劉 玲(綜述)，王曉桃(審校)

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000； 2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，廣西 桂林 541000)

SEER-17數(shù)據(jù)顯示表示，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)發(fā)病率為17.3/100萬(wàn)，急性T淋巴細(xì)胞白血病( acute T lymphocyte leukemia，T-ALL)占ALL的25%[1]，平均年齡50歲左右，男女發(fā)病率無(wú)差異。T-ALL最基本的治療方法為化療。首先是誘導(dǎo)緩解治療，目的是迅速和大量地減少體內(nèi)白血病的細(xì)胞負(fù)荷，恢復(fù)正常的造血功能，達(dá)到緩解的目的。其次為緩解后的治療，緩解后治療主要包括固強(qiáng)化治療、維持治療以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(central nervous system leukemia，CNS-L)的防治等，目的是為了消滅體內(nèi)殘存的白病細(xì)胞，以防復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存期。干細(xì)胞移植是一種重要的緩解后治療方案的選擇，也是唯一根治該病的治療方法。近幾年靶向治療是部分具有特殊靶基因患者可選擇的治療方法。應(yīng)根據(jù)患兒就診時(shí)提供的完整的資料信息，對(duì)每個(gè)病歷進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)，選擇最佳的治療方案。

1 免疫表型、分子生物學(xué)表達(dá)與預(yù)后

免疫表型分析是診斷T-ALL的重要手段，歐洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組為T細(xì)胞免疫分型奠定了基礎(chǔ)[2-3]。根據(jù)歐洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組分類，一個(gè)療程誘導(dǎo)緩解達(dá)完全緩解率與免疫分型有較大的差異，pro/pre T-ALL的患者達(dá)完全緩解約56%，不成熟的T-ALL患者達(dá)完全緩解約為56%[4]；皮質(zhì)/成熟的T-ALL則達(dá)91%[5]；pre-αβ的T-ALL患者達(dá)97%。根據(jù)患者是否表達(dá)CD13和(或)CD33，歐洲白血病免疫學(xué)分型協(xié)作組將成人T-ALL分為MyAg+組或MyAg-組。MyAg-組的完全緩解率為80%，而MyAg+組的完全緩解率則為57%[6]。免疫分型不同的患者其總體生存率也存在差異，采用MRC UK ALL Ⅻ/ECOG E2993方案的研究發(fā)現(xiàn)，CD13+組的5年總體生存率為35%，CD13-組的5年總體生存率為61%；CD1a+組的5年總體生存率為64%，而CD1a-組的5年總體生存率約為39%；表達(dá)在皮質(zhì)、胸腺細(xì)胞階段的CD1a，提示有良好的預(yù)后。MRC UK ALL Ⅻ/ECOG 2993的研究顯示，在CD1a+患者組5年的總體生存率為64%，而在CD1a-組為39%[7]。

T細(xì)胞前體-ALL是一種T-ALL早期亞型，研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞前體-ALL的病理生理類似于骨髓造血過(guò)程，突變的T細(xì)胞前體-ALL，常見于AML(如酪氨酸激酶3或RAS基因)，這為激酶抑制劑治療該類患者奠定了基礎(chǔ)[8]?；虮磉_(dá)分析發(fā)現(xiàn)，16%的T-ALL患者有T細(xì)胞白血病同源盒蛋白(T-cell leukemia homeobox protein，TLX)1或TLX3易位，而基因編碼LMO1LMO2易位則為2%。GRAALL03研究報(bào)道，高水平的TLX1(HOX11)的3年無(wú)病生存和3年的的總體生存率分別為54%、64%，而低水平的HOX11則分別為24%、36%[9]。

信號(hào)通路異常與T-ALL發(fā)生有較大的關(guān)系。Notch1的表達(dá)失調(diào)與人類T-ALL的發(fā)生密切相關(guān)，幾乎所有的T-ALL都高表達(dá)Notch1。超過(guò)半數(shù)的人類T-ALL中已發(fā)現(xiàn)了突變型Notch1基因。Cornej等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Notch1通路與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路之間存在聯(lián)系，Notch1能提高磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路的表達(dá)水平。Espinosa等[11]研究表明，Notch1能激活I(lǐng)κB的活性，上調(diào)核因子κB的活性，導(dǎo)致核因子κB異二聚體的形成，從而抑制細(xì)胞的凋亡。除了核因子κB通路，與Notch1相互作用的通路還有磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路、Hedgehog通路、Wnt通路等。

