Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

·全球藥訊·
GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

2013 年全球新藥研發(fā)報(bào)告
——第二部分（Ⅵ）

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

編者按：本刊于2013 年分4 期譯載了湯森路透公司獨(dú)家授權(quán)的“2012 年全球新藥研發(fā)報(bào)告”，該報(bào)告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角新穎、觀點(diǎn)獨(dú)到、數(shù)據(jù)翔實(shí)、時(shí)效性強(qiáng)廣受好評(píng)。讀者紛紛來函索要單行本，眾多藥企高層對(duì)該報(bào)告也高度關(guān)注。

本期“全球藥訊”欄目繼續(xù)刊登“2013 年全球新藥研發(fā)報(bào)告”第二部分( VI ) 和“2013美國仿制藥市場(chǎng)發(fā)展動(dòng)態(tài)（II）系列報(bào)告。相信會(huì)為廣大讀者提供翔實(shí)、及時(shí)的行業(yè)資訊，為啟迪研發(fā)思路，鎖定研發(fā)管線助一臂之力！

近年來很多人都悲觀地預(yù)測(cè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)行將消亡，但至今尚未應(yīng)驗(yàn)，事實(shí)上患者活得很好。藥品監(jiān)管者制定的新法規(guī)已受到產(chǎn)業(yè)的熱捧，包括美國食品藥品管理局（FDA） 的“突破性療法”、“合格感染性疾病產(chǎn)品（qualified infectious disease product，QIDP）” 認(rèn)定以及如今在很多國家都已深入人心的孤兒藥法規(guī)。醫(yī)藥公司往往很務(wù)實(shí)，及時(shí)果斷擯棄開發(fā)計(jì)劃中表現(xiàn)欠佳的項(xiàng)目，這樣雖對(duì)計(jì)劃進(jìn)行了瘦身，卻提高了項(xiàng)目質(zhì)量。2013 年醫(yī)藥企業(yè)仍趨于繼續(xù)通過并購以鞏固在產(chǎn)業(yè)中的地位，提升效率。綜述2013 年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)林林總總的發(fā)展趨勢(shì)。

孤兒藥；突破性療法認(rèn)定；合格感染性疾病產(chǎn)品；生物仿制藥；中止開發(fā)；撤市

5 藥物的中止開發(fā)及撤市

同往年一樣，2013年全球的藥物研發(fā)市場(chǎng)也歷經(jīng)了一定的縮減，簡要?dú)w納如表7所示。

其中至少有一個(gè)研發(fā)產(chǎn)品算是獲得圓滿結(jié)局，即癌癥靶向治療藥泊那替尼（ponatinib，Iclusig?；Ariad 公司），其于 2013 年年初上市，但僅過數(shù)月，Ariad 公司便宣布，將按美國FDA要求，暫停該藥的所有上市銷售，因上市后的調(diào)研報(bào)告發(fā)現(xiàn)，使用該藥治療的患者發(fā)生危及生命的血凝塊和血管重度狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加。2014 年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了修訂后的美國處方資料及“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和減輕策略(REMS)”之后，該公司又能立即恢復(fù)泊那替尼的銷售。在泊那替尼暫停銷售期間，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了370多份針對(duì)急癥和單個(gè)患者的該藥IND，讓已接受該藥治療的患者能得以繼續(xù)用藥。在歐盟，泊那替尼也于2013年獲批，且其銷售市場(chǎng)一直未見衰退，但EMA計(jì)劃對(duì)該藥的療效和風(fēng)險(xiǎn)展開進(jìn)一步評(píng)價(jià)，或許可為如何使用該藥給出更多建議。

2013年2 月，Takeda 公司主動(dòng)從美國市場(chǎng)召回了上市不到1年的所有批次的聚乙二醇肽（peginesatide，Omontys?），原因是上市后的調(diào)研報(bào)告反映這種合成的聚乙二醇化紅細(xì)胞生成素受體 (EPO-R)激動(dòng)劑會(huì)引發(fā)嚴(yán)重超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）。且于7月份，該公司還撤消了本品作為行透析的慢性腎病相關(guān)癥狀性貧血成人患者的治療藥在歐洲的上市許可申請(qǐng)（MAA）。

同時(shí)，在2013 年，Boehringer Ingelheim 公司的硫酸沙丁胺醇/異丙托溴銨（Combivent?）吸入劑也退出了美國市場(chǎng)，這一行動(dòng)是在 FDA 于 2010 年決定逐步淘汰所有含破壞臭氧層的氟氯化碳 (CFC)的吸入劑后實(shí)施的。該產(chǎn)品目前已由不含噴射劑的吸入劑Combivent Respimat?所替代。

基于涉及來自11個(gè)國家的943例肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)患者的一項(xiàng)名為EMPOWER的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，2013年1月Biogen公司宣布將停止對(duì)候選ALS治療藥二鹽酸dexpramipexole的開發(fā)。這項(xiàng)試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)——稱為“功能和生存期綜合評(píng)估”的一項(xiàng)功能和生存期聯(lián)合排列分析的預(yù)期，且在功能或生存期的個(gè)別成分指標(biāo)上也未見療效；此外，在這項(xiàng)試驗(yàn)的關(guān)鍵次級(jí)終點(diǎn)指標(biāo)上同樣未見療效；對(duì)多個(gè)亞群的補(bǔ)充分析亦表明，該藥對(duì)這些亞群組患者無任何療效。Dexpramipexole 曾被視為治療ALS極具前景的候選藥，目前對(duì)這種極具損害性疾病的治療選擇寥寥無幾。

