應(yīng)航潔(綜述)，史麗云(審校)

(杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院，杭州 310036)

巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要成分之一，在炎癥、防御、修復(fù)、代謝等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是機(jī)體維持自身穩(wěn)定的關(guān)鍵因素[1]。巨噬細(xì)胞源自單核細(xì)胞。單核細(xì)胞從血管滲出，進(jìn)入器官和組織后，可進(jìn)一步分化發(fā)育成為體內(nèi)吞噬能力最強(qiáng)的細(xì)胞——巨噬細(xì)胞。單核-巨噬細(xì)胞系是一群異質(zhì)性高的細(xì)胞系，表現(xiàn)為較強(qiáng)的可塑性。目前了解較多的巨噬細(xì)胞類型有兩種，即經(jīng)典活化型細(xì)胞(M1細(xì)胞)和替代活化型細(xì)胞(M2細(xì)胞)[2]。巨噬細(xì)胞的極化是一個(gè)多因子相互作用的復(fù)雜過(guò)程，受到胞內(nèi)眾多信號(hào)分子及其通路的調(diào)控。環(huán)境因子作用于細(xì)胞引起的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子活化，繼而在轉(zhuǎn)錄水平上參與巨噬細(xì)胞極化過(guò)程；同時(shí)，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，如微RNA(microRNA,miRNA)、乙?；?、泛素化和甲基化等同樣可參與巨噬細(xì)胞的極化調(diào)控[3]。

1 巨噬細(xì)胞的極化及其功能特征

巨噬細(xì)胞受環(huán)境因子刺激而活化，不同的胞外信號(hào)可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向不同類型轉(zhuǎn)化。細(xì)菌及其產(chǎn)物脂多糖、機(jī)體分泌的干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)以及腫瘤壞死因子等都可以促進(jìn)M1細(xì)胞形成。相反，寄生蟲(chóng)、真菌等可以誘導(dǎo)產(chǎn)生非經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞[4]，白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4和IL-13也可以直接促使巨噬細(xì)胞向M2細(xì)胞極化。利用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)可誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞分化形成M1細(xì)胞；巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)則可誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞分化形成M2細(xì)胞[5]。

經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞M1細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的促炎及抗原呈遞能力，可大量分泌細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-12、IL-23和一氧化氮合酶等。其功能主要是針對(duì)病原體和腫瘤細(xì)胞發(fā)揮宿主免疫清除功能。但是,M1細(xì)胞的促炎能力須有一定控制，否則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體正常組織的炎癥損傷。M2細(xì)胞通過(guò)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子等發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)傷口愈合和纖維化，并擁有強(qiáng)大的組織修復(fù)功能，但其對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)和浸潤(rùn)具有促進(jìn)作用[6-7]。

2 巨噬細(xì)胞極化的分子標(biāo)記

不同類型的巨噬細(xì)胞在體內(nèi)承擔(dān)不同生理和病理功能，而其在分子標(biāo)記上同樣具有自身特征。目前公認(rèn)的M1細(xì)胞分子標(biāo)記包括細(xì)胞因子IL-12、主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(type major histocompatibility complexⅡ，MHC Ⅱ)、一氧化氮合酶2等。M2細(xì)胞的標(biāo)志分子則包括細(xì)胞因子IL-10、精氨酸酶1(arginase 1,Arg1)；類抵抗素α、類幾丁質(zhì)酶3樣分子3 (chitinase 3-like 3,Chi3l3)以及巨噬細(xì)胞甘露糖受體1(macrophage mannose receptor 1,MMR1)等[8]。

3 巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制

對(duì)于巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)換的機(jī)制目前仍未完全明確，就目前研究來(lái)看，巨噬細(xì)胞極化過(guò)程受到不同層面調(diào)控機(jī)制的影響，包括胞內(nèi)信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳和翻譯后修飾等。