2 初始化治療

T-ALL一旦確診后，根據(jù)ALL的不同亞型，危險(xiǎn)度分層，病程進(jìn)度，患者的客觀條件和愿望來(lái)制訂治療策略，包括誘導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化、維持治療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防[11]。

2.1誘導(dǎo)緩解治療 誘導(dǎo)緩解治療目的是獲得完全緩解。我國(guó)已制訂關(guān)于T-ALL治療的專家共識(shí)，其中最主要的方案包含長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物如柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌等、糖皮質(zhì)激素(潑尼松、地塞米松等)構(gòu)成的方案，包含或不包含左旋門冬酰胺酶，部分方案還包含環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-巰嘌呤和依托泊苷。誘導(dǎo)緩解治療需要在不同的時(shí)間點(diǎn)判斷療效，常用的時(shí)間點(diǎn)為治療的第2，4，8周，包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)方法或流式細(xì)胞術(shù)在不同水平的檢測(cè)，以預(yù)測(cè)療效、調(diào)整治療。鑒于大部分方案治療后的完全緩解率可達(dá)80%～90%，目前也無(wú)公認(rèn)的最高完全緩解率的治療方案。誘導(dǎo)緩解方案的目標(biāo)應(yīng)著眼于盡可能地降低誘導(dǎo)治療的相關(guān)毒性反應(yīng)及治療后微小殘留(minimal residual disease,MRD)的水平。

T-ALL的MRD量決定是否能持續(xù)緩解、達(dá)到長(zhǎng)生存的重要因素[12]。MRD監(jiān)測(cè)可以采用抗原受體基因重排、合適的融合基因(方法)和白血病免疫表型(多色流式細(xì)胞儀)等。MRD水平(尤其是誘導(dǎo)緩解治療中或誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束時(shí)的MRD水平)與復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)直接相關(guān)。目前MRD監(jiān)測(cè)已廣泛地用于危險(xiǎn)度的評(píng)估、指導(dǎo)臨床治療。

2.2鞏固強(qiáng)化治療 鞏固強(qiáng)化治療原則上采用多藥聯(lián)合，交替序貫，加大劑量和CNS-L的防治。治療是采用原誘導(dǎo)緩解的方案的改良方案與非誘導(dǎo)化療方案，以及大劑量化療交替循環(huán)進(jìn)行，高危組爭(zhēng)取在第一次完全緩解期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。目前公認(rèn)采用大劑量環(huán)磷酰胺是十分有益的。對(duì)于預(yù)防對(duì)CNS-L，研究顯示，規(guī)范的鞘內(nèi)注射化療藥物取代全顱腦照射，鞘內(nèi)注射主要藥物包括地塞米松、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷三聯(lián)或兩聯(lián)用藥[14]。鞘內(nèi)注射一般應(yīng)達(dá)6次以上，高危組患者可達(dá)12次以上，鞘內(nèi)注射頻率一般不超過(guò)每周2次。

3 造血干細(xì)胞移植

目前，T-ALL在第一次完全緩解期如何選擇異體造血干細(xì)胞移植已達(dá)成共識(shí)，達(dá)第一次完全緩解期后有合適供體的患者(尤其是高危組患者、MRD監(jiān)測(cè)持續(xù)陽(yáng)性或>10-4的標(biāo)危組患者)建議行異體造血干細(xì)胞移植治療。無(wú)合適供體的高危組患者(尤其是微小殘留病持續(xù)陰性者)、標(biāo)危組患者可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。自體造血干細(xì)胞移植后的患者應(yīng)繼續(xù)給予維持治療，免疫治療和(或)短期小劑量維持化療可進(jìn)一步清除移植后MRD，提高自體造血干細(xì)胞移植的總體療效[14]。無(wú)移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者可繼續(xù)鞏固強(qiáng)化治療。通過(guò)完全緩解后早期序貫強(qiáng)化鞏固治療4個(gè)療程以上達(dá)到“體內(nèi)凈化”再進(jìn)行移植，同時(shí)改進(jìn)移植技術(shù)，特別是并發(fā)癥的防治，如移植后進(jìn)行巨細(xì)胞病毒相關(guān)并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)和防治，以降低移植相關(guān)病死率，是目前提高異體造血干細(xì)胞移植總體療效的主要途徑。