AVEO Oncology和Astellas Pharma兩家公司于2013年6 月收到美國FDA的完整答復(fù)函，稱其不會(huì)批準(zhǔn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制劑替沃扎尼 (tivozanib)用作腎細(xì)胞癌治療藥，并指出兩家公司開展的一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)存在設(shè)計(jì)問題，造成無法有效解釋試驗(yàn)結(jié)果。FDA的腫瘤藥物專家委員會(huì)以前曾提出過這些相同問題，建議不批準(zhǔn)該藥。Astellas公司在當(dāng)年晚些時(shí)候宣布，將不會(huì)按原定計(jì)劃申報(bào)該藥在歐洲的MAA。

在剛過去的一年中，全球有多家公司做出了上述許多類似決定，以上僅是列舉了幾個(gè)案例。表7更為完整地概述了2013年里中止后期（Ⅱ期或更后期）臨床試驗(yàn)或退市的藥物，其中中止開發(fā)的藥物按其當(dāng)時(shí)所處的開發(fā)階段或許還包括做出這一決定的原因而排序。這些信息來自湯森路透 IntegritySM和《湯森路透藥物新聞》。

表7 2013 年值得關(guān)注的部分退市和中止開發(fā)藥品Table 7 Concerned with drawals and discontinuations of the developed drugs during 2013

續(xù)表7

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6 醫(yī)藥企業(yè)的合并及收購

在2013年的最大一宗交易中，Amgen公司斥資約100億美元收購了Onyx 制藥公司，同時(shí)Amgen公司也獲得已上市的抗癌藥物卡非佐米 (carfilzomib，Kyprolis?)經(jīng)營權(quán)，這種蛋白酶體抑制劑于2012年在美國上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，其2013年第2季度的銷售額即達(dá)6 100萬美元[13]。

2013年6月，Johnson & Johnson公司簽署最終協(xié)議，收購了Aragon制藥公司——主攻激素相關(guān)癌癥治療藥物的一家藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)私營公司，這宗收購涵蓋了Aragon公司的雄激素受體拮抗劑研發(fā)項(xiàng)目，其中Aragon公司開發(fā)的先導(dǎo)候選產(chǎn)品ARN-509是正處Ⅱ期臨床開發(fā)階段的第2代雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。此交易在 8 月完成。

同樣，在2013年第2季度，Valeant公司宣布了收購眼科保健公司Bausch & Lomb的意向，后者運(yùn)營業(yè)務(wù)包括3塊：醫(yī)藥[品牌處方藥、仿制藥和非處方藥（OTC）]、視力保健產(chǎn)品（隱形眼鏡及其護(hù)理液）和眼外科用產(chǎn)品（人工晶體和手術(shù)器械），其中品牌藥物包括鹽酸貝西沙星（besifloxacin，BesivanceTM）和氯替潑諾碳酸乙酯（loteprednol etabonate，Lotemax?）。在8月份完成合并后，Bausch & Lomb公司仍然保留原名，但現(xiàn)已屬Valeant公司的一部分，Valeant公司原有的眼科業(yè)務(wù)將整合到其中。

2013年完成的醫(yī)藥企業(yè)合并及收購交易案例列于表8，按交易金額排序。

表8 2013年完成的制藥和生物技術(shù)公司合并及收購交易Table 8 Pharma and biotech company mergers and acquisitions completed in 2013

續(xù)表8

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7 展望2014 年

2013年是打破記錄的一年，展望緊隨其后的2014 年，前景喜人。據(jù)湯森路透 IntegritySM報(bào)道，至少有 20個(gè)藥物已在2014年獲批或有望獲批，其中包括新化學(xué)實(shí)體和新生物藥以及重要的新系列延伸產(chǎn)品（見表9）。

安非他酮和納曲酮組成的復(fù)方藥 Contrave?正待于2014年下半年進(jìn)入減肥藥市場(chǎng)，其是組配合理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物復(fù)方產(chǎn)品，用于減輕體質(zhì)量和抵消天然代償機(jī)制。臨床前研究表明，納曲酮與安非他酮聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，刺激大腦內(nèi)阿黑皮素原(POMC)系統(tǒng)釋放α-促黑激素（α-MSH），這種激素可增加機(jī)體的能量消耗，減輕饑餓感。再者，納曲酮能阻斷體內(nèi)天然阿片β-內(nèi)啡肽對(duì)POMC 的自體抑制作用，這一作用被認(rèn)為在預(yù)防多數(shù)減肥藥干預(yù)時(shí)出現(xiàn)的典型平臺(tái)期和體質(zhì)量反彈中起關(guān)鍵作用。在經(jīng)歷了10多年的空白期之后，有數(shù)個(gè)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)在過去的2年里已批準(zhǔn)了3 種減肥新藥，Contrave?也有望很快加入其行列。

