楊 潔，徐文燕，賀 晴（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院，江蘇無錫 214023）

我院是一所地市級“三甲”綜合醫(yī)院，于2007年被原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)授予藥物臨床試驗機構(gòu)資格，并于2012年順利通過機構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查。目前有11個專業(yè)科室開展了藥物臨床試驗，常年保持30 個左右的在研項目。試驗用藥品管理是《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）[1]實施過程中的重要內(nèi)容，也是藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場檢查和臨床試驗項目檢查的一項重要內(nèi)容[2]。為了保證藥物臨床試驗的質(zhì)量、加強試驗用藥品的管理，我院經(jīng)過幾年的實踐和改進(jìn)，在醫(yī)院逐步形成了以機構(gòu)集中管理為主、專業(yè)組分散管理為輔的綜合性試驗用藥品管理模式。在以機構(gòu)專用藥庫為平臺的集中管理模式中，試驗用藥品的管理由機構(gòu)藥物管理員負(fù)責(zé)。筆者作為機構(gòu)藥物管理員，現(xiàn)將醫(yī)院開展臨床試驗用藥品機構(gòu)集中管理模式的實踐與體會介紹如下，希望能為同行開展工作提供些許參考。

1 概況介紹

我院機構(gòu)辦公室下設(shè)機構(gòu)專用藥庫，使用面積約22 m2，藥品儲存設(shè)備包括大容量醫(yī)用冷藏柜4臺、醫(yī)用恒溫箱1臺和四門鐵皮藥儲柜10個。藥庫配備自動噴淋系統(tǒng)、門禁系統(tǒng)、獨立中央空調(diào)系統(tǒng)、溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)等，還配有大功率除濕機、加濕器，具備防盜、防火、防潮、防蟲、調(diào)溫、調(diào)濕等能力，能滿足試驗用藥品的貯藏要求。機構(gòu)辦公室現(xiàn)配有專職藥物管理員1 名、兼職管理人員2 名，均接受過GCP 和試驗用藥品管理的相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)。機構(gòu)的相關(guān)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程完備。

2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

2.1 試驗用藥品接收

（1）試驗用藥品的接收由機構(gòu)辦公室藥物管理員負(fù)責(zé)。接收試驗用藥品時須核對品名、規(guī)格、數(shù)量、藥物編碼、藥檢報告、批號、有效期、運輸中的溫度、生產(chǎn)廠家等各項信息，核對實際批號是否與藥檢報告一致，并按要求詳細(xì)填寫接收記錄。如接收開放性試驗對照藥、試驗中的其他輔助用藥時，還應(yīng)核對藥品購銷記錄。

（2）將試驗用藥品按其儲藏要求歸放至機構(gòu)儲藥室，應(yīng)配有明顯標(biāo)識。標(biāo)識內(nèi)容包含試驗用藥品的品名、有效期、貯存條件等信息，并用紅、黃、綠色標(biāo)提醒效期遠(yuǎn)近。需冷藏保存的試驗用藥品立即放入醫(yī)用冷藏柜，需避光保存的加用黑色塑料布覆蓋。

（3）如試驗用藥品是通過運輸中介等方式送達(dá)至機構(gòu)，則應(yīng)將運輸憑證從外包裝上撕下存檔保管，并告知申辦者試驗用藥品已收到。

（4）冷藏試驗用藥品到貨時，應(yīng)當(dāng)對其運輸方式及運輸過程的溫度記錄、運輸時間等情況進(jìn)行重點檢查并做好記錄。若運輸過程不符合溫度要求的，管理員應(yīng)當(dāng)拒收。

2.2 試驗用藥品保管

（1）試驗用藥品應(yīng)根據(jù)其性質(zhì)和標(biāo)簽、說明書要求，確定貯存方式；冷藏柜、恒溫箱和儲藥柜均加鎖管理，整齊有序，保持清潔。

（2）試驗用藥品每次發(fā)放結(jié)束后應(yīng)及時清點，填寫庫存記錄，做到賬物相符。

（3）每月對在庫試驗用藥品全面盤點1 次，重點關(guān)注有效期，填寫月度檢查記錄。

（4）試驗用藥品如對光線、儲藏溫濕度有特殊要求的，應(yīng)嚴(yán)格按要求保管處理。貯存的具體要求是：常溫為10～30 ℃；陰涼處為不超過20 ℃；涼暗處為避光并不超過20 ℃；冷處為2～10 ℃；相對濕度為35%～75%[3-4]。

