谷滿倉，劉俊瑩，錢亞芳，陳眉

（1. 浙江中醫(yī)藥大學藥學院，浙江 杭州 310053；2. 浙江省中醫(yī)院制劑中心，浙江 杭州 310006；3. 浙江省中醫(yī)院神經內科，浙江 杭州 310006）

抗腫瘤天然藥物抑制STAT3信號通路的分子機制研究進展

谷滿倉1，劉俊瑩1，錢亞芳2，陳眉3*

（1. 浙江中醫(yī)藥大學藥學院，浙江 杭州 310053；2. 浙江省中醫(yī)院制劑中心，浙江 杭州 310006；3. 浙江省中醫(yī)院神經內科，浙江 杭州 310006）

信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）是細胞內重要的信號轉導蛋白和轉錄因子，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，抑制其信號通路，可抑制腫瘤生長與轉移，故近年來將STAT3蛋白作為抗腫瘤靶點，開發(fā)STAT3抑制劑，已成為研究熱點。概述STAT3及其信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移的關系以及STAT3信號通路的主要抑制途徑，重點綜述抗腫瘤天然藥物抑制STAT3信號通路的分子機制研究進展。

信號轉導和轉錄激活因子3；信號通路；抗腫瘤天然藥物；分子機制

信號轉導和轉錄激活因子（signal transduction and activators of transcription, STAT）家族是具有信號傳導功能和轉錄活化功能的胞漿蛋白，可與不同類型的細胞因子受體結合，將胞外信號傳遞到細胞核內，從而引發(fā)相應靶基因的轉錄[1]。STAT3是STAT家族的重要成員之一，是一類由細胞因子、生長因子等多肽類配體激活的轉錄因子。近年來的研究表明，STAT3信號通路的持續(xù)激活與細胞的增殖、分化、凋亡、癌變等密切相關，會導致細胞異常增殖和惡性轉化，而STAT3則是該通路中的關鍵轉錄因子，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤中都存在異常表達及高度磷酸化，其基因在人類惡性腫瘤中普遍存在。本文主要對STAT3信號通路的抑制途徑以及抗腫瘤天然藥物抑制STAT3信號通路的分子機制研究進展作一綜述，為STAT3抑制劑類抗腫瘤天然藥物的研發(fā)提供參考。

1 STAT3及其信號通路

STAT3是一種具有致癌潛能的轉錄因子，相對分子質量約為89 000，未活化時位于胞漿，其編碼基因位于人類第17染色體上。除了與STAT家族擁有共同的結構外，STAT3還具有 5個保守的結構域：①氨基端結構域，參與STAT3蛋白的二聚體形成；②DNA結合區(qū)，STAT3在此與DNA特異性結合后，便啟動抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xl 和 Mcl-1 的轉錄；③連接區(qū)，目前功能尚不明確，有待研究；④SH2（即Src同源區(qū)域2）/酪氨酸磷酸化位點區(qū)（TAD），有助于STAT3與酪氨酸磷酸化的細胞因子受體結合，而且該區(qū)域還有STAT3活化所必需的高度保守的酪氨酸殘基 Y705；⑤羧基末端轉錄激活結構域，其中絲氨酸殘基S727或接近羧基端的Y705被磷酸化后，STAT3 即被激活。SH2 區(qū)是STAT3結構中最保守的部分，它可識別已激活細胞因子受體的特定 SH2結構域，使STAT3向細胞因子受體集聚，激活 JAK (Janus激酶)家族，參與STAT3同源或異源二聚體的形成，在信號轉導中起重要作用（見圖1）[2]。

圖 1 STAT3的結構及信號通路Figure 1 STAT3 structure and signaling pathway

STAT的特性決定了其具有兩大功能：1）細胞因子激活 JAK后，STAT將細胞膜上受體酪氨酸磷酸化信號傳導至細胞核，達到信號轉導的目的；2）激活與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關的各種基因，實現對與細胞增殖、凋亡、侵襲與轉移相關的多種基因表達的調控[3]。STAT3作為STAT家族中的一員也具有這些功能，在受到細胞因子、生長因子、胞漿內Src樣激酶、配體激活的G蛋白偶聯受體等的刺激而被持續(xù)性激活后，可參與細胞異常增殖與表達。