4 挽救治療

盡管經(jīng)初次誘導(dǎo)緩解能達(dá)到很高的完全緩解，但大部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后經(jīng)挽救治療達(dá)第二次完全緩解期后仍會(huì)很快復(fù)發(fā)，中位生存期短，總體生存率低。目前關(guān)于挽救治療的策略仍建議患者參加臨床試驗(yàn)用藥，以第一次完全緩解期持續(xù)時(shí)間、體能狀況、組織器官功能以及遺傳/分子學(xué)信息進(jìn)行綜合考慮。挽救治療的目的盡量達(dá)第二次完全緩解期，然后行異體造血干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固強(qiáng)化。挽救化療通常采用一線治療最有效的化療方案組合,包括長(zhǎng)春新堿、恩環(huán)類藥物和潑尼松等,如長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松方案，加左旋門冬酰胺酶，大劑量甲氨蝶呤；也可選用大劑量阿糖胞苷；或選用其他誘導(dǎo)和鞏固治療階段的新藥(如柔紅霉素和阿糖胞苷，米托蒽醌和胺吖啶)、克拉霉素等。應(yīng)用長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松方案)治療64例復(fù)發(fā)耐藥的ALL，完全緩解率為39%，中位完全緩解持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月，中位生存時(shí)間為6個(gè)月，2年總體生存率為8%。以大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療方案，再次緩解率為17%～70%[15]。

5 新藥治療

5.1嘌呤核苷類似物 萘拉濱是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，對(duì)原始及成熟 T 淋巴細(xì)胞具有特異細(xì)胞毒性。最初對(duì)萘拉濱的研究主要是關(guān)于復(fù)發(fā)難治的T-ALL[16]。目前有研究報(bào)道，萘拉濱650 mg/m2聯(lián)合大劑量阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤、大劑量環(huán)磷酰胺與大劑量糖皮質(zhì)激素相結(jié)合方案治療初診的T-ALL，完全緩解率高達(dá)92%[17]。約1/3的復(fù)發(fā)T-ALL患者經(jīng)萘拉濱治療可以實(shí)現(xiàn)完全緩解，但重要的神經(jīng)毒性包括共濟(jì)失調(diào)，甚至昏迷，大多是可逆的。GMALL團(tuán)隊(duì)研究126例復(fù)發(fā)難治的T-ALL中有45例(36%)患者達(dá)到完全緩解，完全緩解患者有80%繼續(xù)異體造血干細(xì)胞移植，3年的無(wú)病生存率約占36%。

氯法拉濱是嘌呤核苷類衍生物。臨床前研究表明，氯法拉濱具有抑制DNA修復(fù)的作用，能破壞線粒體膜的完整性，最終導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡[18]。有研究報(bào)道，氯法拉濱在治療較大數(shù)量的T-ALL患者中得出有效的結(jié)論，目前數(shù)據(jù)尚未公開[19]。研究表明，氯法拉濱聯(lián)合依托泊苷、環(huán)磷酰胺或阿糖胞苷治療85例難治、復(fù)發(fā)的T-ALL，總體有效率達(dá)35%，隨訪1年，總體生存率為10%[20]。

呋咯地辛屬于嘌呤核苷磷酸化酶抑制藥。嘌呤核苷磷酸化酶缺乏會(huì)導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少癥，對(duì)正常B淋巴細(xì)胞無(wú)影響。因此，嘌呤核苷磷酸化酶抑制藥可以選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，或作為T淋巴細(xì)胞選擇性化療藥物，可以抑制多種因素誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖[21]。該藥物在Ⅰa期臨床試驗(yàn)中用于治療T淋巴細(xì)胞白血病，即將展開的Ⅱb期臨床試驗(yàn)將評(píng)估該藥物分別進(jìn)行靜脈注射和口服時(shí)的療效。在第一階段研究中，兩例首次復(fù)發(fā)T-ALL患者中，有1例快速改善幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)，但沒用明確的數(shù)據(jù)支持[22]。

