楊忠英，張德高，丁 罡，施志琴，李 冬（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院，上海 202150）

國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定，是原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）和原衛(wèi)生部依據(jù)法定要求，對申請承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)所具備的條件、組織管理、研究人員、設(shè)備設(shè)施、管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）等進(jìn)行系統(tǒng)評價，作出其是否符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、是否具有承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)資格決定的過程。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院（簡稱“我院”）是全國第1 家通過國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的二級甲等綜合性縣級醫(yī)院，其腫瘤、婦科、腎病學(xué)、內(nèi)分泌、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、普通外科、中醫(yī)腎病等8個專業(yè)獲得了開展藥物臨床試驗(yàn)的資質(zhì)[1]。目前，雖然關(guān)于國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的報道已有不少，但是還沒有關(guān)于縣級醫(yī)院的報道。故本文結(jié)合我院的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，介紹部分縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的可行性，以及如何做好國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定工作。

1 部分縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的可行性

截至2012年底，國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中尚無縣級醫(yī)院，但是部分縣級醫(yī)院已經(jīng)擁有申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定需要具備的全部條件。這種情況下，縣級醫(yī)院申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定是否可行？筆者擬從國家的相關(guān)政策法規(guī)、市場需求和技術(shù)能力3個方面來進(jìn)行分析。

1.1 相關(guān)政策法規(guī)并未限制縣級醫(yī)院對國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的申請

《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》（2002年版）規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在經(jīng)依法認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的組織管理機(jī)構(gòu)和人員、研究人員，具有相關(guān)的管理制度和SOP，具有防范和處理藥物臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件的管理機(jī)制和措施，申請認(rèn)定的專業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可診療科目一致，具有與藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施、診療技術(shù)能力、床位數(shù)和受試者人數(shù)，就可申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定[2]。國內(nèi)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)多為三級甲等醫(yī)院，然而相關(guān)政策法規(guī)并未限制縣級醫(yī)院申請該項(xiàng)資格認(rèn)定。作為一家規(guī)模較大的縣級醫(yī)院，我院擁有1 000張床位，600 多位中、高級職稱專業(yè)技術(shù)人員，專業(yè)學(xué)科齊全，設(shè)施設(shè)備也較先進(jìn)，年出院患者逾3.4 萬人次，已經(jīng)具備了申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的條件。

1.2 國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量仍相對不足

近年來，隨著國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的實(shí)施和跨國公司在華新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)及藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的增多，我國藥物臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)得到了迅猛發(fā)展。據(jù)美國Clinical Trials 數(shù)據(jù)庫顯示，2005年中國大陸新增注冊藥物臨床試驗(yàn)144項(xiàng)，2012年新增861 項(xiàng)，年均增長率達(dá)29.11%[3-5]。在國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量方面，據(jù)原SFDA發(fā)布的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定公告（第1號至第35號），截至2013年2月，累計頒發(fā)的國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定證書由2006年的158張增加到了405張，國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)增加到了375 家，但其數(shù)量仍相對不足，且地區(qū)分布和發(fā)展不平衡，不能完全滿足市場的需求[6-7]。

1.3 部分縣級醫(yī)院已經(jīng)有能力開展部分藥物臨床試驗(yàn)

