楊 文，王玉柱，于曉紅，楊志健

海軍總醫(yī)院干部病房消化內(nèi)科，北京 100048

腸道微生態(tài)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著大約1014數(shù)量級(jí)的細(xì)菌，菌種達(dá)1000余種，總質(zhì)量約1～2 kg。在人體糞便樣本中，細(xì)菌占到體積的30%，干糞便重量的1/3都是由細(xì)菌組成，每克糞便樣本中含有1011個(gè)細(xì)菌[1-2]。如此龐大的腸道微生物群體，通過與宿主的長期協(xié)同進(jìn)化，已經(jīng)成為一個(gè)與人體密不可分的后天獲得的重要“器官”，通過與多種環(huán)境條件的相互作用，影響著人體的各種生理病理代謝過程。肝臟在解剖上與腸道密切相關(guān)，通過門靜脈循環(huán)與腸道相互影響，近來研究表明腸道菌群與肥胖、胰島素抵抗和脂肪變等密切相關(guān)[3-4]，而后者也是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的危險(xiǎn)因子[5]。本文通過腸道菌群的干預(yù)性治療，觀察其對(duì)NAFLD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年－2012年在海軍總醫(yī)院就診、并經(jīng)本人同意，通過腹部超聲診斷為脂肪肝的患者。年齡50～85歲。脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年王純正等[6]主編的《超聲診斷學(xué)》和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，根據(jù)聲像圖特征，將脂肪肝分為3度。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)經(jīng)常過量飲酒的人員;(2)年齡超過85歲;(3)既往患有慢性肝炎的患者;(4)糖尿病、惡性腫瘤、肝膽疾病等。

1.2 方法 觀察對(duì)象隨機(jī)分為服用腸道益生菌組和對(duì)照組，腸道益生菌組給予口服復(fù)方嗜酸乳桿菌片(通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940114)，3次/d、2片/次，連續(xù)服用3個(gè)月。于服藥前和服藥后分別做腹部超聲檢查和清晨空腹抽血測定空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、血肌酐和尿素氮，服藥期間飲食和運(yùn)動(dòng)量如常。用專用身高計(jì)和杠桿式體重秤分別測量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(BMI=體質(zhì)量/身高2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0分析軟件進(jìn)行處理，觀察組和對(duì)照組各變量之間比較采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服藥前觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

2.2 服用復(fù)方嗜酸乳桿菌片3個(gè)月后觀察組和對(duì)照組比較 觀察組脂肪肝完全消退者顯著增加，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而其他各項(xiàng)指標(biāo)在兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

2.3 服藥前后兩組分別比較 觀察組服藥后較服藥前脂肪肝完全消退者顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05，見表 1)。

2.4 服藥前后兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)差值的比較 脂肪肝消退、中度脂肪肝減少、總膽固醇、三酰甘油和尿素氮治療前后的差值在觀察組和對(duì)照組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，P ＜0.01，見表2)。

表1 服用復(fù)方嗜酸乳桿菌片前后觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)觀察指標(biāo)的比較Tab1 Comparison of the variables between compound eosinophil-lactobacillus tablets group and control group before and after the treatment by compound eosinophil-lactobacillus tablets

表2 兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)服藥前后差值的比較Tab2 Comparison of the difference of variables before and after treatment between compound eosinophil-lactobacillus tablets group and control group

3 討論

非酒精性脂肪肝已成為全球的主要公共衛(wèi)生問題之一，是無過量飲酒史而以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床綜合征，包括單純性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化等病理過程。本文研究結(jié)果顯示口服腸道益生菌有助于脂肪肝的好轉(zhuǎn)。Wigg等[8]對(duì)23例非酒精脂肪肝性肝炎(NASH)和23例健康對(duì)照組采用14CD-木糖和乳果糖呼氣試驗(yàn)評(píng)價(jià)小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)，結(jié)果50%的NASH患者有小腸細(xì)菌過度生長，而健康對(duì)照組只有22%。關(guān)于通過改變腸道菌群有利于脂肪肝恢復(fù)的確切機(jī)理目前仍不太清楚，其可能原因有:許多細(xì)菌代謝產(chǎn)物(例如:氨、酚類、乙醇等)具有肝臟毒素性[9]。在肥胖和酒精性脂肪肝患者中腸道內(nèi)乙醇的產(chǎn)生量增加[10-11]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗菌素治療可以降低腸道乙醇的生成[12]。參與NAFLD/NASH發(fā)病的主要細(xì)菌代謝產(chǎn)物是脂多糖(LPS)，其實(shí)革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，具有活性的內(nèi)毒素成分。腸道內(nèi)細(xì)菌的死亡不斷產(chǎn)生內(nèi)源性的脂多糖，以Toll樣受體-4(TLR-4)依賴的機(jī)制、通過腸道毛細(xì)血管發(fā)生移位，至此，脂多糖在攝入富含脂肪食物的作用下、合成脂蛋白和乳糜微粒(chylomicra)的促進(jìn)下轉(zhuǎn)移到靶組織[13]。實(shí)際上脂多糖的吸收是在脂質(zhì)吸收時(shí)進(jìn)行的[14]，脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)相結(jié)合，并與炎癥細(xì)胞表達(dá)的CD14結(jié)合、以可溶的形式進(jìn)入腸道上皮細(xì)胞，LPS-LBP-CD14激活單核細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和星狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的TLR-4。激活細(xì)胞內(nèi)一系列連鎖反應(yīng)，包括應(yīng)激活化激酶(stress-activated kinase)、絲分裂原激活激酶(mitogen-activated kinase)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、核因子kb(NFkB)和干擾素調(diào)節(jié)因子-3(IRF-3)。NFkB轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，促進(jìn)炎癥因子TNF-α、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6等的基因表達(dá)[9]。因此，TLR-4可以促進(jìn)胰島素抵抗，肝臟脂肪變性、炎癥和肝纖維化。

關(guān)于益生菌方面的研究，F(xiàn)an等[15]在高脂飼料誘發(fā)的大鼠NASH模型中發(fā)現(xiàn)，乳果糖可以降低肝臟炎癥和門靜脈LPS水平。其他的NAFLD模型也研究證實(shí)低聚果糖具有阻止肝臟脂肪變的有益作用[16]，在動(dòng)物飼料中添加益生菌可以降低NAFLD動(dòng)物肝臟內(nèi)的脂肪含量[17]。

從本文結(jié)果看服用腸道益生菌有利于總膽固醇和三酰甘油的降低，既往也有類似研究證實(shí)腸道益生菌有利于降低總膽固醇和三酰甘油[18-19]，和本文結(jié)果相一致。其原因可能有以下幾方面[19-20]:乳酸菌發(fā)酵的產(chǎn)物抑制膽固醇合成酶，從而抑制膽固醇的生成;細(xì)菌促進(jìn)糞便中膽固醇的排泄;腸道細(xì)菌通過與膽固醇結(jié)合抑制其吸收入血液;腸道細(xì)菌通過干擾膽鹽的循環(huán)，促進(jìn)其排泄，從而增加膽鹽合成對(duì)膽固醇的需求量，其結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)膽固醇的消耗量增加。

總之，本文研究表明口服益生菌可以降低NAFLD的發(fā)生，并可降低膽固醇和甘油三酯，提示腸道益生菌可能具有預(yù)防和治療NAFLD的作用。

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