5.2靶向治療 Notch1抑制劑的一個(gè)關(guān)鍵步驟在其激活蛋白水解作用，臨床前模型表明,抑制Notch1受體可減少γ分泌酶抑制劑的增長(zhǎng)和擴(kuò)散，并抑制Notch1活化及下游的蛋白激酶[23]。Okuha等[24]將Wnt抑制劑環(huán)巴胺及Hedgehog抑制劑槲皮素分別作用于Notch1突變的T-ALL細(xì)胞，結(jié)果表明，這兩種藥物能降低Notch1蛋白的表達(dá)。Tatarek等[25]研究發(fā)現(xiàn)，使用γ分泌酶抑制劑治療后的小鼠，其體內(nèi)白血病細(xì)胞較未使用γ分泌酶抑制劑的對(duì)照組顯著減少，這與γ分泌酶抑制劑能完全解除突變的Notch1的跨膜亞單位有關(guān)。研究糖皮質(zhì)激素耐藥的ALL細(xì)胞表明，γ分泌酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡，可以減輕小鼠的胃腸道毒性[26]。γ分泌酶抑制劑已應(yīng)用于臨床T-ALL細(xì)胞的治療，在活體上表明γ分泌酶抑制劑(如雷帕霉素)聯(lián)合處理T-ALL細(xì)胞，可抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)[27]。

尚處于臨床開發(fā)的靶向制劑有Lmo2基因、嵌合T細(xì)胞受體基因、前凋亡蛋白Bim路等靶向藥物。有研究表明，直接針對(duì)性阻斷Lmo2基因的靶向治療對(duì)T-ALL可能有效。Biagi等[28]研究表明，嵌合T細(xì)胞受體具有免疫定向免疫細(xì)胞的活性，臨床試驗(yàn)證實(shí)嵌合T細(xì)胞受體具有抗腫瘤活性。Bim在T、B淋巴細(xì)胞均表達(dá)，目前有結(jié)果顯示促進(jìn)Bim表達(dá)上調(diào)，可增加T-ALL細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[29]。

5.3單克隆抗體 目前，對(duì)T-ALL的單抗臨床試驗(yàn)研究極少。Campath21H是CD52抗體[24]，在正常的B及T淋巴細(xì)胞及多數(shù)惡性腫瘤淋巴細(xì)胞表面均表達(dá)CD52，Campath主要是通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒作用及補(bǔ)體固定作用導(dǎo)致細(xì)胞溶解，從而達(dá)到定向殺傷表達(dá)CD52+的細(xì)胞作用，Campath可以清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴細(xì)胞。Campath21H對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生耐受的T幼淋巴白血病細(xì)胞的總有效率達(dá)75%，完全緩解率達(dá)60%，Campath21H對(duì)移植物抗宿主反應(yīng)也有較好的治療效果。

6 小 結(jié)

闡明T-ALL的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)特異高效的T-ALL治療靶點(diǎn)，是目前成人T-ALL的研究重點(diǎn)。隨著對(duì)成人T-ALL的白血病干細(xì)胞的免疫學(xué)特征及信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)更加清晰，研制出針對(duì)患者占主導(dǎo)地位的免疫特征及信號(hào)通路，有選擇性地選擇單克隆抗體、信號(hào)通路抑制劑或特異性白血病干細(xì)胞拮抗劑，以達(dá)到靶向治療的目的。異體造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷完善，也為T-ALL患者長(zhǎng)期存活提供了方向。

[1] Dores GM,Devesa SS,Curtis RE,etal.Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States,2001-2007[J].Blood,2012,119(1):34-43.

[2] Zhang J,Ding L,Holmfeldt L,etal.The genetic basis of early T cell precursor acute lymphoblastic leukaemia[J].Nature,2012,481(7380):157-163.

[3] Béné MC.Pro-T ALL:immunophenotypical analyses[J].Biol Regul Homeost Agents,2004,18(3/4):327-330.

[4] Asnafi V,Buzyn A,Thomas X,etal.Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acute lymphoblastic leukemia:a LALA-94 study[J].Blood,2005,105(8):3072-3078.

[5] Kantarjian H,Thomas D,O′Brien S,etal.Long-term forllow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide vincristine,doxorubicin,and dexamet hasone(Hyper-CVAD),a dose-intensive regimen,inacute lymphoblatic leukemia[J].Cancer,2004,101(12):2788-2801.

[6] Vitale A,Guarini A,Ariola C,etal.Adult T-cell acute lymphoblastic leukemia:biologic profile at presentation and correlation with response to induction treatment in patients enrolled in the GIMEMA LAL 0496 protocol[J].Blood,2006,107(2):473-479.

[7] Marks DI,Paietta EM,Moorman AV,etal.T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults:clinical features,immunophenotype,cytogenetics,and outcome from the large randomized prospective trial(UKALL Ⅻ/ECOG 2993)[J].Blood,2009,114(25):5136-5145.

