王 靜(綜述)，湯圣興(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

現(xiàn)今，全球糖尿病發(fā)病人數(shù)飛速增長，糖尿病已成為全世界最主要及致死率最高的內(nèi)分泌疾病之一。而全球新確診的糖尿病患者中，患有糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的新病例數(shù)的比例在逐年上升[1]。DCM指糖尿病患者中，在排除了由高血壓、冠心病、心臟瓣膜病等其他可引起心臟疾病的因素，所導(dǎo)致的心室肌結(jié)構(gòu)與功能異常的一種獨立病變[2]。DCM早期以心肌舒張功能障礙為主，晚期則以心肌收縮功能障礙為主，最終引起各種心律失常、心力衰竭、心源性休克，甚至猝死。DCM患者在心電圖上主要表現(xiàn)為QT間期延長及T波異常，原因是糖尿病患者的心肌細胞內(nèi)離子通道的異常，主要涉及到Ca2+超載和ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive K+potassium，KATP)異常，使復(fù)極化的離子電流減小。該文對Ca2+和K+在DCM的電生理改變機制進行綜述。

1 心電圖特點

糖尿病伴有心血管病變及心力衰竭患者的心電圖常有T波異常、QT間期延長等現(xiàn)象，束支阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯及心動過緩也較正常人更常見。Yuill等[3]通過對糖尿病大鼠房室結(jié)細胞的離體實驗中得出結(jié)論，糖尿病會導(dǎo)致動作電位時程(action potential duration,APD)延長，超極化速度下降，鈣電流及鉀電流減小等。糖尿病可導(dǎo)致心臟的電生理異常,其原因主要由于Ca2+、K+等離子通道異常，導(dǎo)致APD延長，動作電位除極速度降低，QT間期延長，QT離散度增加，因此發(fā)生室性心律失常、甚至猝死的概率增加[4]。

2 電生理異常

2.1Ca2+通道異常 心肌的收縮功能與其興奮性和細胞內(nèi)Ca2+濃度相關(guān),肌細胞內(nèi)Ca2+濃度的快速變化調(diào)控肌細胞興奮-收縮-舒張過程。Nobe等[5]通過對小鼠心臟的離體實驗證實，Ca2+電流的改變極大地影響了心室肌細胞的APD。現(xiàn)已證明糖尿病患者在慢性發(fā)展過程中出現(xiàn)心功能不全與鈣離子通道異常有密切聯(lián)系,血糖升高會使心肌細胞內(nèi)及線粒體內(nèi)Ca2+濃度增加，導(dǎo)致心肌細胞收縮功能異常及細胞凋亡[6-7]。鈣離子異常主要包括:

2.1.1肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵異常 鈣泵是心肌收縮的重要成分。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵在心肌內(nèi)高表達不僅可以通過增強L型Ca2+通道電流，產(chǎn)生正向肌力作用，改善心肌的收縮功能，還可以在一定程度上促進Ca2+的攝取和釋放[8]。在心肌長期缺血、缺氧、超氧化物過度累積的條件下，鈣泵活性降低，肌質(zhì)網(wǎng)無法攝取胞質(zhì)里的Ca2+，收縮功能降低[9-10]。

2.1.2Na+-Ca2+交換、Na+-H+交換功能障礙 Na+-Ca2+交換及Na+-H+交換取決于膜內(nèi)外Na+、Ca2+、H+濃度及膜電位。Na+-Ca2+交換的表達增高是心肌收縮功能降低時的代償保護機制，起到抑制Ca2+超載的作用。當心肌收縮力降低時，趨化因子受體4通過核因子κB依賴型信號通路激活，從而上調(diào)了Na+-Ca2+交換的表達[11]。糖尿病時，脂肪酸的β氧化不能提供足夠的ATP，使得Na+-Ca2+交換、Na+-H+交換減少，細胞內(nèi)囤積過多的游離Ca2+、H+。

2.1.3Ca2+攝取和釋放過程改變 魚尼丁受體(ryanodine receptors，RyRs)和1,4,5-三磷酸肌醇是介導(dǎo)細胞內(nèi)儲存鈣向外釋放的兩大通道蛋白，其中，RyRs在心肌細胞內(nèi)高度表達[12]。RyRs的水平對心率的變化有著重要的作用。RyRs表達下降增加了心動過緩、各種心律失常，甚至猝死的概率[13]。糖尿病患者心肌細胞內(nèi)RyRs的表達下降，這使得Ca2+通過RyRs釋放減少，即糖尿病患者的心肌細胞內(nèi)Ca2+的膜通透性較正常人有所下降，Ca2+電流減小[14]。越來越多的研究證實了RyRs在Ca2+轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮了的重要作用，成為治療DCM的一種全新的藥物治療靶點[15]。