細胞因子受體[如白介素-2（IL-2）受體、IL-5受體、α-干擾素（IFN-α）受體等]、生長因子受體等與配體結合形成同源或異源受體復合物后，可在細胞質中募集STAT3，并致使STAT3酪氨酸磷酸化而活化；活化的STAT3在酪氨酸位點（Y17和Y705）磷酸化后通過分子間的SH2結構域結合，形成同源或異源二聚體（STAT1/STAT3或STAT2 / STAT3），并迅速進入細胞核，激活特定基因啟動子的轉錄[4]。磷酸化STAT3(PSTAT3)是STAT3的活化形式，主要通過調控靶基因[如血管內皮生長因子基因（VEGF）、存活素基因（Survivin）等]的表達而影響細胞的增殖、分化、凋亡。

研究表明，STAT3的磷酸化位點主要有酪氨酸磷酸化位點（Y705）和絲氨酸磷酸化位點（S727）[5]，其激活途徑主要有生長因子- RTK途徑[2]、Ras -絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）途徑、細胞因子（IL-6、IL-17等）-JAK/STAT3途徑[6]、非受體型酪氨酸酶c-Src途徑[7]。

2 STAT3信號通路的抑制途徑

STAT3蛋白在接受表皮生長因子（EGF）等細胞因子的細胞外信號刺激后被磷酸化激活，形成的P-STAT3進入細胞核中與靶基因啟動子上特異的DNA原件相結合，調控與某些細胞基本生理功能相關的基因轉錄，進而影響細胞的增殖、凋亡和腫瘤血管的生成。在生理情況下，STAT3信號通路僅短暫激活，并處于嚴密調控之中。但在各種致瘤信號的刺激下，STAT3被持續(xù)活化，并穩(wěn)定地存在于細胞核中，調控靶基因的轉錄，參與細胞的惡性轉化。STAT3通路可將來自多種途徑的腫瘤相關酪氨酸激酶信號進行整合，然后通過對下游靶基因[如細胞周期素D1（CyclinD1）、c-Myc、Bcl-xl、VEGF、存活素及基質金屬蛋白酶（MMP）等基因]的轉錄激活作用，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移。因此，目前對STAT3信號通路的抑制途徑主要有以下幾種。

2.1 抑制RTK活性

一般情況下，RTK可激活經典的Ras-Raf-MAPK信號通路，但若該通路過度活化，則會誘導JAK/STAT通路的激活，其機制可能有兩種：1）RTK直接引起非JAK依賴性的STAT3活化；2）刺激MAPK活化，進而特異性地將STAT3 羧基末端的絲氨酸殘基S727磷酸化，激活STAT3[8]。因此，抑制RTK激活通路，可減弱STAT3的活化。

2.2 抑制Ras/MAPK通路

MAPK是Ras信號轉導途徑中下游信號分子，具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性，其在誘導STAT3發(fā)生酪氨酸殘基磷酸化的同時，還致使絲氨酸殘基磷酸化，而磷酸化的絲氨酸殘基可上調STAT3與DNA的結合能力[9]。所以阻斷Ras/MAPK通路可使STAT3 促基因傳錄的活性降低。

2.3 抑制細胞因子通路

IL-6 家族為最重要的STAT3調節(jié)因子，經典的IL-6/JAK通路可激活STAT3。作為細胞因子，IL-6與細胞膜上相應受體結合后，引起受體分子形成同源或異源二聚體，激活JAK，進而催化受體磷酸化，使其與STAT結合并激活STAT，活化的STAT進入細胞核與相應的靶基因啟動子結合，實現相應基因轉錄的激活及表達[10]?？梢?，阻斷IL-6與受體結合，便可減少STAT3的活化。

2.4 抑制非受體型酪氨酸激酶活性

Src相關激酶是一種重要的非受體胞質酪氨酸激酶。以c-Src為例，c-Src 可不依賴于JAK而直接激活STAT3，且異常激活的c-Src 蛋白可通過調節(jié)STAT3 的表達發(fā)揮致癌作用[11]。因此，c-Src 成為腫瘤分子靶向治療的理想靶點。

