符黃德(綜述),黃海源(審校)
(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1神經(jīng)外科, 2心血管內(nèi)科,廣西 百色 533000)
腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤,治療方法以手術(shù)為主,放療及化療作為輔助治療,盡管如此,大多數(shù)膠質(zhì)瘤術(shù)后均會(huì)復(fù)發(fā)。因此,腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的再治療以及療效評(píng)估成為學(xué)者研究的內(nèi)容,而就目前研究現(xiàn)狀看,以手術(shù)為主結(jié)合放化療、分子生物學(xué)治療的綜合治療仍為首選。術(shù)后復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的預(yù)后與患者年齡,腫瘤的大小、生長(zhǎng)的位置、病理分級(jí)以及手術(shù)切除程度等均有關(guān)。該文主要對(duì)腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的治療以及復(fù)發(fā)的影響因素和預(yù)后等進(jìn)行綜述。
腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是指腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后出現(xiàn)的單發(fā)或多發(fā)的復(fù)發(fā)灶。復(fù)發(fā)的部位一般比較局限,有報(bào)道顯示,超過(guò)4/5的復(fù)發(fā)灶出現(xiàn)在原發(fā)灶周2 cm范圍內(nèi),約1/5發(fā)生于原發(fā)灶范圍以外,有極少數(shù)復(fù)發(fā)在原發(fā)灶的對(duì)側(cè)大腦灰質(zhì)[1]。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在影像學(xué)上的表現(xiàn):術(shù)后殘留灶增大,原手術(shù)區(qū)或遠(yuǎn)隔術(shù)區(qū)出現(xiàn)性質(zhì)相同的新腫瘤灶;病灶局部出現(xiàn)明顯腦水腫和占位效應(yīng)[2]。膠質(zhì)瘤切除術(shù)后早期進(jìn)行的增強(qiáng)掃描所顯示的瘤腔周邊強(qiáng)化為術(shù)后反應(yīng)性強(qiáng)化或稱術(shù)后良性強(qiáng)化。其發(fā)生機(jī)制認(rèn)為與下列因素相關(guān):手術(shù)破壞了膠質(zhì)瘤周圍局部血腦屏障;膠質(zhì)瘤周膠質(zhì)腦血管自身調(diào)節(jié)功能障礙所致的血液再灌注;局部微血管及肉芽組織增生;造影劑沿手術(shù)創(chuàng)面受破壞的微小血管滲出[2]。頭顱CT增強(qiáng)掃描可見(jiàn)瘤腔四周呈線條狀或線條并結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化,甚至環(huán)形強(qiáng)化。術(shù)后良性強(qiáng)化在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)增強(qiáng)掃描圖像上最常見(jiàn),表現(xiàn)為增強(qiáng)后硬腦膜增厚,呈結(jié)節(jié)狀、條帶狀或條片狀,可持續(xù)存在1個(gè)月余。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查的影像學(xué)表現(xiàn)常很難與腫瘤復(fù)發(fā)相區(qū)別,一般除非患者短期內(nèi)有病情惡化,否則通常于1個(gè)月后復(fù)查頭顱CT或MRI[2]。Karunanithi等[3]報(bào)道,18F-氟多正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-FDOPA PET-CT)檢測(cè)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤比增強(qiáng)磁共振具有更高的準(zhǔn)確性。有研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤其生物學(xué)行為通常發(fā)生改變,如當(dāng)?shù)图?jí)別的膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí),其惡性程度會(huì)增加,腫瘤細(xì)胞的增殖加快,侵襲程度增強(qiáng),這也可能是患者死亡的原因之一[4]。
大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞殘留是膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源。資料顯示,腦膠質(zhì)瘤瘤周水腫帶均有腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn),且腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)程度不一致[4]。膠質(zhì)瘤這種浸潤(rùn)性生長(zhǎng),給手術(shù)全切帶來(lái)了難度。神經(jīng)外科醫(yī)師在鏡下肉眼全切,甚至擴(kuò)大切除,也只是在安全的情況下最大程度地切除腫瘤,術(shù)后仍有細(xì)胞殘留。對(duì)于鄰近或侵犯重要功能區(qū)的膠質(zhì)瘤,手術(shù)很難肉眼全切。膠質(zhì)瘤的病理級(jí)別與復(fù)發(fā)相關(guān)性得到大多數(shù)學(xué)者共識(shí),高級(jí)別的膠質(zhì)瘤組織學(xué)上表現(xiàn)有核異型性、核分裂、壞死和周圍血管浸潤(rùn)等,腫瘤病理級(jí)別越高,惡性程度越高,術(shù)后復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間越短,預(yù)后越差。此外,術(shù)后行放療和(或)化療也與膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。歐洲的一項(xiàng)研究報(bào)道說(shuō)明,術(shù)后放療延長(zhǎng)了腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間[5]。有研究顯示,放療聯(lián)合替莫唑胺治療可以改善新診斷多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤6、12、18、24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期以及6、12個(gè)月腫瘤進(jìn)展時(shí)間[6]。