2.3 試驗用藥品發(fā)放

（1）藥物管理員應(yīng)根據(jù)研究者開具的藥物臨床試驗專用處方發(fā)放試驗用藥品，同時填寫藥物發(fā)放、使用記錄。藥物管理員應(yīng)仔細(xì)核對品名、規(guī)格、數(shù)量和交代服用方法后在藥物臨床試驗專用處方上簽字，同時回收上一次訪視發(fā)放的剩余藥物和包裝。門診受試者收到藥品時，應(yīng)在處方背面簽字確認(rèn)。

（2）區(qū)組分層隨機發(fā)藥時，藥物管理員應(yīng)按處方先后依照隨機號由小到大順序發(fā)放。中心隨機發(fā)藥時，藥物管理員按照申辦者提供的項目操作手冊要求，網(wǎng)上登錄其指定的臨床試驗網(wǎng)絡(luò)中央隨機系統(tǒng)（Interactive web response system，IWRS）或致電指定的臨床試驗語音中央隨機系統(tǒng)（Interactive voice response system，IVRS），獲得受試者隨機號/藥物編號。系統(tǒng)隨后自動發(fā)送包含受試者信息和隨機號/藥物編號的傳真或電子郵件，研究者據(jù)此開具臨床試驗專用處方。傳真或電子郵件紙質(zhì)版應(yīng)保存在受試者原始病歷里備查。

（3）試驗用藥品應(yīng)嚴(yán)格按試驗要求發(fā)放，不得將試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。試驗用藥品不得銷售、不得用于臨床試驗以外的用途。

2.4 試驗用藥品的回收

（1）受試者在下次訪視時將剩余試驗用藥品交給研究者清點，研究者將剩余數(shù)量記錄在研究病歷上和新開具的專用處方背面。剩余數(shù)量與實際使用藥量之和應(yīng)與發(fā)放總量相符；如不符，研究者應(yīng)詢問原因，并在研究病歷上記錄。受試者將剩余藥物和處方交還給藥物管理員，藥物管理員復(fù)核清點剩余數(shù)量，確認(rèn)與處方背面的記錄相符，并在藥物發(fā)放、使用記錄上登記剩余數(shù)量；如不符，藥物管理員應(yīng)立即與研究者溝通確認(rèn)。

（2）回收的試驗用藥品及空包裝應(yīng)盡量單獨存放，如因條件限制，與未用的試驗用藥品在同一個藥儲柜內(nèi)保存的，應(yīng)間隔分開存放，并做好明顯標(biāo)記以示區(qū)別。但盲法試驗的回收試驗用藥品及空包裝必須單獨存放，防止破壞臨床試驗的盲態(tài)性。

（3）所有受試者完成臨床隨訪后1 個月內(nèi)，藥物管理員應(yīng)與監(jiān)查員完成退藥工作。監(jiān)查員清點剩余試驗用藥品，填寫交接登記表，一式兩份，經(jīng)藥物管理員核對無誤后共同簽字，其中一份由機構(gòu)辦公室存檔。

3 相關(guān)管理措施

3.1 信息化管理

為了提升臨床研究的科學(xué)管理水平和辦公效率，對臨床試驗進(jìn)行信息化管理是非常必要的。傳統(tǒng)的手工記錄模式在日益變化的工作環(huán)境面前已經(jīng)越來越顯得力不從心，實行藥物管理工作的信息化已是大勢所趨。我院自2012年底啟用“藥物臨床試驗管理信息系統(tǒng)”后，經(jīng)過1年多的實踐運行，逐步對其中的試驗用藥品管理模塊進(jìn)行了個性化的開發(fā)。在原有試驗用藥品發(fā)放子模塊基礎(chǔ)之上，增添了一些附加功能，顯示界面如圖1所示。

圖1 試驗用藥品發(fā)放界面示例Fig 1 Examples for the distribution of drugs for clinical trial