3 抗腫瘤天然藥物抑制STAT3信號通路的分子機制

目前研究較多的STAT3抑制劑包括肽類、擬肽類、非肽類及由計算機模擬篩選出的小分子類。研究表明，非肽類STAT3抑制劑中的天然藥物類抑制劑可以多種機制抑制STAT3信號通路，從而抑制腫瘤的形成。該類抑制劑可通過阻斷STAT3與細胞因子受體或生長因子受體結合而阻止STAT3的磷酸化、二聚體化及核易位，并能抑制STAT3二聚體與DNA結合，阻抑凋亡抑制基因和細胞分裂基因的過度表達，而且還可調控上游或下游的基因表達。

3.1 直接下調STAT3蛋白水平

下調STAT3蛋白水平，抑制其活性，不僅可阻止癌癥的發(fā)展，還能提高腫瘤細胞對放化療藥物的敏感性。實驗研究發(fā)現，黃瓜中的葫蘆素Ⅰ(cucurbitacin I, 1)是一種天然抗腫瘤藥物，可通過直接下調STAT3蛋白表達來抑制腫瘤細胞增殖[12]；從小白菊中分離得到的小白菊內酯（parthenolide, PLT, 2）具有抗腫瘤作用，能直接抑制STAT3的表達[13]，且菊科類植物所含槲皮素(quercetin, 3)[14]、芹菜素(apigenin, 4)[15]等多種活性成分也都能直接下調STAT3蛋白水平，促進腫瘤細胞凋亡，其中槲皮素還能下調存活素、變異型p53和C -myc蛋白，并降低Bcl -2/bax比值。

3.2 直接抑制STAT3蛋白磷酸化

Seo等[16]研究發(fā)現，葫蘆素B(cucurbitacin B, 5)能通過降低STAT3磷酸化水平、并抑制STAT3信號的靶基因來抑制肝癌細胞分化，引起細胞周期阻滯，誘導肝癌細胞凋亡。姜黃素(curcumin, 6)是一種具有良好抗癌活性的天然產物[17]。Mondal等[18]通過實驗證明，其脂質體制劑可通過阻斷VEGF誘導的STAT3磷酸化而抑制腫瘤生長。實驗研究顯示，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG, 7）可強烈作用于STAT3的SH2結構域中關鍵殘基ARG-609，抑制STAT3磷酸化，并抑制STAT3下游Bcl-xl、c-Myc、VEGF和Cyclin D1等多種基因的表達[19-20]。大鼠體內實驗表明，橙皮苷衍生物——5,7,3’-三乙酰橙皮素（TAHP）可不同程度下調IL-6水平，并減少JAK2、STAT3及Bcl-2的表達，同時上調Bax和Caspase-3表達，下調P-STAT3的表達，從而抑制佐劑誘導的關節(jié)炎[21]。

Zhang等[22]在ErbB2過表達的乳腺腫瘤轉基因小鼠模型實驗中發(fā)現，木本茄素（withacnistin）可抑制EGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、IL-6、IFNβ和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）刺激誘導的STAT3酪氨酸磷酸化，并能迅速抑制P-STAT3和P-STAT5，還可抑制STAT3的核轉位、DNA結合及其誘導的啟動子轉錄激活，抑制STAT3的靶基因（如Bcl-xL和Mcl-1）表達水平，從而誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長與侵襲，導致乳腺腫瘤消退。趙洪春等[23]的實驗研究發(fā)現，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN）基因可能是P-STAT3的下游相關靶基因，P-STAT3和PTEN的表達參與了腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉移，故可通過抑制STAT3磷酸化來抑制PTEN的表達。