3.1轉(zhuǎn)錄因子與巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控，特別是轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控一直是研究的熱點(diǎn)[9]。研究表明，由外界刺激誘導(dǎo)激活的轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)作用于特定基因的啟動(dòng)子，而啟動(dòng)特異性轉(zhuǎn)錄程序，從而決定細(xì)胞向不同方向分化。已知IFN-γ可引起M1細(xì)胞極化，該過(guò)程主要通過(guò)IFN-γ介導(dǎo)的酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT) 通路的活化，使轉(zhuǎn)錄因子STAT1結(jié)合于一氧化氮合酶2、MHCⅡ轉(zhuǎn)錄活化子和IL-12基因啟動(dòng)子的順式元件上，從而引起M1細(xì)胞型標(biāo)志分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[ 10]。而IL-4則是通過(guò)激活JAK-STAT6通路引起下游M2細(xì)胞細(xì)胞型標(biāo)志分子的表達(dá)。研究顯示，Arg1、Mrc1、Chi313和類抵抗素α等M2細(xì)胞分子的表達(dá)均受到STAT6調(diào)控作用[11]。此外，核受體分子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ亦參與調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞的極化，其機(jī)制可能與STAT6的協(xié)同作用有關(guān)[12]。

另一個(gè)參與M2細(xì)胞極化的機(jī)制是環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白-CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP)β調(diào)節(jié)軸[13]。環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白可引起轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ的活化表達(dá)，進(jìn)而激活M2細(xì)胞相關(guān)分子(Arg1、IL-10和Mrc1)的轉(zhuǎn)錄程序。干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF)同樣參與巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化調(diào)控。該家族成員可在M1/M2細(xì)胞不同方向極化過(guò)程中發(fā)揮不同作用。如IRF5可直接結(jié)合M1細(xì)胞標(biāo)志分子IL-12的啟動(dòng)子序列，并激活其表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞向M1細(xì)胞型轉(zhuǎn)化[14]。而IRF4主要通過(guò)活化組蛋白去甲基化酶Jmjd3，對(duì)M2細(xì)胞型基因轉(zhuǎn)錄起到去阻遏作用，從而促進(jìn)M2細(xì)胞標(biāo)記分子的表達(dá)[15]。

巨噬細(xì)胞極性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是受到多因子作用的過(guò)程，轉(zhuǎn)錄因子除了激活和促進(jìn)M1細(xì)胞或M2細(xì)胞特異性標(biāo)志分子表達(dá)外，有些調(diào)控因子通過(guò)抑制相反表型分子表達(dá)來(lái)發(fā)揮調(diào)控作用。如核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase,IκK)[16]、Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Kruppel-like factor，KLF)10和KLF11可抑制M1細(xì)胞極化[17]；而含Src同源結(jié)構(gòu)域2的肌醇磷酸酶(Src homology2-containing inositol-5′-phosphatase,SHIP)和p50能夠抑制M2細(xì)胞極化[18-19]。還有一些分子在促進(jìn)巨噬細(xì)胞向特定方向極化的同時(shí)，抑制其向相反方向轉(zhuǎn)化。如轉(zhuǎn)錄因子重組信號(hào)結(jié)合蛋白J(recombination signal binding protein-J,RBP-J)可通過(guò)Notch信號(hào)上調(diào)IRF8的表達(dá)，引起下游M1細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，RBP-J通過(guò)抑制Jmjd3來(lái)下調(diào)M2細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)[20]，兩者協(xié)同，有效推動(dòng)巨噬細(xì)胞向M1細(xì)胞型轉(zhuǎn)化。另一轉(zhuǎn)錄因子KLF4協(xié)同STAT6誘導(dǎo)M2細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)它還通過(guò)阻斷核因子κB與其活化輔因子p300/CBP、p300相關(guān)因子的結(jié)合來(lái)抑制M1細(xì)胞極化[21]。由此可見(jiàn)，巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)化往往是多因子協(xié)同作用的結(jié)果。

3.2miRNAs與巨噬細(xì)胞極化 miRNAs是一類長(zhǎng)度為18～25個(gè)核甘酸的單鏈小RNA分子，它主要通過(guò)與相關(guān)蛋白質(zhì)形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，從而抑制靶基因的翻譯或者促進(jìn)靶基因信使RNA的降解，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。這類小RNA分子的表達(dá)具有空間和時(shí)間上的特異性,對(duì)于細(xì)胞的增殖、凋亡、分化以及器官的形成具有重要的調(diào)控意義[22-24]。雖然miRNAs對(duì)于巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化的調(diào)控機(jī)制大部分仍然未知，但是到目前為止人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不少miRNAs參與了巨噬細(xì)胞極性的調(diào)控。