目前,膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的再手術(shù)治療尚存在爭(zhēng)議,雖然應(yīng)用CT及MRI等檢查方法可以早期檢測(cè)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā),但考慮到復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤多數(shù)病理級(jí)別較高,術(shù)后再?gòu)?fù)發(fā)快,而且手術(shù)可能進(jìn)一步損傷患者的重要功能區(qū),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量,因此部分學(xué)者認(rèn)為再手術(shù)的意義不肯定[4,6]。然而大多數(shù)研究表明,手術(shù)治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤仍是目前最有效的治療方法,以手術(shù)為主結(jié)合放化療、分子生物學(xué)治療的綜合治療仍為首選,可以提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期[7]。有資料報(bào)道,對(duì)于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者,術(shù)前karnofsky performance status(KPS)評(píng)分>60分,尤其對(duì)于病變位于大腦非功能區(qū)的患者即使多次復(fù)發(fā)仍應(yīng)主張手術(shù)治療。復(fù)發(fā)腫瘤多數(shù)生物學(xué)特性均有改變,惡性程度多數(shù)增高,腫瘤全切并保留神經(jīng)功能的難度增加。這些給神經(jīng)外科醫(yī)師再次手術(shù)切除腫瘤增加了難度,同時(shí)對(duì)手術(shù)器械、儀器設(shè)備等也有較高要求。近年來(lái),越來(lái)越多的輔助技術(shù)應(yīng)用到神經(jīng)外科手術(shù)中。比如,神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)能為術(shù)者在術(shù)中實(shí)時(shí)判斷腫瘤切除的程度和范圍提供幫助,在不增加神經(jīng)損傷的前提下,提高復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的全切除率[8]。
放療是誘發(fā)腫瘤細(xì)胞預(yù)設(shè)的程序性壞死以及應(yīng)用放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷至其死亡,從而達(dá)到破壞腫瘤組織的目的。對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤,顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯。由放療引起的放射性腦水腫等會(huì)進(jìn)一步加劇腦水腫,誘發(fā)腦疝等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此,放療不宜在手術(shù)前進(jìn)行。歐洲腫瘤協(xié)作組研究為,低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行放療提供了有意義的參考,盡管術(shù)后立即放療沒(méi)有提高5年的總生存率,但明顯提高了腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間[9]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的意義在早期的臨床試驗(yàn)就得到了證明[10]。手術(shù)+放療+化療的綜合治療是腦惡性膠質(zhì)瘤的有效治療方案[11]。越來(lái)越多的學(xué)者提出,膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療同步進(jìn)行。有資料報(bào)道,膠質(zhì)瘤術(shù)后早期同步選擇性動(dòng)脈灌注尼莫司汀聯(lián)合適形放療治療惡性膠質(zhì)瘤療效較好[12]。有研究利用甲氨蝶呤加載聚醚樹(shù)枝狀共聚酯用于術(shù)中治療腦膠質(zhì)瘤,是治療惡性膠質(zhì)瘤的潛在輔助方法[13]。
一直以來(lái),替莫唑胺作為膠質(zhì)瘤術(shù)后化療藥物得到了多數(shù)學(xué)者的肯定。Stupp等[14]一項(xiàng)臨床研究試驗(yàn)表明,放療+替莫唑胺使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存時(shí)間達(dá)到了14.6個(gè)月,比單獨(dú)放療療效具有顯著性優(yōu)勢(shì)。Hegi等[15]發(fā)現(xiàn),DNA修復(fù)基因O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的靜止表達(dá)可明顯延長(zhǎng)接受替莫唑胺治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。有Ⅱ期臨床研究報(bào)道,替莫唑胺聯(lián)合順鉑化療對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療有一定效果[16]。
貝伐單抗作為一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向藥物,對(duì)病情進(jìn)展迅速的惡性膠質(zhì)瘤有一定療效。該藥物的抗腫瘤機(jī)制包括靶向抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的大量表達(dá),抑制腫瘤血管生成進(jìn)而促進(jìn)化療藥物滲透和抑制腫瘤干細(xì)胞增殖[17]。血管生成抑制劑聯(lián)合同步放化療的Ⅰ、Ⅱ期研究顯示,貝伐單抗對(duì)MGMT啟動(dòng)甲基化惡性膠質(zhì)瘤療效較好[7]。