3.3 抑制STAT3上游調控蛋白

實驗研究發(fā)現，木蝴蝶素A(oroxylin A, 8)可明顯有效抑制人結腸腫瘤HCT-116細胞中核轉錄因子-κB（NF-κB）信號傳導和IL-6/STAT3通路的表達；在結腸炎相關的結腸直腸癌小鼠模型實驗中，木蝴蝶素A可有效抑制癌細胞增殖，并誘導癌細胞凋亡，顯著降低模型小鼠的腫瘤負荷，而且接受木蝴蝶A治療的模型小鼠腫瘤中炎性細胞因子IL-6和IL-1β的表達水平降低以及IL-6/STAT3信號通路下調[24]。Yang等[25]通過實驗發(fā)現，在肝細胞癌(HCC)細胞中，吳茱萸堿(evodiamine, 9)可通過誘導蛋白質酪氨酸磷酸酶SHP-1及STAT3信號通路抑制因子SOCS-3的表達升高，抑制STAT3上游激酶JAK2的活化，阻斷JAK2/STAT3信號通路，并抑制STAT3通路下游調控基因的表達；它還能有效抑制組成性的和IL-6誘導的STAT3上Tyr705殘基活化以及上游激酶（JAK2、Src）磷酸化，進而抑制STAT3的轉錄活性以及受STAT3調控的下游基因表達蛋白Bcl-2、Mcl-1、細胞周期素D1、低氧誘導因子1-α(HIF1-α)、MMP-9、VEGF和存活素的水平。實驗研究顯示，一種由黃芪、當歸、牡蠣和栝樓中提取物混合而成的新中草藥配方SH003，可通過抑制STAT3/ IL-6信號通路而抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞的生長和轉移[26]。

3.4 抑制STAT3下游調控蛋白

已有研究顯示，黑籽油中分離出來的化合物百里醌（thymoquinone, TQ, 10）具有抗炎和抗腫瘤活性。Kundu等[27]研究發(fā)現，在人結腸癌HCT116細胞中，TQ可通過阻斷JAK2和Src介導的EGF受體酪氨酸激酶磷酸化，致使STAT3失活，并上調Bax的表達，抑制Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表達，且可減弱STAT3靶基因產物（如存活素、c-Myc、細胞周期素D1和D2）的表達，增強細胞周期負調控蛋白p27和p21的表達，從而誘導細胞凋亡。另有研究顯示，從山竹中提取的α-倒捻子素(α-mangostin, 11)在人胃腺癌細胞體外實驗中能顯著抑制組成性的STAT3蛋白活化和由STAT3調節(jié)的Bcl-xL和Mcl-1蛋白水平，即阻斷STAT3信號通路，從而發(fā)揮抗癌作用[28]；小豆蔻明則可在多發(fā)性骨髓瘤細胞中通過阻斷IL-6誘導的STAT3活化，并抑制STAT3下游基因細胞周期素D1、Bcl-2和VEGF的表達，產生抗腫瘤效應[29]。

4 結語

STAT3異?；罨嬖谟诟鞣N實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中，與腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲、轉移密切相關，因此越來越為人們所關注。近年來，越來越多的研究顯示抗腫瘤天然藥物中有許多為STAT3抑制劑小分子，除本文中列舉的化合物外，還有香豆素類（如蛇床子素、補骨脂素等）、黃酮類（如染料木黃酮、山柰酚、丹參酮[30]等）和多糖類（甘草多糖、茯苓多糖、人參多糖等）活性分子。筆者所在課題組也從敗醬科纈草屬植物中篩選得到一些具有較強STAT3抑制活性的有效組分，它們對胰腺癌細胞有較好的抑制作用。然而，由于天然產物抑制STAT3信號通路的分子機制較為復雜，且其中STAT3特異性抑制劑的報道更為罕見，目前尚無法確定針對STAT3信號通路中哪個分子靶點的抑制劑更具開發(fā)前景；而且，目前STAT3抑制劑的研究多見于體外水平，以基礎研究為主，體內研究較少，尚未見有相關臨床試驗的報道。所以，在未來的研究中，有必要加強STAT3抑制劑的體內研究，以期早日從天然產物中發(fā)現可臨床用于抗腫瘤治療的特異性STAT3抑制劑。

[1]張大永, 吳家強, 吳曉明. STAT3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展[J]. 藥學進展, 2012, 36(7): 289-299.