對(duì)于胰島素及其他生物技術(shù)產(chǎn)品，肺部給藥方便且無創(chuàng)，不失為皮下注射的一個(gè)可行的替代給藥途徑。Nektar Therapeutics公司開發(fā)的干粉吸入劑Exubera?是首個(gè)胰島素肺部給藥制劑，可將氣霧細(xì)粉送達(dá)肺部深處，氣霧化胰島素則在肺部深處通過肺組織轉(zhuǎn)運(yùn)至血液而分布到全身。在2 500 多例1型和2型糖尿病成人患者中進(jìn)行的若干臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Exubera?的療效和安全性，療程平均持續(xù)20個(gè)月，結(jié)果表明，該制劑與傳統(tǒng)速效胰島素皮下給藥劑型一樣有效。2006 年 1 月，Nektar Therapeutics公司的合作開發(fā)伙伴Pfizer公司同時(shí)從歐洲和美國藥物監(jiān)管部門獲得Exubera?的上市批準(zhǔn)，該制劑于2006 年5月在德國和冰島首次上市。然而，2007 年10 月，Pfizer 公司發(fā)布報(bào)告稱，因銷售低于預(yù)期、吸入裝置不易使用以及安全性問題（如少數(shù)使用者患上原發(fā)性肺癌），將暫停銷售Exubera?。之后不久，Novo Nordisk 公司宣布，因商業(yè)原因，將暫停對(duì)其吸入胰島素系統(tǒng)的所有進(jìn)一步開發(fā)活動(dòng)。盡管這種肺部給藥途徑首次出現(xiàn)時(shí)便令人振奮，但其尚未被患者及其醫(yī)生廣泛接受。

不過，胰島素吸入制劑仍吸引著人們的研究與開發(fā)興趣。Afrezza?即為MannKind 公司研制的新型胰島素肺部給藥制劑，是一款藥物-裝置組合型產(chǎn)品，被開發(fā)用作超速效餐時(shí)胰島素療法，其藥粉吸入時(shí)能速溶并迅速將胰島素輸送至血液，患者在用藥后12～14 min內(nèi)其胰島素血藥濃度即達(dá)峰值，酷似健康者餐時(shí)胰島素的釋放。該產(chǎn)品可望在 2014 年獲準(zhǔn)上市。

Durata Therapeutics 公司開發(fā)的達(dá)巴萬星 (dalbavancin)或?qū)⒊蔀橐訯IDP 資格獲得美國FDA 上市批準(zhǔn)的首個(gè)藥品。2012 年 11 月，F(xiàn)DA將達(dá)巴萬星認(rèn)定為QIDP，用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (ABSSSI)。達(dá)巴萬星為每周1次靜注型抗生素， 2013 年 11 月獲優(yōu)先評(píng)審資格，用于治療敏感的革蘭陽性菌（包括耐甲氧西林金葡菌）所致ABSSSI,且FDA已設(shè)定達(dá)巴萬星的新處方藥物使用者收費(fèi)法案（PDUFA）生效日期為2014年5月 26 日。

另一個(gè)具有 QIDP 資格的抗菌劑可望在2014年稍晚些時(shí)候獲得FDA批準(zhǔn)，即Cubist公司的tedizolid 磷酸鈉，其于2013年獲得QIDP資格，用于治療醫(yī)院獲得性/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎 (HABP/VABP) 及ABSSSI。該產(chǎn)品是2013年10月申報(bào)的新藥申請(qǐng)（NDA），其PDUFA生效日期定為2014 年6 月 20 日。

表9列出2014 年有望首次獲批藥品的部分名單，基于對(duì)湯森路透 IntegritySM 數(shù)據(jù)庫和《湯森路透藥物新聞》中數(shù)據(jù)進(jìn)行分析而編制。

表9 2014年獲批或有望獲批的部分藥品Table 9 Selected drugs approved or expected to be approved in 2014

續(xù)表9

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[1]Graul A I, Cruces E, Stringer M. The year’s new drugs and biologics, 2013: Part I[J]. Drugs Today (Barc) , 2014, 50(1): 51-100.

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A Report of New Drugs Research and Development in 2013——Part II(VI)

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

The demise of the pharmaceutical industry, so pessimistically predicted by many people in recent years, has not come to pass and in fact the patient is alive and well.New programs enacted by drug regulators have been enthusiastically taken up by the industry, including the FDA’s breakthrough therapy and qualifed infectious disease product(QIDP) designations,as well as the now-consolidated orphan drug programs in many countries.Pharma companies pragmatically wean nonperformers from the pipeline in an effcient manner,resulting in somewhat leaner but higher-quality pipelines.Mergers and acquisitions also continue to drive consolidation and effciency in the industry,a trend that continued during 2013.This article provides an updated review of these and other trends in the pharmaceutical industry in the year just passed.

orphan drug; breakthrough therapy designation; qualifed infectious disease product; biosimilar; discontinuation; withdrawal

A

1001-5094（2014）08-0602-13

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