以上機制使細胞內(nèi)Ca2+超載，心肌的收縮功能與興奮性下降，最終導(dǎo)致心功能不全，甚至心力衰竭[16]。若線粒體內(nèi)的鈣濃度升高，線粒體內(nèi)活性氧產(chǎn)生增多，引起線粒體功能異常和細胞凋亡。Kain等[17]證實，阿折地平作為一種鈣離子通道阻滯劑類藥物，通過抑制鈣超載、氧化應(yīng)激和細胞凋亡等作用，可預(yù)防DCM導(dǎo)致的心功能不全。另外，普萘洛爾也可起到改善DCM的細胞內(nèi)Ca2+量負荷過重及延緩心肌重構(gòu)的作用[18]。

2.2KATP功能異常 1983年，Noma等[19]首先在心肌細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了KATP。KATP是存在于心肌上的一種重要的離子通道。心肌細胞在氰化物和缺氧環(huán)境下，鉀離子外流增加；當細胞內(nèi)ATP濃度增高時，鉀離子外流減少[20]。KATP由內(nèi)向整流鉀通道(inward-rectifying K+channel，Kir)和磺酰脲類受體(sulfonylurea receptor,SUR)組成，前者形成離子通道,其類型包括Kir1.1、Kir6.1和Kir6.2；后者為ATP結(jié)合蛋白，決定KATP的功能，其亞基包括SUR1,SUR2A和SUR2B[21]。

KATP廣泛存在于全身各組織[22-26]：①Kir6.2/SUR2A在心肌內(nèi)高度表達,其編碼基因分別為KCNJ11,ABCC9。KATP被認為是對于心肌細胞能量的儲存及利用的重要部分。Chen等[24]通過實驗表明血糖升高時，心肌細胞內(nèi)Kir6.2/SUR2A基因的轉(zhuǎn)錄和表達有所下降；②Kir6.1/SUR1在線粒體內(nèi)高度表達，現(xiàn)認為其作用是維持線粒體內(nèi)K+平衡，對心肌起保護作用，減少細胞凋亡。長期糖尿病可降低線粒體內(nèi)KATP的表達及功能；③Kir6.2/SUR1在胰腺高度表達，與心肌細胞內(nèi)的KATP不同，胰腺內(nèi)KATP在正常狀態(tài)下開放，可以促進胰島β細胞分泌胰島素；④Kir6.1/SUR2B在血管平滑肌內(nèi)高度表達，可調(diào)節(jié)外周血管及冠狀動脈血管張力。

當心肌細胞處于缺血、缺氧的環(huán)境下，其平臺期顯著縮短，原因可能是由于：①內(nèi)向電流的減弱；②外向電流的增強；③兩者的共同作用。心肌細胞產(chǎn)生這種改變很大程度上是由于KATP的激活。KATP具有保護心肌和舒張血管的功能。KATP是ATP/ADP敏感的鉀離子通道，對于心肌細胞內(nèi)能量代謝的波動非常敏感。在正常人中，KATP通常處于關(guān)閉狀態(tài)，當心肌缺血時，體內(nèi)ADP水平升高，ATP水平降低，KATP開放，鉀離子外流增加，大量縮短延長的APD，抑制Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+水平，利于ATP的儲存，從而起到保護心肌的作用[21,24]。糖尿病患者，其心肌細胞內(nèi)的KATP對ATP/ADP水平的敏感性下降，開放數(shù)量較正常人大大減少，鉀離子外流減少，無法縮短APD，更易發(fā)生惡性心律失常。KATP功能缺失會損害心肌細胞對心肌缺血的耐受程度，導(dǎo)致心肌缺血與心肌重構(gòu)，加重心力衰竭。另外，F(xiàn)ancher等[22]通過實驗發(fā)現(xiàn)長期高血糖狀態(tài)可以使Kir6.1/SUR1的表達和功能降低，線粒體內(nèi)KATP功能缺陷，致細胞凋亡，這也可能是糖尿病患者導(dǎo)致DCM和其心臟失去保護功能的原因之一。

3 結(jié) 語

心血管病變是引起糖尿病患者發(fā)病率和病死率升高的最主要因素。DCM的特點引起左心室功能紊亂(包括舒張功能和收縮功能)，但獨立于冠心病、動脈粥樣硬化等因素，是糖尿病患者最終引起心力衰竭的最主要的因素。DCM的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，深入研究DCM中Ca2+與K+電生理改變的發(fā)病機制，可對DCM的早期干預(yù)及研究新的治療方法提供理論依據(jù)。

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