[2]劉俊, 馮學泉, 王金環(huán). STAT3信號通路及其腫瘤分子靶向治療的研究進展[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2011, 37(7): 442-445.

[3]鄒黎黎, 韓莉, 柳長柏. STAT3持續(xù)活化與腫瘤侵襲、轉移[J]. 生命科學研究, 2012.16(4): 372-376.

[4]Bian X, Li R. Progress in research on correlation among STAT3, CyclinD1, P21 genes and tumors[J]. J Otol, 2012(1): 19-24.

[5]高安定, 林寶順, 蘭小鵬. STAT3與腫瘤[J]. 中國生物化學與分子生物學報, 2013, 29(5): 397-403.

[6]Wang Z, Si X, Xu A, et al. Activation of STAT3 in human gastric cancer cells via interleukin (IL)-6-type cytokine signaling correlates with clinical implications[J]. PLoS One, 2013, 8(10): e75788.

[7]楊衛(wèi)富, 李德春. Stat與腫瘤的關系研究進展[J]. 蚌埠醫(yī)學院學報, 2013, 38(2): 234-236.

[8]Yuan Z L, Guan Y J, Wang L, et al. Central role of the threonine residue within the p+1 loop of receptor tyrosine kinase in STAT3 constitutive phosphorylation in metastatic cancer cells[J]. Mol Cell Biol, 2004, 24(21): 9390-9400.

[9]Tarutani M, Nakajima K, Takaishi M, et al. Epidermal hyperplasia induced by Raf-MAPK signaling requires Stat3 activation[J]. J Dermatol Sci, 2013, 72(2): 110-115.

[10]Kumar J, Ward A C. Role of the interleukin 6 receptor family in epithelial ovarian cancer and its clinical implications[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1845(2): 117-125.

[11]Silva C M. Role of STATs as downstream signal transducers in Src family kinase-mediated tumorigenesis[J]. Oncogene, 2004, 23(48): 8017-8023.

[12]Yuan G, Yan S F, Xue H, et al. Cucurbitacin I induces protective autophagy in glioblastoma in vitro and in vivo[J]. J Biol Chem, 2014, 289(15): 10607-10619.

[13]呂賀. 小白菊內酯對人肺癌A-549細胞周期變化和凋亡通路影響的實驗研究[D]. 延吉: 延邊大學, 2012.

[14]Cao H H, Tse A K, Kwan H Y, et al. Quercetin exerts anti-melanoma activities and inhibits STAT3 signaling[J]. Biochem Pharmacol, 2014, 87(3): 424-434.

[15]Seo H S, Ku J M, Choi H S, et al. Induction of caspase-dependent apoptosis by apigenin by inhibiting STAT3 signaling in HER2-overexpressing MDA-MB-453 breast cancer cells[J]. Anticancer Res, 2014, 34(6): 2869-2882.

[16]Seo C R, Yang D K, Song N J, et al. Cucurbitacin B and cucurbitacin I suppress adipocyte differentiation through inhibition of STAT3 signaling[J]. Food Chem Toxicol, 2014, 64: 217-224.

[17]Bernd A. Visible light and/or UVA offer a strong amplifcation of the anti-tumor effect of curcumin[J]. Phytochem Rev, 2014, 13: 183-189.

[18]Mondal G, Barui S, Saha S, et al. Tumor growth inhibition through targeting liposomally bound curcumin to tumor vasculature[J]. J Controlled Release, 2013, 172 (3): 832-840.

[19]Wang Y, Ren X, Deng C, et al. Mechanism of the inhibition of the STAT3 signaling pathway by EGCG[J]. Oncol Rep, 2013, 30(6): 2691-2696.

[20]Chien H L, Li K C, Huang P H. EGCG inhibits the growth and tumorigenicity of nasopharyngeal tumor-initiating cells through attenuation of STAT3 activation[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(5): 2372-2381.

[21]Ren D Y, Xu T, Li R, et al. 5,7,3′-Triacetyl hesperetin suppresses adjuvant-induced arthritis in rats through modulating JAK2/STAT3 pathway[J]. Am J Chin Med, 2013, 41(3): 601-614.