部分縣級醫(yī)院已經(jīng)有能力開展風(fēng)險和難度相對較低的藥物臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)通過受試者接受未經(jīng)人體應(yīng)用的試驗(yàn)藥物，求證該藥的有效性和安全性，為試驗(yàn)藥物上市提供科學(xué)依據(jù)，其過程分為Ⅰ～Ⅳ期。創(chuàng)新藥物，經(jīng)過Ⅰ期人體耐受程度、藥動學(xué)考察和Ⅱ期有效性、安全性的初步評價后，Ⅲ、Ⅳ期將分別進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)及上市后監(jiān)測，以進(jìn)一步評價其有效性和安全性。Ⅲ、Ⅳ期藥物臨床試驗(yàn)需要的病例數(shù)比之前多數(shù)倍、數(shù)十倍，而試驗(yàn)的風(fēng)險和難度相對降低。此外，眾多仿制藥的臨床試驗(yàn)風(fēng)險和難度也相對較低。如果具備防范和處理藥物臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件的管理機(jī)制、設(shè)備設(shè)施和技術(shù)能力，嚴(yán)格遵循倫理規(guī)范和試驗(yàn)方案，應(yīng)該可以較好地開展此類試驗(yàn)。在西方等發(fā)達(dá)國家，藥物臨床試驗(yàn)場所不需要政府認(rèn)定（部分國家僅Ⅰ期臨床試驗(yàn)場所需要政府認(rèn)定）[6，8]，診所也可以參與藥物臨床試驗(yàn)，并能夠收集到一半以上的病例。在我國，部分地區(qū)的部分縣級醫(yī)院，其硬件設(shè)備已較先進(jìn)，又擁有較多較高水平的醫(yī)師和充足的患者資源。如我院已擁有較先進(jìn)的磁共振、彩色多普勒、直線加速器、數(shù)字化X射線攝影系統(tǒng)、電子計算機(jī)X射線斷層掃描系統(tǒng)及各種大型生化和免疫檢測儀等現(xiàn)代化設(shè)備，擁有大量的中、高級職稱專業(yè)技術(shù)人員，擁有近100萬人次的年門、急診量，相信我們有實(shí)力、也有資源完成此類藥物臨床試驗(yàn)工作。

基于我國藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量相對不足、分布和發(fā)展不平衡的現(xiàn)狀，部分縣級醫(yī)院已經(jīng)擁有申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的條件和開展部分藥物臨床試驗(yàn)的能力，相關(guān)部門批準(zhǔn)其開展藥物臨床試驗(yàn)符合我國國情。

2 縣級醫(yī)院如何做好國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定工作

2011年7月，我院開始組建藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，同年11月通過上海市相關(guān)部門的初審和形式審核，隨即獲得原SFDA的受理；2012年5月，接受原SFDA專家組的現(xiàn)場檢查；2013年1月，取得GCP 證書?？h級醫(yī)院在準(zhǔn)備國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定時，應(yīng)做細(xì)做實(shí)每一個環(huán)節(jié)，包括從申請材料的準(zhǔn)備到現(xiàn)場的檢查，其要求與三級醫(yī)院基本相同，目前已有較多報道[9-11]，本文不再贅述。然而，與三級醫(yī)院相比，縣級醫(yī)院往往存在職工信心不足、符合申請條件的科室較少、規(guī)范意識和藥物臨床試驗(yàn)技能有待提高及倫理委員會起步晚、發(fā)展慢等問題，對此，要特別重視事先的調(diào)研、申請專業(yè)的遴選、GCP和藥物臨床試驗(yàn)技能的培訓(xùn)及倫理委員會的建設(shè)。

2.1 重視事先的調(diào)研，以增強(qiáng)信心

不同地區(qū)的縣級醫(yī)院設(shè)備設(shè)施水平、醫(yī)師素質(zhì)、診療技術(shù)和科研能力差距較大，只有部分地區(qū)部分技術(shù)能力較強(qiáng)、設(shè)施設(shè)備較先進(jìn)、管理制度較完善，規(guī)模較大的縣級醫(yī)院符合全部申請條件。事先的調(diào)研，能幫助醫(yī)院自我評估，對是否啟動申請藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定進(jìn)行科學(xué)決策，并能查漏補(bǔ)缺、統(tǒng)一思想、樹立信心。

早在2005年，我院就做過相關(guān)調(diào)研，結(jié)果表明我院尚缺乏經(jīng)過GCP 和藥物臨床試驗(yàn)技能培訓(xùn)的管理人員，無力組建藥物臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)；也沒有參與過具體的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的醫(yī)師，難以開展相關(guān)試驗(yàn)項(xiàng)目；全院職工對開展藥物臨床試驗(yàn)知之甚少，多數(shù)中層干部對申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)毫無信心。因此，我院領(lǐng)導(dǎo)層只能決定暫緩申請，并開始有意識地培養(yǎng)和引進(jìn)具備GCP 知識和藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)歷的工作人員。