近年來(lái),小分子靶向治療得到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。如何提高小分子靶向藥物療效,是未來(lái)一段時(shí)間里膠質(zhì)瘤化療的熱點(diǎn)。隨著科技的進(jìn)步和遺傳分子生物學(xué)研究的推進(jìn),對(duì)惡性膠質(zhì)瘤靶向藥物治療的研究日益增多,并在化療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。個(gè)體化治療也是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療的發(fā)展方向,基因和遺傳學(xué)檢測(cè)可能會(huì)對(duì)靶向藥物選擇以及預(yù)后起著關(guān)鍵性作用。與膠質(zhì)瘤化療耐藥相關(guān)的基因中,多耐藥相關(guān)蛋白在90%以上原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)上調(diào),多耐藥相關(guān)蛋白的高表達(dá)與腫瘤化療耐藥存在明顯的相關(guān)性[18]。有證據(jù)表明,反多耐藥相關(guān)蛋白基因治療可明顯地提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[19]。根據(jù)腫瘤特異性基因的表達(dá)和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果,制訂出個(gè)體化的化療方案,可以收到更有針對(duì)性的治療效果。Eramo等[20]在2006年發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞的耐藥性可能是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的機(jī)制之一。目前針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的治療尚待研究和突破[21]。此外,免疫治療也有可能在未來(lái)成為惡性膠質(zhì)瘤治療的研究方向。
大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的主要因素有膠質(zhì)瘤的病理級(jí)別、原發(fā)灶手術(shù)切除的程度、病灶對(duì)放化療的敏感程度以及患者的身體功能狀況等,這些因素可作為判斷復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再手術(shù)預(yù)后的參考。Pignatti等[22]提出臨床預(yù)后不佳因素包括:①腫瘤最大直徑≥6 cm;②星形細(xì)胞瘤組織亞型;③年齡≥40歲;④腫瘤跨過(guò)中線;⑤手術(shù)前存在神經(jīng)功能缺失(不包括單純癲癇發(fā)作),并將低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者分為低危組和高危組:≤2個(gè)因素為低危組、≥3個(gè)因素為高危組,低危組低級(jí)別膠質(zhì)瘤中位生存時(shí)間為7.72年,高危組中位生存時(shí)間為3.2年。Shaw等[23]指出,50%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在肉眼全切術(shù)后5年內(nèi)腫瘤有進(jìn)展。Smith等[24]報(bào)道,膠質(zhì)瘤手術(shù)切除程度下降至40%,其生存率開(kāi)始遞減,手術(shù)切除程度≥90%,能明顯地提高總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中,MGMT啟動(dòng)子甲基化與較好的預(yù)后相關(guān)[25]。2008年Chang等[26]提出,University of California,San Francisco(UCSF)評(píng)分系統(tǒng),依據(jù)腫瘤位于功能區(qū)、腫瘤最大直徑>4 cm、年齡>50歲、Karnofsky評(píng)分≤80分將低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者分為低風(fēng)險(xiǎn)(0~1分)、中風(fēng)險(xiǎn)(2分)、高風(fēng)險(xiǎn)(3~4分),5年無(wú)進(jìn)展期生存率分別為76%、49%、18%,5年總生存率分別為97%、81%、56%。有資料顯示,對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤再手術(shù),年齡≤60歲的患者生存期優(yōu)于>60歲患者,術(shù)前KPS評(píng)分>70分患者生存期優(yōu)于≤70分患者[27]。
膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)是現(xiàn)代神經(jīng)外科治療的難點(diǎn)。如何增加腫瘤復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間,提高復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的生存期,是廣大神經(jīng)外科醫(yī)師及醫(yī)學(xué)同仁努力奮斗的方向。目前,復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療原則仍是以手術(shù)為主,輔助放、化療為輔的綜合治療。手術(shù)的適應(yīng)證與原則的把握、手術(shù)方式、技巧和手術(shù)輔助技術(shù)的應(yīng)用直接影響腫瘤的切除和并發(fā)癥的發(fā)生。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)、術(shù)中MRI、皮質(zhì)腦電圖等在手術(shù)中的應(yīng)用,使手術(shù)定位更加準(zhǔn)確,手術(shù)損傷減少,提高了手術(shù)切除腫瘤的成功率。除了常規(guī)放療外,適形調(diào)強(qiáng)放療、間質(zhì)內(nèi)放療、超多次放療及放療增敏劑的應(yīng)用等使放療的形式更豐富。動(dòng)脈灌注、靜脈內(nèi)化療、腫瘤內(nèi)給藥等新的化療方法的出現(xiàn),多種化療藥物聯(lián)合、放化療聯(lián)合等提高了療效。近年來(lái),已有一些臨床試驗(yàn)進(jìn)行靶向治療的探索,選擇合適的分子靶向藥物,與放化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤,可能取得更好的療效。免疫治療、基因治療有待進(jìn)一步探索。
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