研究者篩選受試者后，及時將受試者的篩選號、姓名縮寫、知情同意日期、是否入組、篩選失敗理由等信息錄入此模塊，數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡(luò)與機構(gòu)辦公室實現(xiàn)共享。藥物管理員首次向該名受試者發(fā)放試驗用藥品后，在模塊中錄入受試者隨機號、藥物編號、入組日期等內(nèi)容，研究者即可在線獲知受試者隨機信息。藥物管理員在后續(xù)訪視每次發(fā)藥后，將實際訪視日期輸入模塊，系統(tǒng)會自動與前期設(shè)置好的規(guī)定訪視時間段進(jìn)行數(shù)據(jù)比對，確認(rèn)該次訪視是否超出范圍；如果超出，則該條受試者記錄用橙色底紋標(biāo)記，以示提醒。界面中的隨訪進(jìn)度欄采用綠色條塊顯示，會按照每位受試者的訪視進(jìn)度自動更新，受試者完成全部訪視時則綠色條塊滿格，非常簡潔直觀。除此之外，如研究者通過系統(tǒng)填報嚴(yán)重不良事件報告表，則相關(guān)受試者藥品發(fā)放信息記錄欄旁也會出現(xiàn)紅色方塊標(biāo)記，用以提醒藥物管理員引起注意。通過這些改進(jìn)，擴展了試驗用藥品信息的應(yīng)用覆蓋面，實現(xiàn)了試驗用藥品管理與其他研究流程節(jié)點間的信息關(guān)聯(lián)，達(dá)到了藥物管理員、研究者、質(zhì)控人員等的信息共享，形成多角色間相互支持與相互制約的機制，提高了工作效率。同時，模塊應(yīng)用了一系列基于集中管理模式的配套電子記錄表格[5]，可滿足GCP的相關(guān)要求。

3.2 溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的應(yīng)用

試驗用藥品作為臨床試驗的核心，對試驗結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用[6]。試驗用藥品的溫濕度管理是研究質(zhì)量和受試者安全的重要保障。我院為機構(gòu)專用藥庫配備獨立的中央空調(diào)系統(tǒng)，全年控制室內(nèi)溫度在15～20 ℃。除濕機、加濕器的使用，保證了室內(nèi)濕度符合要求。溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)的8個感應(yīng)探頭分別放置在機構(gòu)專用藥庫的不同區(qū)域和醫(yī)用冷藏柜里，監(jiān)測結(jié)果通過無線網(wǎng)絡(luò)即時傳輸?shù)接嬎銠C中。藥物管理員可運用配套的數(shù)據(jù)分析管理軟件實時查詢溫濕度數(shù)據(jù)，并每周打印1 次，自動生成的歷史溫濕度曲線圖可歸檔備查。為確保任何異常能夠及時被發(fā)現(xiàn)和處理，該系統(tǒng)還配置了可自動進(jìn)行閾值判斷的功能，一旦溫濕度超出設(shè)定的范圍，系統(tǒng)立即發(fā)送警示短信通知藥物管理員。通過該系統(tǒng)的應(yīng)用，能對所有在庫藥品的儲藏條件進(jìn)行全時段監(jiān)控。溫濕度數(shù)據(jù)查詢直觀、便捷，避免了人工記錄時可能產(chǎn)生的人為差錯。

3.3 色標(biāo)管理

藥物管理員對試驗用藥品的有效期實行色標(biāo)管理，每月盤點時確認(rèn)并更新標(biāo)識。有效期小于3 個月的藥品做明顯的紅色標(biāo)識，并與申辦方聯(lián)系盡快運送新批號藥品；有效期大于3 個月但小于6 個月的藥品做明顯的黃色標(biāo)識；有效期大于6個月的藥品做綠色標(biāo)識。采用色標(biāo)管理后，試驗用藥品的有效期限情況一目了然，進(jìn)一步防止了將過期藥品誤發(fā)放給受試者的事故發(fā)生。