[8] Bergeron J,Clappier E,Radford I,etal.Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs[J].Blood,2007,110(7):2324-2330.

[9] Cornej MG,Mabialan V,Sykes SM,etal.Crosstalk between Notuh and AKT signaling during murine megak aryocyte lineage specification[J].Blood,2011,118(5):1264-1273.

[10] Espinosa L,Cathelin S,D′Altri T,etal.The Notch/Hes1 pathway susains NF-κB activation though CYLD repression in T cell leukemia[J].Cancer Cell,2010,18(3):268-281.

[11] 秘營(yíng)昌.成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化診斷及治療[J].臨床血液雜志,2012,5(25):265-271.

[12] Patel B,Rai L,Buck G,etal.Minimal residual disease is a significant predictor of treatment failure in non T-lineage adult acute lymphoblastic leukaemia:final results of the international trial UKALL XII/ECOG2993[J].Br J Haematol,2010,148(1):80-89.

[13] 李元媛，秘營(yíng)昌.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診斷及治療新進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008，31(4)：467-479.

[14] Bruggemann M,Schrauder A,Raff T,etal.Standardized MRD quantification in European ALL trials:proceedings of the second international symposium on MRD assessment in Kiel,Germany,18-20 September 2008[J].Leukemia,2010,24(3):521-535.

[15] Fielding AK,Banerjee L,Marks DI.Recent developments in the management of T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia/lymphoma[J].Curr Hematol Malig Rep,2012,7(2):160-169.

[16] 張擎,秘營(yíng)昌.成人T淋巴細(xì)胞白血病的特點(diǎn)與治療[J].國(guó)際輸血及血液雜志,2009,6(32):538-841.

[17] Garand R,Voisin S,Papin S,etal.Characteristics of pro-T ALL subgroups:comparison with late T-ALL.The Groupe d′Etude Immunologique des Leucemies[J].Leukemia,1993,7(2):161-167.

[18] Dunsmore KP,Devidas M,Linda SB,etal.Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia:a report from the Children′s Oncology Group[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2753-2759.

[19] Karp JE,Ricklis RM,Balakrishnan K,etal.A phase 1 clinicallaboratory study of clofarabine followed by cyclophosphamide for adults with refractory acute leukemias[J].Blood,2007,110(6):1762-1769.

[20] Kantarjian H,Gandhi V,Cortes J,etal.Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia[J].Blood,2003,102(7):2379-2386.

[21] Kicska GA,Long L,H?rig H,etal.Immucillin H,a powerful transition-state analog inhibitor of purine nucleoside phosphorylase,selectively inhibits human T lymphocytes[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(8):4593-4598.

[22] Gandhi V,Kilpatrick JM,Plunkett W,etal.A proof-of-principle pharmacokinetic,pharmacodynamic,and clinical study with purine nucleoside phosphorylase inhibitor immucillin-H(BCX-1777,forodesine)[J].Blood,2005,106(13):4253-4260.

[23] Palomero T,Dominguez M,Ferrando AA.The role of the PTEN/AKT Pathway in NOTCH1-induced leukemia[J].Cell Cycle,2008,7(8):965-970.

[24] Okuha Y,Itoh M,Nara N,etal.Effects of combination of notch inhibitor pls hedgehog inhibitor or Wnt inhibitor on growth of leukemia cells[J].Anticancer Res,2011,31(3):893-896.

[25] Tatarek J,Cullion K,Ashworth T,etal.Notchl inhibition targets the leukemia-initiating cells in a Tall-initiating cells in a Tal1/Lmo2 mouse model of T-ALL[J].Blood,2011,118(6):1579-1590.

[26] Real PJ,Tosello V,Palomero T,etal.Gamma-secretase inhibitors reverse glucocorticoid resistance in T cell acute lymphoblastic leukemia[J].Nat Med,2009,15(1):50-58.

[27] Buonamici S,Trimarchi T,Ruocco MG,etal.CCR7 signalling as an essential regulator of CNS infiltration in T-cell leukaemia[J].Nature,2009,459(7249):1000-1004.

[28] Biagi E,Marin V,Giordano Attianese GM.Chimeric T-cell receptors:new challengesfor targeted immunotherapy in hematologic malignancies[J].Haematologica,2007,92(3):381-388.

[29] Ryan DP,Duncan JL.Lee C,etal.Assembly of the oncogenic DNA-binding compex LMO2-Ldb1-TAL1-E12[J].Protein,2008,70(4):1461-1474.