季曉磊(綜述)，張 卿(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，呼和浩特 010059)

肺癌是我國(guó)目前發(fā)病率較高的癌癥，是導(dǎo)致人類死亡的主要腫瘤之一[1]。盡管常規(guī)化療取得了較大的進(jìn)步，但是化療藥物單純多次使用會(huì)加劇免疫抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，化療藥物在殺傷大量癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷了大量的正常細(xì)胞，使得機(jī)體的免疫力下降，多療程、大劑量化療還會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷患者的機(jī)體，加重腫瘤的免疫逃逸[2]。環(huán)加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，化療藥物聯(lián)合選擇性COX-2抑制劑可降低單純化療藥物所引起的不良反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞因子來(lái)增加腫瘤的免疫。本文對(duì)化療藥物聯(lián)合COX-2抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素 (interleukin，IL)10、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、干擾素γ水平可能增強(qiáng)肺癌免疫方向予以綜述。

1 COX-2在肺癌中的表達(dá)及與肺癌的免疫

COX是一種與前列腺素活性有關(guān)的酶，屬膜結(jié)合蛋白，是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，前列腺素又在腫瘤生長(zhǎng)及其組織血管滲透中發(fā)揮很重要的生物學(xué)作用。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1為結(jié)構(gòu)型，為管家基因編碼，與正常細(xì)胞合成前列腺素有關(guān)；COX-2為誘生型，存在于肺癌及癌前病變中，能促進(jìn)該細(xì)胞增殖，延緩癌細(xì)胞的凋亡。COX-2在腫瘤組織中高表達(dá)，從而促進(jìn)合成大量前列腺素，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。

已有研究表明，COX-2在人體多種腫瘤中有廣泛表達(dá)，多數(shù)正常組織中則檢測(cè)不到[3-4]。COX-2可提高腫瘤的免疫耐受，降低宿主抗惡性腫瘤免疫監(jiān)視。COX-2的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致前列腺素合成增加，并出現(xiàn)IL-10水平上調(diào)，IL-12水平下調(diào)，通過(guò)下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和促進(jìn)腫瘤血管的生成而發(fā)揮致癌作用。通過(guò)抑制COX-2，可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平來(lái)發(fā)揮增強(qiáng)肺癌的免疫。

2 COX-2與IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素γ

IL-10通過(guò)自分泌或旁分泌方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并抑制細(xì)胞凋亡。IL-10能抑制CD4+T細(xì)胞合成。前列腺素E2可增強(qiáng)人外周血淋巴細(xì)胞IL-10的轉(zhuǎn)錄和合成，抑制宿主免疫[5]。非小細(xì)胞肺癌患者血清IL-10水平顯著高于對(duì)照組，經(jīng)正規(guī)治療以后，用藥組血清IL-10水平下降[6]。IL-10作為負(fù)調(diào)節(jié)因子，是一種由T輔助細(xì)胞(T helper，Th)2和癌細(xì)胞分泌的酸性蛋白，具有多向生物活性，特別具有抑制抗腫瘤免疫功能。由于腫瘤局部存在IL-10增多的現(xiàn)象，而IL-10又具有抑制淋巴細(xì)胞趨化等作用，抑制IL-12、干擾素γ的分泌，使腫瘤局部缺乏IL-12、干擾素γ等細(xì)胞因子[7-8]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-10呈劑量依賴性抑制IL-12誘導(dǎo)的血單核細(xì)胞的非人類主要組織相容性復(fù)合體限制性殺傷活性，也能抑制IL-12產(chǎn)生的干擾素γ，說(shuō)明IL-10抑制IL-12介導(dǎo)的抗腫瘤作用[9]。

IL-12有較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)，是免疫系統(tǒng)行使抗病毒、抗腫瘤的核心調(diào)控因子。IL-12是一種由單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的異二聚體細(xì)胞因子。IL-12能促進(jìn)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，促進(jìn)特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答能力，啟動(dòng)Th0向Th1的極化。正常人體內(nèi)，細(xì)胞因子IL-10可以抑制細(xì)胞免疫，IL-12在細(xì)胞抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，兩者的平衡在機(jī)體抗腫瘤中發(fā)揮作用。

COX-2的代謝產(chǎn)物前列腺素E2是IL-10的誘導(dǎo)劑，可上調(diào)IL-10水平，下調(diào)IL-12水平。IL-10由腫瘤細(xì)胞及其基質(zhì)環(huán)境中細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生，是機(jī)體抗腫瘤免疫的有力抑制劑；而IL-12是細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的細(xì)胞因子，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的COX-2被證明能增加IL-10并減少IL-12的水平，其結(jié)果導(dǎo)致免疫應(yīng)答降低[10]。