[22]Zhang X, Blaskovich M A, Forinash K D, et al. Withacnistin inhibits recruitment of STAT3 and STAT5 to growth factor and cytokine receptors and induces regression of breast tumours[J]. Br J Cancer, 2014, 111(5): 894-902.

[23]趙洪春, 王延飛, 何曉光. p-STAT3在喉鱗狀細胞癌中的表達及與PTEN的相關性研究[J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 27(18): 981-985.

[24]Yang X, Zhang F, Wang Y, et al. Oroxylin A inhibits colitis-associated carcinogenesis through modulating the IL-6/STAT3 signaling pathway[J]. Infamm Bowel Dis, 2013, 19(9): 1990 -2000.

[25]Yang J, Cai X, Lu W, et al. Evodiamine inhibits STAT3 signaling by inducing phosphatase shatterproof 1 in hepatocellular carcinoma cells[J]. Cancer Lett, 2013, 328(2): 243-251.

[26]Choi Y K, Cho S G, Woo S M, et al. Herbal extract SH003 suppresses tumor growth and metastasis of MDA-MB-231 breast cancer cells by inhibiting STAT3-IL-6 signaling[J]. Mediators Inflamm, 2014, 2014: 492173. doi: 10.1155/2014/492173. Epub 2014 May 25. [Epub ahead of print].

[27]Kundu J, Choi B Y, Jeong C H, et al. Thymoquinone induces apoptosis in human colon cancer HCT116 cells through inactivation of STAT3 by blocking JAK2- and Src-mediated phosphorylation of EGF receptor tyrosine kinase[J]. Oncol Rep, 2014, 32(2): 821-828.

[28]Shan T, Cui X J, Li W, et al. α-Mangostin suppresses human gastric adenocarcinoma cells in vitro via blockade of Stat3 signaling pathway[J]. Acta Pharmacol Sin, 2014, 35(8): 1065-1073.

[29]秦鈾. 小豆蔻明抗多發(fā)性骨髓瘤多重效應及其分子機制[D]. 武漢:華中科技大學, 2012.

[30]Lin C, Wang L, Wang H, et al. Tanshinone IIA inhibits breast cancer stem cells growth in vitro and in vivo through attenuation of IL-6/ STAT3/NF-kB signaling pathways[J]. J Cell Biochem, 2013, 114(9): 2061-2070.

Research Progress on the Molecular Mechanisms of Inhibiting STAT3 Signaling Pathway by Anti-tumor Natural Products

GU Mancang1, LIU Junying1, QIAN Yafang2, CHEN Mei3
( 1. School of Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China; 2. Pharamceutical Preparation Center, Zhejiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310006, China; 3. Neurology Section, Zhejiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310006, China)

Signal transduction and activators of transcription 3 (STAT3), an important signal transduction protein and transcription factor in cells, is well associated with the occurrence and development of malignancies and the inhibition of STAT3 signaling pathway suppresses tumor growth and metastasis. Therefore, STAT3 has been considered as a potential anti-tumor target and the development of STAT3 inhibitors for tumor therapy has become a hot research topic in recent years. STAT3, as well as the relationship between STAT3 signaling pathway and the occurrence, development and metastasis of malignancies and the major inhibitory way against STAT3 signaling pathway were outlined. Especially, the research progress on the molecular mechanisms of inhibiting STAT3 signaling pathway by anti-tumor natural products was reviewed.

STAT3; signaling pathway; anti-tumor natural product; molecular mechanism

R285; R730.5

A

1001-5094（2014）08-0585-06

接受日期：2014-08-27

項目資助：國家自然科學基金青年基金項目（No.81303235）；教育部高等學校博士學科點專項科研基金項目（No.20113322120001）；浙江省自然科學基金青年基金項目（No.LQ12H29002）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（No.2011KYA119）；教育部國家大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃（No.201310344002）

*通訊作者：陳眉，教授，博士生導師；

研究方向：中西醫(yī)結合腦病研究；

Tel：0571-86613524；E-mail：cmm3210@aliyun.com