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        2型糖尿病治療藥物阿格列汀

        2014-03-09 12:50:44楊君義
        醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年11期
        關(guān)鍵詞:阿格雙盲吡格

        楊君義

        (山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院藥學(xué)部,沂水 276400)

        2型糖尿病治療藥物阿格列汀

        楊君義

        (山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院藥學(xué)部,沂水 276400)

        阿格列汀為高選擇性二肽基酶-4抑制藥,通過(guò)對(duì)二肽基酶-4的抑制而使胰高血糖素樣肽-1及糖依賴性胰島素釋放肽濃度增加,從而降低空腹和餐后血糖濃度。該藥吸收迅速,生物利用度高,體內(nèi)分布廣泛,主要以原型在尿中排泄。單獨(dú)應(yīng)用或與其他口服降糖藥物聯(lián)用,對(duì)2型糖尿病都具有較好的療效。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。

        阿格列汀;糖尿病,2型;二肽基酶-4抑制藥;口服降糖藥

        目前用于治療糖尿病的藥物按作用機(jī)制分為胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制藥、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)類似物和二肽基酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制藥等。2型糖尿病的治療首選二甲雙胍,對(duì)于不能耐受二甲雙胍或單用二甲雙胍不能有效控制的糖尿病患者,可選擇其他藥物或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物[1],包括DPP-4抑制藥。DPP-4抑制藥無(wú)論單用或與其他藥物(如二甲雙胍、磺酰脲類等)聯(lián)用都能降低2型糖尿病患者血糖水平。目前在美國(guó)有4種DPP-4抑制藥上市,即西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。其中阿格列汀由日本武田制藥公司生產(chǎn),于2013年1月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病,目前在我國(guó)也已獲準(zhǔn)上市。筆者對(duì)該藥進(jìn)行介紹[2]。

        1 藥效學(xué)

        阿格列汀為一高選擇性DPP-4抑制藥。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)為腸內(nèi)促進(jìn)胰島素分泌的激素,能夠以糖依賴性方式促使胰腺β-細(xì)胞釋放胰島素。GLP-1也能夠降低胰腺胰高血糖素的分泌,導(dǎo)致肝糖原異生減少。DPP-4能夠在數(shù)分鐘內(nèi)滅活GLP-1和GIP。因此DPP-4抑制藥可增加這些激素的濃度,最終降低空腹和餐后血糖濃度[3]。阿格列汀對(duì)DPP-4的親和力較其他DPP同工酶(DPP-2、DPP-8和DPP-9)強(qiáng)10 000倍,與利格列汀相似(約為10 000倍),但高于西格列汀(約為2 600倍)和沙格列汀(約100倍)。

        治療劑量阿格列汀可使DPP-4活性降低>80%,使GLP-1水平增加2~3倍。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照平行組試驗(yàn)中[4],56例2型糖尿病患者隨機(jī)接受阿格列汀片劑25,100,400 mg·d-1或安慰藥,共14 d。發(fā)現(xiàn)阿格列汀組對(duì)DPP-4的最大抑制作用為98.8%,而安慰藥組的抑制作用為25.3%。

        2 藥動(dòng)學(xué)

        阿格列汀吸收迅速,生物利用度接近100%。給藥后達(dá)峰時(shí)為1~2 h。主要在小腸吸收,第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片劑100 mg,對(duì)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(the area under the curve,AUC)無(wú)影響,且對(duì)最大藥物濃度(maximum concentration,Cmax)的影響也輕微,因此,使用阿格列汀可不考慮飲食因素[5]。

        阿格列汀分布廣泛,靜脈給予阿格列汀12.5 mg分布容積為417 L。本品在血漿中主要呈游離狀態(tài),血漿蛋白結(jié)合率20%。2型糖尿病患者終末半衰期為12.5~21.1 h[4]。

        阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%~71%)。阿格列汀經(jīng)N-脫甲基作用成為活性代謝產(chǎn)物M-Ⅰ,經(jīng)N-乙?;饔贸蔀闊o(wú)活性的代謝產(chǎn)物M-Ⅱ。在尿液中,M-Ⅰ占阿格列汀濃度不足2%,M-Ⅱ的濃度<6%[6]。

        3 臨床試驗(yàn)

        3.1 未使用降糖藥的患者

        3.1.1 單獨(dú)使用阿格列汀 DEFRONZO等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周有關(guān)阿格列汀片劑的雙盲安慰藥對(duì)照研究,在早期未使用降糖藥的2型糖尿病患者中進(jìn)行。將符合條件的329例(平均53.4歲)患者分為阿格列汀12.5 mg·d-1組(n=133)、阿格列汀25 mg·d-1組(n=131)和安慰藥組(n=65)。第26周時(shí),在糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)最小二乘均數(shù)(least-squares mean,LSM)變化方面,與安慰藥組比較,阿格列汀組顯著降低(3組分別為-0.56%,-0. 59%和-0.02%,P<0.01)。

        3.1.2 阿格列汀與吡格列酮聯(lián)用 ROSENSTOCK等[8]采用隨機(jī)雙盲平行組對(duì)照研究方法評(píng)估阿格列汀聯(lián)用吡格列酮的療效和安全性。試驗(yàn)在655例未使用過(guò)降糖藥的患者中進(jìn)行,入選患者平均53歲?;颊弑环譃?組:A組給予阿格列汀片25 mg·d-1;B組給予吡格列酮片30 mg·d-1;C組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;D組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮組片30 mg,qd。各組均治療26周。治療26周后,在HbA1c的LSM變化方面,與其他組比較,D組最為顯著。A組為-0.96,B組為-1.15,C組為-1.56(與B組比較,P<0.05),D組-1.71(與B組比較,P<0.05;與A組比較,P<0.05)。在降低空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)方面,C組為-2.7 mmol·L-1(與B組比較,P<0.05),D組-2.8 mmol·L-1(與B組比較P<0.05,與A組比較P<0.05)??梢?jiàn),阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)于未用過(guò)降糖藥物的2型糖尿病患者療效更好。

        3.2 已接受二甲雙胍治療的患者

        3.2.1 阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用 在一項(xiàng)為期26周的多中心隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照研究中,NAUCK等[9]評(píng)估了二甲雙胍聯(lián)用阿格列汀的療效和安全性。參與者為527例血糖沒(méi)有得到有效控制的2型糖尿病患者。二甲雙胍單獨(dú)治療時(shí)HbA1c為7%~10%。A組給予安慰藥+二甲雙胍(n=104),B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1+二甲雙胍(n=213),C組給予阿格列汀片25 mg·d-1+二甲雙胍(n=210)。在研究之前,二甲雙胍已經(jīng)至最大耐受劑量。患者平均55歲,平均糖尿病程6年,二甲雙胍平均劑量1 847 mg·d-1。與A組比較,B組和C組HbA1c均顯著降低。HbA1c在LSM改變方面:A組-0.1、B組-0.6(P<0.01)、C組-0.6(P<0.01)。這些變化在開(kāi)始治療4周時(shí)出現(xiàn)且一直持續(xù)至第26周。與A組比較,B組和C組FPG改變迅速而顯著,此改變?cè)诘?周出現(xiàn),一直持續(xù)至26周。