Ponomarev等[25]研究發(fā)現(xiàn)，若將miR-124(一種大腦特異性表達(dá)的miRNA)在骨髓巨噬細(xì)胞(bone marrow-derived macrophage,BMM)中過(guò)表達(dá)后,其表達(dá)MHCⅡ、CD45、CD11b、F4/80和CD86的水平明顯降低，而M2細(xì)胞標(biāo)志分子類抵抗素α和Arg1的表達(dá)水平顯著增強(qiáng)。miR-124在促進(jìn)M2細(xì)胞和抑制M1細(xì)胞極化過(guò)程中有重要調(diào)控作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明，miR-124的過(guò)表達(dá)能明顯抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。進(jìn)一步研究證實(shí)，轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα是miR-124的靶基因。miR-124與C/EBPα結(jié)合并抑制其活性，導(dǎo)致其下游基因PU.1活性隨之受到抑制，從而影響M1細(xì)胞分化。但是,C/EBP-α如何調(diào)控M2細(xì)胞型巨噬細(xì)胞的極化目前仍不清楚。

Zhuang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，用脂多糖刺激BMM引起miR-223表達(dá)明顯上調(diào)，而IL-4作用導(dǎo)致miR-223表達(dá)下調(diào)。來(lái)自miR-223基因剔除小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖誘導(dǎo)極其敏感，卻對(duì)IL-4刺激表現(xiàn)為應(yīng)答延遲。進(jìn)一步利用miR-223基因缺失小鼠高脂飲食喂養(yǎng)模型證實(shí)，miR-223基因的缺失可導(dǎo)致小鼠胰島素耐受性增高，并伴有脂肪組織炎癥增強(qiáng)現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，miR-223可抑制經(jīng)典的促炎(M1細(xì)胞)應(yīng)答和增進(jìn)抑炎(M2細(xì)胞)應(yīng)答，這體現(xiàn)了一種特有的代謝性疾病的分子免疫調(diào)控機(jī)制。該研究還證實(shí)Pknox1是miR-223的靶基因，但是其具體調(diào)控機(jī)制仍需作進(jìn)一步研究。

最近一些研究還證實(shí)，miRNA-155是巨噬細(xì)胞M1/M2細(xì)胞極化過(guò)程中的一個(gè)重要調(diào)控分子，對(duì)其M2細(xì)胞型分子的表達(dá)具有抑制作用。miRNA-155通過(guò)與靶基因C/EBPβ結(jié)合引起其表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制M2細(xì)胞標(biāo)志物Arg1表達(dá)[27]。miRNA-155也可通過(guò)與IL-13受體α1直接結(jié)合，引起STAT6介導(dǎo)的M2細(xì)胞型分子表達(dá)下降[28]。Xu等[29]研究還發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3-羥激酶/蛋白激酶B通路可下調(diào)miR-155分子表達(dá)，繼而引起其靶分子——細(xì)胞因子信號(hào)抑制子的表達(dá)增加，從而抑制M1細(xì)胞型的產(chǎn)生和抗感染應(yīng)答水平。

另有研究顯示[30]，與GM-CSF條件下培養(yǎng)的BMM(GM-BMM)相比，let-7c在M-CSF作用下其表達(dá)水平更高；若在GM-BMM中過(guò)表達(dá)let-7c不僅能明顯降低M1細(xì)胞標(biāo)分子表達(dá)，還能抑制與相關(guān)細(xì)胞功能；而抑制M-BMM中l(wèi)et-7c表達(dá)則可增強(qiáng)M1細(xì)胞分子水平。表明let-7c能抑制M1細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)化，而對(duì)M2細(xì)胞活化具有促進(jìn)作用。研究證實(shí)，let-7c主要是通過(guò)下調(diào)其靶基因C/EBPδ來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控作用,而C/EBPδ對(duì)M1細(xì)胞型的激活作用已被廣泛認(rèn)知[31-32]，但它如何調(diào)節(jié)M2細(xì)胞型的極化仍然不清楚，可能是通過(guò)抑制STAT6與M2細(xì)胞型基因啟動(dòng)子相結(jié)合而起到一定的調(diào)控作用。