抗腫瘤免疫方面還可以通過(guò)分泌干擾素γ、TNF-α而間接殺傷腫瘤細(xì)胞。干擾素γ主要由CD4+T細(xì)胞釋放，通過(guò)激活單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的殺傷功能。干擾素γ涉及多種抗腫瘤機(jī)制，包括干擾素γ與TNF-α相關(guān)的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)細(xì)胞慢性增殖，誘導(dǎo)一氧化氮產(chǎn)生，抑制血管生成等。干擾素γ可上調(diào)多種細(xì)胞人類主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ分子表達(dá)，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，還可以抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞，協(xié)同IL-2增強(qiáng)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞活性，上調(diào)瘤細(xì)胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子表達(dá)，增強(qiáng)殺傷細(xì)胞的敏感性。

TNF-α在體內(nèi)外均能殺死某些瘤細(xì)胞或抑制其增殖，激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤，同時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)干擾素γ等因子產(chǎn)生，從而干擾腫瘤血液供應(yīng)。

已有研究表明，在肺癌細(xì)胞中，來(lái)源于腫瘤組織的COX-2過(guò)度表達(dá)可產(chǎn)生具有抑制免疫力的網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)釋放集落刺激因子激活單核巨噬細(xì)胞，從而合成前列腺素E2，同時(shí)前列腺素E2抑制具有免疫調(diào)節(jié)功能的淋巴因子(干擾素γ)產(chǎn)生，從而抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖，同時(shí)COX-2的催化產(chǎn)物前列腺素E2還能抑制自然殺傷細(xì)胞的功能和TNF-α的產(chǎn)生[11-12]。

3 COX-2抑制劑與化療藥物及其聯(lián)合應(yīng)用

當(dāng)前化療仍在肺癌治療領(lǐng)域中占有主導(dǎo)地位，而目前臨床使用的化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞尚缺乏理想的選擇作用，藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)某些正常組織細(xì)胞也有一定程度的損害，毒性反應(yīng)成為化療時(shí)使用劑量受到限制的關(guān)鍵因素，同時(shí)也影響了患者的生存質(zhì)量。化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物存在不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗腫瘤藥不敏感。而且，大多數(shù)化療藥物有骨髓抑制等嚴(yán)重毒性反應(yīng)。

COX-2抑制劑不僅對(duì)增殖細(xì)胞而且對(duì)非增殖期細(xì)胞均有較強(qiáng)的抑制作用[13-14]。COX-2抑制劑可抑制其催化產(chǎn)物前列腺素E2的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生而抑制有免疫抑制功能的IL-10產(chǎn)生，從而提升免疫監(jiān)視功能，使細(xì)胞殺傷能力增加[15]。COX-2的代謝產(chǎn)物前列腺素E2是IL-10的誘導(dǎo)劑，可上調(diào)IL-10水平、下調(diào)IL-12水平，選擇性COX-2抑制劑能通過(guò)抑制前列腺素合成，下調(diào)IL-10水平和上調(diào)IL-12水平，促進(jìn)干擾素γ及TNF-α產(chǎn)生而恢復(fù)和維持這種免疫平衡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮增強(qiáng)免疫的機(jī)制[16]。

腫瘤潛在的轉(zhuǎn)移能力間接的是因?yàn)镃OX-2對(duì)機(jī)體的抗腫瘤免疫的抑制，其中主要是對(duì)IL-10、IL-12的調(diào)節(jié)，所以抑制前列腺素合成，就有可能阻斷腫瘤的發(fā)生。

特異性COX-2抑制劑具有協(xié)同化療藥物通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，增強(qiáng)對(duì)肺癌細(xì)胞免疫，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，從而增強(qiáng)化療藥物療效，還可以減輕化療藥物的毒性，克服化療藥物的耐藥性，同時(shí)COX-2抑制劑通過(guò)細(xì)胞因子作用還可增強(qiáng)對(duì)化療的敏感性。