        3.2.2 阿格列汀與二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)用DEFRONZO等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲雙模擬安慰藥對(duì)照平行組臨床試驗(yàn),以評(píng)價(jià)阿格列汀片與吡格列酮片的療效和耐受性,試驗(yàn)在單用二甲雙胍而沒(méi)有得到充分控制的2型糖尿病患者中進(jìn)行。將1 554例患者分為12組:A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C組給予阿格列汀片25 mg·d-1,D組給予吡格列酮片15 mg·d-1,E組給予吡格列酮片30 mg·d-1,F組給予吡格列酮片45 mg·d-1,G組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片15 mg,qd;H組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;I組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片45 mg,qd;J組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片15 mg,qd;K組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片30 mg,qd;L組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片45 mg,qd。各組均正常使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍。糖尿病史平均6.2年,二甲雙胍平均劑量1 887 mg·d-1。在降低HbA1c方面,J組較D和C組更明顯,K組較E和C組更明顯,L組較F和C組更明顯。各組HbA1c的LSM改變?nèi)缦?A組-0.1,C組-0.9,D組-0.8,E組-0.9,F組-1.0,J組-1.3(分別與D組和C組比較,P<0.01),K組-1.4(分別與E組和C組比較,P<0.01),L組-1.6(分別與F組和C組比較,P<0.01)。

        3.3 接受噻唑烷二酮類藥物治療患者 PRATLEY等[11]在經(jīng)過(guò)噻唑烷二酮(如吡格列酮)類藥物治療而沒(méi)有得到充分控制的2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰藥對(duì)照試驗(yàn),以評(píng)估附加阿格列汀療法的療效和安全性。該研究有493例患者參與,平均55歲,診斷為糖尿病7.4~8.0年。除接受噻唑烷二酮類藥物治療外,56.2%患者曾接受二甲雙胍治療(平均劑量1 688 mg·d-1),21.1%患者接受過(guò)磺酰脲類藥物治療。將患者隨機(jī)分為3組:A組給予安慰藥;B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1;C組給予阿格列汀片25mg·d-1。

        治療26周后,與給予安慰藥的患者比較,接受阿格列汀治療的患者HbA1c降低更顯著。HbA1c的LSM改變方面,A組-0.19,B組-0.6(與A組比較,P<0.01),D組-0.8(與A組比較,P<0.01)。與接受安慰藥患者比較,給予阿格列汀的患者FPG降低更明顯。

        3.4 在接受磺酰脲類藥物治療患者中 PRATLEY等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的雙盲安慰藥對(duì)照研究,評(píng)估了阿格列汀聯(lián)用格列本脲的療效和安全性。500例經(jīng)磺酰脲類單獨(dú)治療沒(méi)有得到控制的2型糖尿病患者參與研究,患者平均57歲。應(yīng)用格列本脲以外的其他磺酰脲類患者需換算成等價(jià)劑量的格列本脲,然后隨機(jī)分為以下幾組:A組給予安慰藥+格列本脲;B組給予阿格列汀片12.5 mg+格列本脲;C組給予阿格列汀片25 mg+格列本脲。26周時(shí)在HbA1c改變方面,A組為0.01%,B組為-0.39%(與A組比較,P<0.01), C組為-0.53%(與A組比較,P<0.01)。

        3.5 在接受胰島素治療的患者中 ROSENSTOCK等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的雙盲隨機(jī)安慰藥對(duì)照試驗(yàn),有390例單用胰島素或聯(lián)用二甲雙胍而沒(méi)有得到控制的2型糖尿病患者參與?;颊咴谠委煼桨傅幕A(chǔ)上被隨機(jī)分為3組,A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C組給予阿格列汀片25 mg·d-1。與A組比較,B、C組HbA1c改變?cè)诘?周出現(xiàn),且在第26周改善更顯著。

        4 不良反應(yīng)

        對(duì)14項(xiàng)應(yīng)用阿格列汀治療的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估,平均用藥時(shí)間40周,有8 500例患者參與。對(duì)所有臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行匯總分析,阿格列汀25 mg組不良反應(yīng)發(fā)生率66%,給予安慰藥的患者不良反應(yīng)發(fā)生率62%,活性藥物對(duì)照組70%。給予阿格列汀25 mg治療組和安慰藥組因不良反應(yīng)所致的中斷率相似(分別為4.7%和4.5%),而活性藥物對(duì)照組中斷率6.2%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染[14-15]。