從功能上來(lái)說(shuō)，M2細(xì)胞巨噬細(xì)胞可抑制炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)。同時(shí)，M2細(xì)胞型還是組成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的主要類型。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌免疫抑制因子和其他效應(yīng)分子來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)。而Yang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-19a-3p可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化來(lái)抑制乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移,其主要機(jī)制是miR-19a-3p以原癌基因Fra-1為靶基因，抑制其表達(dá)。Fra-1屬于激活蛋白1家族，在人類和小鼠上皮細(xì)胞高表達(dá)，并與淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。Fra-1表達(dá)的下調(diào)使其下游的M2細(xì)胞表型分子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、STAT3表達(dá)以及pSTAT3)活化受到影響，從而抑制巨噬細(xì)胞向M2細(xì)胞極化，有效地控制了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

3.3巨噬細(xì)胞極化與翻譯后修飾 蛋白翻譯后修飾包括乙?；?、糖基化、甲基化和泛素化等過(guò)程。這些翻譯后修飾在染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)重塑、基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA的損傷修復(fù)等生命過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用。目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白翻譯后修飾對(duì)巨噬細(xì)胞的極化具有一定的調(diào)控作用。

神經(jīng)調(diào)節(jié)受體降解蛋白1(neuregulin receptor degradation protein 1，Nrdp1)是一種新型泛素連接酶，能夠介導(dǎo)C/EBPβ的泛素化。研究顯示，Nrdp1可通過(guò)激活泛素依賴的非蛋白水解信號(hào)途徑，引起C/EBPβ活化，從而增強(qiáng)Arg1表達(dá)，促進(jìn)M2細(xì)胞型巨噬細(xì)胞極化[34]。另有一些表觀遺傳分子被證實(shí)參與巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)化調(diào)控，如組蛋白脫乙酰酶3能夠抑制由IL-4介導(dǎo)的M2細(xì)胞型相關(guān)基因的表達(dá)，使巨噬細(xì)胞更易向M1細(xì)胞型極化[35]。利用曼氏血吸蟲(chóng)肺部感染模型，證實(shí)巨噬細(xì)胞中組蛋白脫乙酰酶3的缺失可顯著降低炎性反應(yīng)，改善病變癥狀。去甲基化酶Jmjd3通過(guò)促進(jìn)組蛋白3的Lys27位點(diǎn)(H3K27)去甲基化而引起M2細(xì)胞標(biāo)志分子的表達(dá)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的M2細(xì)胞極化，這對(duì)于機(jī)體抗寄生蟲(chóng)感染具有重要意義[15]。

機(jī)體對(duì)于感染或非感染因子的刺激而產(chǎn)生的M1/M2細(xì)胞調(diào)控機(jī)制對(duì)于許多生理活動(dòng)具有重要意義，同時(shí)也可能為一些病理機(jī)制提出新的注解。最近有關(guān)糖尿病神經(jīng)病變的研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物及晚期糖基化終產(chǎn)物受體對(duì)巨噬細(xì)胞極化具有調(diào)控作用。晚期糖基化終產(chǎn)物集聚于糖尿病小鼠神經(jīng)組織，引起巨噬細(xì)胞M1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制M2細(xì)胞基因表達(dá)，是引起糖尿病相關(guān)神經(jīng)病變的重要原因。阻斷晚期糖基化終產(chǎn)物受體通路被證明是改善該病變的重要途徑[36]。

4 結(jié) 語(yǔ)

可塑性是巨噬細(xì)胞的一個(gè)顯著特征，近年來(lái)巨噬細(xì)胞的極化受到了廣泛關(guān)注。極化的巨噬細(xì)胞能夠與各種因子相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體抗感染和抗腫瘤應(yīng)答，并參與免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)重塑等過(guò)程。巨噬細(xì)胞的極化在炎癥、代謝、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病病等過(guò)程中具有重要意義。對(duì)巨噬細(xì)胞極化調(diào)控機(jī)制的研究，不但可加強(qiáng)對(duì)其本身活化、分化和功能效應(yīng)的認(rèn)識(shí)，也將為了解相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制提供新的線索。

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