2011年經(jīng)再次調(diào)研顯示，我院有4名科室主任曾經(jīng)在其他醫(yī)院參與過藥物臨床試驗(yàn)，40 多位醫(yī)師和管理人員接受了GCP 和藥物臨床試驗(yàn)技能的培訓(xùn)；醫(yī)院已具備與藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施、診療技術(shù)能力、床位數(shù)和患者資源。至此，醫(yī)院各級人員對成功申請藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定有了一定的信心。

同時，我院正努力向三級醫(yī)院的目標(biāo)邁進(jìn)，而三級醫(yī)院的評審標(biāo)準(zhǔn)包含對藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的加分項(xiàng)。醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)認(rèn)為，成為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、開展藥物臨床試驗(yàn)，既有利于醫(yī)師緊跟醫(yī)療前沿、提高用藥水平和提升醫(yī)院科研水平、管理水平，增強(qiáng)醫(yī)院的競爭力、影響力，又有利于三級醫(yī)院的評審，于是決定啟動國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的申請。

2.2 重視申請專業(yè)的遴選

在縣級醫(yī)院，往往只有具有特色和較高水平的專業(yè)科室才有能力申請和開展藥物臨床試驗(yàn)。專業(yè)科室是制訂各自專業(yè)SOP文檔、實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的主體，選擇申請積極性高、水平高的臨床研究團(tuán)隊，既是成功申請國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的關(guān)鍵，也是今后順利開展藥物臨床試驗(yàn)的前提，因此，我院特別重視申請專業(yè)的遴選。

我院現(xiàn)有臨床科室33個，經(jīng)各科室自愿申請、院領(lǐng)導(dǎo)認(rèn)真討論，確定了腫瘤、婦科、腎病學(xué)、內(nèi)分泌、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、普通外科、中醫(yī)腎病等8個專業(yè)參與申請，最終全部通過認(rèn)定。之所以選擇這些專業(yè)，除了這些專業(yè)科室負(fù)責(zé)人的積極性較高外，主要原因在于：（1）這些專業(yè)所關(guān)聯(lián)的病種相對多發(fā)、常見，作為縣級醫(yī)院擁有足夠多的患者資源。（2）這些專業(yè)聲譽(yù)較好，醫(yī)、教、研實(shí)力較強(qiáng)，其中腫瘤科和普通外科是上海市重點(diǎn)專科，其余均為崇明縣重點(diǎn)學(xué)科和重點(diǎn)專科。（3）這些專業(yè)的人才隊伍較為合理，均有多名高級職稱、研究生以上學(xué)歷的醫(yī)師；專業(yè)負(fù)責(zé)人都接受過GCP 和藥物臨床試驗(yàn)技能的培訓(xùn)，發(fā)表過與藥物相關(guān)的文章，其中4 位負(fù)責(zé)人還曾參與過藥物臨床試驗(yàn)工作。

2.3 重視GCP和藥物臨床試驗(yàn)技能的培訓(xùn)

藥物臨床試驗(yàn)屬于科學(xué)試驗(yàn)的范疇，其存在的風(fēng)險遠(yuǎn)大于成熟的臨床醫(yī)療工作，其科學(xué)試驗(yàn)的屬性要求按照法定程序獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并得出具有良好重現(xiàn)性的試驗(yàn)結(jié)果。顯而易見，藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化的要求要高于臨床醫(yī)療工作，而縣級醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員的規(guī)范意識不如三級醫(yī)院。