4 展 望

2008年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院明確指出，選擇性COX抑制劑在胃腸道不良反應(yīng)方面優(yōu)于非選擇性COX抑制劑[17]。在癌癥治療中，COX-2抑制劑不能不加區(qū)別的應(yīng)用，應(yīng)基于患者腫瘤的COX-2的一般狀況，不同的應(yīng)用?；熥鳛橐环N肺癌治療手段，單純多次使用可能出現(xiàn)免疫抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。需要進(jìn)一步研究COX-2抑制劑及化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的劑量和不良反應(yīng)，明確作用機(jī)制并對(duì)腫瘤的預(yù)防及治療效果進(jìn)行臨床驗(yàn)證，才能提供切實(shí)可行的肺癌治療方案[18]?；熉?lián)合選擇性COX-2抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平來(lái)增強(qiáng)對(duì)肺癌免疫是目前治療肺癌的發(fā)展趨勢(shì)，如何提高療效，減少對(duì)正常組織的免疫抑制等毒性反應(yīng)并又能增強(qiáng)肺癌免疫，是目前急需研究的方向[19]。

[1] Bach PB.Smoking as a factor in causing lung cancer[J].JAMA,2009,301(5):539-541.

[2] 魏海明,田志剛,孫汭,等.以“預(yù)存免疫”為基礎(chǔ)的IL-12抗肺癌免疫化療技術(shù)[J].中國(guó)科技成果,2010，11(3):18-19.

[3] 張菁華.COX-2在16例肺癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].吉林醫(yī)學(xué),2011,32(27):5659-5660.

[4] 薛群.COX-2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)和臨床意義[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006,26(1):16-17.

[5] Bartosh TJ,Ylostalo JH,Bazhanov N,etal.Dynamic compaction of human mesenchymal stem/precursor cells Into spheres self-activates caspase-dependent IL1 signaling to enhance secretion of modulators of inflammation and Immunity (PGE2,TSG6 and STC1)[J].Stem Cells,2013,31(11):2443-2456.

[6] Wang YC,Sung WW,Wu TC,etal.Interleukin-10 haplotype may predict survival and relapse in resected non-small cell lung cancer[J].PLoS One,2012,7(7):e39525.

[7] 劉振玉,方向明,路作新,等.肺癌組織IL-10、IL-2、IFN-γ水平及其意義[J].中國(guó)癌癥雜志,2000,10(4):375.

[8] Moore RA,Derry S,McQuay HJ.Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs:balancing gastrointestinal and cardiovascular risk[J].BMC Musculoskelet Disord,2007,8:73.

[9] Pai K,Yanagawa H,Takauchi E,etal.Differential effect of interleukin 10 on interleulkin 12-and interleukin 2-mediated killer induction from blood mononuclear cells[J].Oncol Res,1998,10(6):295-300.

[10] 張卿,胡成平,楊紅忠,等.COX-2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其預(yù)后意義[J].中國(guó)肺癌雜志,2004,7(2):118-120.

[11] Vitoriano-Souza J,Moreira Nd,Menezes-Souza D,etal.Dogs immunized with LBSap vaccine displayed high levels of IL-12 and IL-10 cytokines and CCL4,CCL5 and CXCL8 chemokines in the dermis[J].Mol Immunol,2013,56(4):540-548.

[12] 許淼,李博,王楊.環(huán)氧化酶-2及其抑制劑與乳腺癌的關(guān)系[J].吉林醫(yī)藥,2005,26(4):404-406.

[13] 張平.環(huán)氧化酶-2抑制藥的藥理作用進(jìn)展[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19(2):107-110.

[14] 王繼貴.環(huán)氧化酶-2與腫瘤發(fā)生關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2011,29(5):459-462.

[15] Stolina M,Sharma S,Lin Y,etal.Specific inhibition of cyclooxygenase 2 restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis[J].J Immunol,2000,164(1):361-370.

[16] Setia S,Sanyal SN.Downregulation of NF-κB and PCNA in the regulatory pathways of apoptosis by cyclooxygenase-2 inhibitors in experimental lung cancer[J].Mol Cell Biochem,2012,369(1/2):75-86.

[17] American College of Rh eumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs.Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs:an American College of Rheumatology white paper[J].Arthritis Rheum,2008,59(8):1058-1073.

[18] Dreicer R,Stadler WM,Ahmann FR,etal.MVA-MUC1-IL2 vaccine immunotherapy(TG4010)improves PSA doubling time in patients with prostate cancer with biochenical failure[J].Invest New Drugs,2009,27(4):379-386.

[19] 梁娜,張樹友,王輝,等.COX-2抑制劑聯(lián)合放療對(duì)人乳腺癌裸鼠移植瘤作用的研究[J].山東醫(yī)藥,2011,51(12):33-34.