羅欣

廣西柳鋼集團公司醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西柳州545002

慢性乙型肝炎(CHB)發(fā)病隱匿，臨床癥狀復雜多樣，呈一個不斷變化的過程，因此，監(jiān)測患者肝損傷可了解乙型肝炎的進展情況，傳統(tǒng)反映炎癥的指標是ALT，但有研究證實，持續(xù)ALT正常的乙肝攜帶者有超過40%為中重度炎癥，20%存在明顯纖維化或肝硬化［1］。目前臨床以ALT持續(xù)異常來判斷乙型肝炎進展和肝損害受到質(zhì)疑，乙型肝炎肝硬化患者中仍有部分ALT持續(xù)正常。本文就68例持續(xù)ALT正常的乙型肝炎肝硬化患者進行回顧性分析，探討此類患者的臨床特點，為臨床早期診斷、治療此部分患者提供參考。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2005年1月－2012年12月廣西柳鋼集團公司醫(yī)院收治的住院乙型肝炎肝硬化患者68例，所有患者均經(jīng)皮肝臟活檢確診為乙肝肝硬化，肝穿刺活檢前隨訪超1年，持續(xù)ALT正常［ALT正常上限(upper limit of normal，ULN)為40 U/L］超過12個月，臨床體征存在以下之一:面色灰暗、蜘蛛痣、肝掌、黃疸、腹壁靜脈曲張及門靜脈增寬。臨床診斷和病理分度按《中國慢性乙型肝炎防治指南》(2005年版)的診斷標準執(zhí)行［2］。排除標準:①合并其他肝炎病毒感染;②酒精性藥物性肝炎肝硬化、脂肪肝、代謝性肝臟病變。男55例，女13例，年齡26～51歲，平均年齡(35．4±3．6)歲。

1．2 實驗室檢測 血清ALT采用速率法(設(shè)備為美國Beckman公司的自動生化儀CX5 PRO，試劑為上海研謹生物)，HBV DNA定量檢測:采用實時熒光定量PCR檢測(設(shè)備由上海凱歐德實業(yè)有限公司提供，試劑由廣東中山達安基因股份有限公司提供)，試劑檢測下限為5×102拷貝/m l。

1．3 肝組織病理學檢查 采用緩慢單人操作法，常規(guī)消毒鋪巾，在B超引導下，用1秒鐘負吸法穿刺取得肝組織。肝組織標本要求≥1 cm(包含4～8個可供評價的匯管區(qū))。用4%甲醛將標本固定，石蠟包埋，連續(xù)切片，行HE染色、纖維Masson染色和網(wǎng)織纖維染色。病理診斷由本院2名病理醫(yī)生讀片診斷。按照病毒性肝炎防治方案中病理診斷標準(2000年版)［2］進行肝組織炎癥分級G0～G4，纖維化分期S0～S4。其中G0-1S0-1為輕度病理改變，G1-2S1-2為中度病理改變，＞G2S2為重度病理改變。

1．5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17．0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)以x－±s表示，多組比較采用單因素方差分析，兩組比較采用t檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 肝組織病變程度在不同年齡的分布情況 在68例乙型肝炎肝硬化患者中，＜30歲的肝組織病變以輕度為主(P＜0．05);≥30歲且＜40歲者以中度病變?yōu)橹?P＜0．05);≥40歲者以重度病變?yōu)橹鳎町惥哂薪y(tǒng)計學意義(P＜0．05，見表1)。

表1 肝組織病變程度在不同年齡的分布情況［例數(shù)(%)］Tab 1 The degree of hepatic lesions distributing in different ages［n(%)］

2．2 肝組織不同病變程度在HBV DNA載量不同水平的分布情況 當HBV DNA載量≤5×105拷貝/ml時，肝組織不同病變程度構(gòu)成比差異不明顯，但當＞5 ×105拷貝/ml時，則以重度改變?yōu)橹?，與輕度、中度改變比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05，見表2)。

表2 肝組織不同病變程度在HBV DNA載量不同水平的分布情況［例數(shù)(%)］Tab 2 Different severity of liver tissue distributing in different HBV DNA load levels［n(%)］

2．3 肝組織不同病變程度在不同ALT水平的分布ALT水平為0～20 U/L時肝組織以輕度病理改變?yōu)橹鳎?0～30 U/L以中度病理改變?yōu)橹鳎?0～40 U/L以重度病理改變?yōu)橹鳎町惥哂薪y(tǒng)計學意義(P＜0．05，見表3)。

表3 肝組織不同病變程度在不同ALT水平的分布情況［例數(shù)(%)］Tab 3 Different severity of liver tissues distributing at different ALT levels［n(%)］