        因其他DPP-4抑制藥可使皮膚方面相關(guān)不良反應(yīng)增加,因此在應(yīng)用阿格列汀時(shí)需監(jiān)測(cè)皮膚及皮下組織不良反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中,主要不良反應(yīng)為瘙癢,但極少患者因該不良反應(yīng)而中斷治療,單獨(dú)治療組僅1例,而聯(lián)合用藥組發(fā)生率<0.1%。

        因?yàn)樘悄虿』颊邥?huì)增加心血管事件危險(xiǎn),因此FDA要求來(lái)自臨床試驗(yàn)的資料證實(shí)降糖藥物的使用確實(shí)沒(méi)有增加心血管事件的危險(xiǎn)到達(dá)不能耐受的程度。一項(xiàng)綜合分析將阿格列汀與安慰藥和其他降糖藥物比較沒(méi)有額外的心血管事件的危險(xiǎn)。11項(xiàng)2,3期臨床試驗(yàn)包括4 168例應(yīng)用阿格列汀片(12.5和25 mg)的患者,691例接受安慰藥,1 169例患者接受過(guò)主動(dòng)對(duì)照藥物,以評(píng)價(jià)主要心血管事件的發(fā)生率,心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中。發(fā)現(xiàn)各組之間心血管事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-17]。

        5 藥物相互作用

        阿格列汀為經(jīng)腎排泄藥物,很少通過(guò)細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶代謝。當(dāng)阿格列汀與p-糖蛋白抑制藥(如環(huán)孢素、地高辛),CYP抑制藥(如阿托伐他汀鈣、氟康唑、酮康唑等),CYP底物(如吡格列酮、格列本脲、華法林、雌二醇、炔諾酮)及腎排泄藥物如二甲雙胍和西咪替丁聯(lián)用時(shí)沒(méi)有觀察到有臨床意義的藥動(dòng)學(xué)改變。

        6 藥物的劑型與用法

        阿格列汀目前有片劑,含量分別為每片25,12.5或6.25 mg。

        阿格列汀的推薦劑量為25 mg·d-1,不受飲食影響。對(duì)腎功能不全者需調(diào)整劑量。當(dāng)肌酐清除率(CrCl)在30~60mL·min-1時(shí),推薦劑量12.5 mg·d-1,對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全或末期腎病者(CrCl在15~30 mL·min-1時(shí),及CrCl<15·min-1或正在接受透析的患者),劑量為6.25 mg·d-1。輕中度肝功能不全者不需要調(diào)整劑量。但對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全者尚無(wú)廠家資料[18]。

        7 安全性

        應(yīng)用阿格列汀的患者有發(fā)生急性胰腺炎的報(bào)道[9]。因此當(dāng)患者出現(xiàn)有關(guān)胰腺炎的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止使用。

        在應(yīng)用阿格列汀患者中觀察到發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道[9],包括血管神經(jīng)性水腫、Stevens-Johnson綜合征等。因此,對(duì)于疑似變態(tài)反應(yīng)的患者應(yīng)立即停止使用。對(duì)其他DPP-4抑制藥有過(guò)敏史的患者應(yīng)慎用,因?yàn)樵谶@類藥物之間是否會(huì)發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)尚未見(jiàn)報(bào)道。

        阿格列汀也會(huì)導(dǎo)致致命或非致命性肝功能衰竭。盡管尚不能確定明確的因果關(guān)系。因此,使用阿格列汀前要做肝功能試驗(yàn),使用期間也應(yīng)定期檢查。肝功能異常者慎用阿格列汀。

        當(dāng)胰島素或胰島素分泌促進(jìn)藥與阿格列汀同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)降低劑量,以防發(fā)生低血糖反應(yīng)[19]。

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        DOI 10.3870/yydb.2014.11.017

        R977

        A

        1004-0781(2014)11-1464-04

        2014-03-21

        2014-04-15

        楊君義(1963-),男,山東沂水人,副主任藥師,學(xué)士,從事醫(yī)院藥學(xué)工作。電話:0539-2259149,E-mail:yangjunyi666@sina.com。

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