我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任深知藥物臨床試驗(yàn)管理和項(xiàng)目實(shí)施過程中規(guī)范操作的重要性，因此特別重視GCP 和藥物臨床試驗(yàn)技能的培訓(xùn)。其本人自2004年起就多次參加GCP培訓(xùn)；機(jī)構(gòu)辦公室人員和8個申請專業(yè)的負(fù)責(zé)人也多次參加GCP和藥物臨床試驗(yàn)技能培訓(xùn)并獲得證書。醫(yī)院做出申請決定后，第一時間就制訂了培訓(xùn)方案，通過原SFDA 培訓(xùn)中心GCP網(wǎng)上培訓(xùn)平臺、上海市第一人民醫(yī)院GCP培訓(xùn)班、院內(nèi)培訓(xùn)等多種形式，對所有可能涉及藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員與管理人員進(jìn)行了培訓(xùn)。此外，醫(yī)院還派出1名專職人員到成熟的國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，進(jìn)行了為期2個月的機(jī)構(gòu)管理和項(xiàng)目質(zhì)量控制的學(xué)習(xí)；與全國醫(yī)藥技術(shù)市場協(xié)會合同研究組織（CRO）聯(lián)合體合作，委托其組織7名全國知名的藥物臨床試驗(yàn)專家，為我院專門舉辦了為期3天的GCP知識和藥物臨床試驗(yàn)技能培訓(xùn)班；4次邀請原SFDA已退休專家、上海市食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)專家和國內(nèi)知名藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專家來院指導(dǎo)。累計142人次參加院外培訓(xùn)，137人獲得國家級GCP培訓(xùn)證書，院內(nèi)培訓(xùn)近500人次，應(yīng)培訓(xùn)人員培訓(xùn)率達(dá)100%，得到了檢查組的肯定。

2.4 重視倫理委員會的建設(shè)

縣級醫(yī)院限于自身?xiàng)l件，倫理委員會建設(shè)往往不受重視，起步晚，發(fā)展慢，人員組成、設(shè)備設(shè)施、制度流程均不一定能滿足藥物臨床試驗(yàn)倫理工作的要求。目前，雖然現(xiàn)行資格認(rèn)定辦法和標(biāo)準(zhǔn)未對倫理委員會及倫理工作提出具體的要求，缺乏對倫理委員會工作的審查標(biāo)準(zhǔn)，尚未明確對其進(jìn)行指導(dǎo)、監(jiān)督和管理的部門，但是這并不表示倫理委員會不重要。如果倫理委員會不能正常發(fā)揮作用，就無法有效保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。事實(shí)上，倫理問題越來越受到社會重視，GCP也包含對倫理委員會和倫理工作的相關(guān)要求。2010年11月，原SFDA 還就倫理工作專門頒布了《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》。

我院在專家的指導(dǎo)下，改組了原有的倫理委員會，使委員的人數(shù)、性別、專業(yè)和單位方面均能夠符合GCP 的要求，并配備了秘書、專用辦公室和檔案儲藏設(shè)施。同時，加強(qiáng)了倫理委員會的組織管理，如明確主任委員、副主任委員、委員的任職資格，制定了委員的管理及獎懲規(guī)定，確定了醫(yī)學(xué)倫理委員會的換屆事宜等；完善了倫理審查制度及SOP，如倫理審查的申請與受理程序、倫理審查會議程序、醫(yī)學(xué)倫理委員會成員的回避制度、加快審查制度、跟蹤審查制度等。此外，委員們加強(qiáng)了GCP 知識和藥物臨床試驗(yàn)審查能力的學(xué)習(xí)，不僅鼓勵委員們參與院外藥物臨床試驗(yàn)審查學(xué)術(shù)交流，還多次邀請專家來院專題培訓(xùn)。事實(shí)上，專家組現(xiàn)場檢查時也很重視倫理工作，提問環(huán)節(jié)也涉及到不少倫理方面的內(nèi)容，并現(xiàn)場查看了倫理委員會的辦公室和檔案儲藏設(shè)施。

3 結(jié)語

國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定是推動我國GCP強(qiáng)制實(shí)施、促進(jìn)我國藥物臨床試驗(yàn)水平提高的有效手段，但也造成了試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量相對不足，只有少量的大型醫(yī)院有資質(zhì)開展藥物臨床試驗(yàn)的情況。相關(guān)部門批準(zhǔn)部分實(shí)力較強(qiáng)的、具備條件的縣級醫(yī)院成為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，符合我國國情。同時，在國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的過程中，縣級醫(yī)院應(yīng)特別重視事先的調(diào)研、申請專業(yè)的遴選、規(guī)范化的培訓(xùn)和倫理委員會的建設(shè)，以保證申請工作順利開展，保證今后試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、受試者權(quán)益得到充分保障。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定公告[EB/OL].（2013-01-04）[2013-02-15].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0069/.

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