3 討論

ALT是反應慢性乙型肝炎患者肝臟損傷的重要指標，但在臨床工作中仍然存在部分ALT正常的患者發(fā)展為肝纖維化甚至肝硬化［3-4］。目前，肝臟組織病理檢查仍是炎癥和纖維化評估的金標準，但肝穿刺會對患者肝組織造成損害，存在一定風險，因此，對ALT正常的患者，如何盡早發(fā)現(xiàn)有無肝硬化顯得尤為重要。美國肝病研究協(xié)會建議慢性乙型肝炎患者，尤其是＞40歲的患者，在ALT持續(xù)在正常值附近上下波動時可考慮肝穿刺［5］。在中國乙肝病毒傳播途徑主要是母嬰垂直傳播，故年齡可能代表了病程，本研究結(jié)果顯示，年齡＜30歲的患者病理改變以輕度為主，30～40歲的患者中度改變?yōu)橹?，而?0歲的患者肝硬化病理改變較嚴重，提示乙型肝炎進展為肝硬化較緩慢。同時發(fā)現(xiàn)，70．58%(其中中度32．35%，重度38．23%)的持續(xù)ALT正常的肝硬化患者存在中重度炎癥和纖維化，說明即使是ALT正常并不能代表疾病已經(jīng)好轉(zhuǎn)或已經(jīng)控制，仍然存在進一步發(fā)展的可能。持續(xù)ALT正常的患者進展為肝硬化的可能原因為:①近期檢測ALT正常并不代表此患者多年前也正常，而現(xiàn)在的病理檢查結(jié)果是多年來所有損傷積累所致，慢性乙型肝炎的疾病進展與其感染病史長短有關(guān)，有研究指出乙型肝炎肝硬化與乙肝病毒感染持續(xù)時間有關(guān)，與ALT是否正常無關(guān)［6］，但絕大多數(shù)乙肝病毒感染者的感染日期無法確定。②實際的ALT正常值可能明顯低于目前臨床上常用的正常值，國外一項研究表明，在ALT正常的乙型肝炎患者中，肝病致死危險性隨著ALT水平升高而增加，與ALT水平為＜20 U/L患者相比，ALT水平為20～29 U/L的患者肝病致死危險性增加2．9倍，而ALT水平為30～39 U/L患者則增加達9．5倍。本研究將ALT正常的乙型肝炎肝硬化患者按照ALT水平進行分層研究，結(jié)果顯示，患者肝組織病理改變隨著ALT水平升高而加重，與上述觀點相符。因此，有研究者建議將男性ALT 30 U/L，女性19 U/L設(shè)定為正常值上限［7］。本研究有超50%的患者ALT在30 U/L以上，故認為將ALT正常值上限下調(diào)至30 U/L，對早期發(fā)現(xiàn)疾病進展在具有重要指導價值，或ALT長期在30～40 U/L的患者可考慮肝穿刺活檢以確定有無炎癥病變。

HBV DNA載量是肝損傷的另一個影響因素，據(jù)研究HBV DNA載量與肝組織炎癥及纖維化水平密切相關(guān)［8］。但這些研究都是基于ALT正常與ALT異常之間比較得出的結(jié)論，但同屬ALT正常的乙型肝炎肝硬化患者中，不同HBV DNA載量是否存在相同的結(jié)論，文獻較少報道。本研究對持續(xù)ALT正常的乙型肝炎肝硬化患者進行分析，發(fā)現(xiàn)HBV DNA載量≤5×105拷貝/ml的ALT正常患者中，肝組織不同損傷程度患者構(gòu)成比例差異不明顯，而HBV DNA載量＞5×105拷貝/ml的ALT正?；颊咧?，重度病理改變的患者構(gòu)成比例明顯高于中度、輕度，提示在≤5×105拷貝/ml的HBV DNA載量，肝組織病理改變與HBV DNA載量無相關(guān)，反之＞5×105拷貝/ml的HBV DNA載量，肝組織病理改變與HBV DNA載量存在一定相關(guān)性，這可能是即使在ALT正常的情況下，高載量HBV DNA仍可對肝組織造成持續(xù)慢性損傷。這一結(jié)果說明，血清HBV DNA載量超過5×105的患者即使ALT正常，也應充分評估給予抗病毒治療，以延緩肝組織病理進一步改變。

綜上所述，大部分ALT持續(xù)正常的肝硬化患者肝組織炎癥及纖維化較明顯，超過半數(shù)患者ALT在30～40 U/L之間。HBV DNA載量＞5×105拷貝/ml時，肝組織病理改變與HBV DNA載量存在一定的相關(guān)性。因此，對ALT持續(xù)正常的肝硬化患者，應結(jié)合其年齡、HBV DNA載量及ALT水平綜合評估，40歲以上、HBV DNA載量＞5×105拷貝/ml、ALT水平在30～40 U/L的患者，應行肝組織活檢以明確疾病有無進展，即使不做肝組織活檢，也應予以合理的抗病毒治療。

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