki首次報(bào)道應(yīng)用大鼠胸腺細(xì)胞抗體誘發(fā)大鼠系膜增生性腎炎。此后許多研究者開(kāi)始進(jìn)行Thy1．1模型相關(guān)的系膜增生性腎炎研究。該模型的建立原理大致如下:由于大鼠系膜細(xì)胞表面存在Thy1．1抗原，故使用抗Thy1．1抗體可誘導(dǎo)大鼠建立系膜增生性腎小球腎炎模型。此種模型制造原理是因?yàn)門(mén)hy1．1抗原可與系膜表面相應(yīng)Thy1．1分子結(jié)合，當(dāng)Thy1．1抗體進(jìn)入機(jī)體后和系膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合，迅速引發(fā)明顯的系膜溶解、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等系膜區(qū)病變，大鼠同時(shí)出現(xiàn)大量蛋白尿。模型制作方法基本是首先取動(dòng)物A(多選用大鼠)胸腺分離純化獲得單胸腺細(xì)胞，稀釋混合佐劑后注射給動(dòng)物B(多選用家兔)，之后擇時(shí)提取分離動(dòng)物B血清獲得兔抗大鼠胸腺細(xì)胞免疫血清。后注射給動(dòng)物A造模。通過(guò)單次注射造模所形成的腎臟病理學(xué)特征與人類(lèi)系膜增生性腎炎早期改變較為相似，且具有病理生理學(xué)的可逆轉(zhuǎn)性。多次注射造成模型的不可逆改變，持續(xù)性蛋白尿。因此通過(guò)調(diào)節(jié)本模型制作時(shí)的給藥計(jì)量可模擬人類(lèi)初患此種腎炎并進(jìn)展至終末期腎病的整個(gè)病理過(guò)程。張克非等［16］在制備兔抗大鼠Thy1腎炎模型同時(shí)測(cè)定大鼠血清I L-1、IL-6及T N F含量發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組對(duì)比明顯升高，認(rèn)為細(xì)胞因子可能在該模型致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。楊霓芝等采用抗Thy-1抗體制備大鼠系膜增生性腎炎(MsPGN)模型，向大鼠尾靜脈注射適量ATS，連續(xù)4周。并對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠行游泳疲勞試驗(yàn)，連續(xù)兩周以復(fù)制氣虛血瘀證型。

研究MsPGN另外一種腎炎模型是BSA致腎病模型，此模型制作原理是通過(guò)采用注射含BSA弗氏佐劑免疫動(dòng)物。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多選用大鼠，制成模型病理臨床特征與系膜增生性腎小球病變相似。模型制作周期縮短，經(jīng)檢查證實(shí)符合系膜增生性腎小球病變臨床病理特征。少量多次逐級(jí)遞增的造模給藥方式相比短時(shí)單次給藥更為系統(tǒng)，更適應(yīng)動(dòng)物自身的免疫生理周期，值得根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要推廣于多種模型造型。張紅梅等制造慢性腎炎濕熱證模型選用大鼠切除左側(cè)腎臟，1周后進(jìn)行預(yù)免疫，后以每日腹腔注射BSA，劑量從0．5mg開(kāi)始，每日逐量增至10mg為止。另為建立中醫(yī)濕熱證型給予腹腔注射LPS進(jìn)行致熱免疫。系膜增生性腎小球腎炎的兩種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅容^而言，Thy1．1腎炎模型制作流程較為復(fù)雜，整體實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)，制作成本較高。BSA腎炎模型試劑易獲得，方法較為簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)周期較短，較易成功。故近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究中采用BSA腎炎模型研究多見(jiàn)。

二、討 論

以上介紹的近年來(lái)比較常用的慢性腎炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型?？偨Y(jié)起來(lái)，從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇方面，家兔、大鼠、小鼠均有采用，但因家兔較昂貴，實(shí)驗(yàn)藥品消耗量較大，實(shí)驗(yàn)成本高。且其飲食習(xí)慣，某些生理生化指標(biāo)方面不如實(shí)驗(yàn)鼠與人類(lèi)相近。小鼠在造模時(shí)候由于其體積較小，在造模藥量控制稍有偏差時(shí)可能造成實(shí)驗(yàn)鼠癥狀表現(xiàn)不明顯或反應(yīng)劇烈，實(shí)驗(yàn)相較大鼠而言不易操控。因此實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用大鼠較多，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別選擇沒(méi)有明顯區(qū)分，部分實(shí)驗(yàn)根據(jù)人類(lèi)腎病的流行病學(xué)特點(diǎn)選擇，比如膜性腎病多選用成年齡雄性大鼠等。

關(guān)于醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的復(fù)制，最重要的問(wèn)題是模型復(fù)制其癥狀表現(xiàn)和病理特點(diǎn)是否典型，模型復(fù)制的成功率，其次是模型制作的成本，制作周期，操作難度。如何恰當(dāng)?shù)倪x擇實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪菍?shí)驗(yàn)研究中的關(guān)鍵問(wèn)題。通過(guò)查閱近年來(lái)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)圍繞造模給藥劑量，給藥方式等開(kāi)展研究以?xún)?yōu)化造模方案的相關(guān)報(bào)道開(kāi)始出現(xiàn)，但仍不能較好的解決相關(guān)問(wèn)題，相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入。

觀(guān)察現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)造模方式，我們只能認(rèn)為實(shí)驗(yàn)所造的模型與某種腎炎病理改變和某些臨床特征相似，由于臨床上關(guān)于某種腎病的發(fā)病機(jī)制并未完全明確，同種病理表現(xiàn)可能會(huì)由多種不同路徑引發(fā)，在臨床上相同的病理表現(xiàn)又會(huì)有不同的基于中醫(yī)辯證的證候特點(diǎn)。所以不能完全肯定某一種模型造型可以準(zhǔn)確地代表一種腎炎。如果從中醫(yī)藥方面研究本病，單一復(fù)制出某些癥狀和特定的病理改變顯然不夠，更應(yīng)該基于中醫(yī)理論對(duì)不同辨證分型進(jìn)行探討。有學(xué)者運(yùn)用游泳疲勞法制造氣虛血瘀模型，飼喂實(shí)驗(yàn)動(dòng)物甲狀腺素以模擬陰虛證型，喂予蜂蜜、油脂以模擬脾虛濕盛證型，這些都是基于中醫(yī)理論進(jìn)行實(shí)驗(yàn)造模的重大進(jìn)步。但是眾所周知中醫(yī)理論的整體觀(guān)念和辨證求因思想告訴我們某種證型的出現(xiàn)是由某種因素主導(dǎo)多因素共同影響而形成的。所以我們或許可以嘗試基于那些已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)的中醫(yī)理論中的關(guān)于某病的病因病機(jī)的定義，模擬某種證型的形成過(guò)程。從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的整體喂養(yǎng)環(huán)境，飼育的飲食結(jié)構(gòu)，定期給予機(jī)械或精神層面的主動(dòng)或被動(dòng)刺激等，并能夠按某種時(shí)間規(guī)律(如參考中醫(yī)的子午流注學(xué)說(shuō)和現(xiàn)代的時(shí)間生物學(xué)理論)整合以上各個(gè)因素相互作用的時(shí)間周期這樣的方式來(lái)建立與中醫(yī)理論更為接近的，同時(shí)又有特定的病理形態(tài)學(xué)改變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。如何能夠總結(jié)一套臨床病理特征典型，廉價(jià)高效的動(dòng)物模型方案值得進(jìn)一步實(shí)踐探索。

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