4 工作體會

4.1 優(yōu)勢

目前，藥物臨床試驗機構(gòu)對試驗用藥品管理模式主要為以下3 種：（1）機構(gòu)專用藥庫；（2）醫(yī)院藥劑科藥庫；（3）機構(gòu)監(jiān)管下的專業(yè)組藥柜[7]。在醫(yī)院藥劑科藥庫管理模式下，試驗用藥品管理納入醫(yī)院藥品網(wǎng)絡(luò)化管理體系，操作規(guī)范可行性強，但與機構(gòu)辦公室、專業(yè)組之間的工作溝通與協(xié)調(diào)受限。專業(yè)組藥柜管理模式下試驗用藥品管理流程較清晰，操作便捷，但各專業(yè)組人員、設(shè)備條件差異較大，管理質(zhì)量參差不齊。采用上述2 種模式，機構(gòu)監(jiān)管不便，不利于管理質(zhì)量問題的及時發(fā)現(xiàn)和處理。機構(gòu)專用藥庫管理模式與醫(yī)院藥劑科藥庫管理模式類似，但因其由機構(gòu)辦公室內(nèi)部藥學(xué)人員負(fù)責(zé)實施，更便于機構(gòu)層面監(jiān)管。藥物管理員直接參與試驗用藥品發(fā)放，可隨時掌控項目研究進(jìn)展。通過對專用處方和歸還藥量的核查，藥物管理員還可及時發(fā)現(xiàn)受試者依從性不佳或隨訪日期超出規(guī)定訪視時間段等問題，承擔(dān)部分機構(gòu)質(zhì)控職責(zé)，將機構(gòu)質(zhì)控的時間范圍由研究階段局部節(jié)點擴展到臨床試驗全過程。除此之外，采用機構(gòu)專用藥庫集中管理模式的優(yōu)勢還體現(xiàn)在：（1）設(shè)備設(shè)施齊全，溫濕度條件可控，日常管理更專業(yè)、規(guī)范；（2）藥物管理員相對固定，便于培訓(xùn)學(xué)習(xí)；（3）藥物管理員與受試者溝通交流更充分，對于受試者的疑慮可及時發(fā)現(xiàn)并疏導(dǎo)，可提高受試者依從性。

4.2 缺點

機構(gòu)集中管理模式尚不能適用于所有的臨床試驗流程，具有一定局限性。當(dāng)受試者主要來源于住院患者，或試驗用藥品為注射劑時，藥物發(fā)放環(huán)節(jié)設(shè)在專業(yè)組更為合適?？紤]到機構(gòu)藥物管理員專業(yè)知識更加豐富，筆者建議試驗用藥品統(tǒng)一由機構(gòu)藥物管理員接收，發(fā)放方式則根據(jù)用藥的具體情況及試驗流程確定。除此之外，作為行政管理科室，全年無假日發(fā)放試驗用藥品較難實施。

5 結(jié)語

采用機構(gòu)專用藥庫集中管理模式，不僅順應(yīng)了試驗用藥品規(guī)范化管理的客觀需求，也是提高藥物臨床試驗質(zhì)量的有力保障。多年實踐證實，藥學(xué)人員不僅在臨床試驗領(lǐng)域具有生物藥劑學(xué)知識和實驗室分析技術(shù)的專長[8]，也能在藥物管理崗位上大顯身手。在集中管理模式實施過程中，機構(gòu)藥物管理員承擔(dān)的責(zé)任重大，工作量相對較多，且要求更高。機構(gòu)藥物管理員除了應(yīng)具備藥學(xué)人員基本的職業(yè)素養(yǎng)外，還要求思路條理清晰，能同時掌握多個臨床試驗給藥方案及記錄填寫要求，具備與受試者進(jìn)行良好溝通的能力及敏銳的觀察力，具備嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬎季S能力和科學(xué)態(tài)度。總之，只有在不斷完善軟、硬件條件，持續(xù)提升人員能力素質(zhì)的前提下，才能構(gòu)建規(guī)范、高效的試驗用藥品集中管理模式。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003-09-01.

[2]沈玉紅，張正付，李正奇.藥物臨床試驗中試驗藥物管理存在的問題與對策[J].中國藥房，2011，22（22）：2 093.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：凡例ⅩV.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范[S].2013-01-22.

[5]凌云華，劉旭波，翟青.臨床試驗藥物管理中記錄表的應(yīng)用[J].中國藥房，2011，22（17）：1 572.

[6]肖妤，曾代文，嚴(yán)曉梁，等.由我國臨床試驗用藥物管理存在的問題引發(fā)的思考[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2012，9（1）：167.

[7]程曉華，楊茗鈁，劉麗忠，等.臨床試驗中試驗用藥品管理模式探討[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，32（5）：692.

[8]陳志剛，甄健存.藥師在藥物臨床試驗中的實踐與機遇[J].中國藥房，2009，20（17）：1 355.