崔 然，陳枚潔，謝冰冰，安慧玲，繆國(guó)斌，徐 援，王 廣，李曉紅，孫繼紅(綜述)，陳 哲※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)臨床醫(yī)學(xué)基地本科專業(yè),北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)系，北京 100069； 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西院心內(nèi)科，北京 100043； 4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020； 5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院教育處，北京 100020)

β3腎上腺素受體(β3-adrenoceptor，β3AR)在心力衰竭(心衰)的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，其數(shù)目表達(dá)及對(duì)心肌的作用均不同于β1AR、β2AR，在心衰時(shí)表現(xiàn)為表達(dá)上調(diào)和負(fù)性肌力作用，其在心衰的不同階段有不同的意義。在老年性心衰患者中，心肌β3AR的表達(dá)相對(duì)于青年患者又有自己的特點(diǎn)，同時(shí)老年患者多合并其他疾病，使得β3AR在老年性心衰的預(yù)防及治療中有重要的研究?jī)r(jià)值。目前研究多集中在心衰時(shí)β3AR的表達(dá)變化和轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而針對(duì)老年患者心肌β3AR表達(dá)變化及作用的研究較少，考慮到老年人在心衰患者總數(shù)中占有極大比例，有針對(duì)性地研究老年性心衰與β3AR的關(guān)系將會(huì)受到更多關(guān)注。

1 β3AR的特性

β3AR是繼β1AR、β2AR后發(fā)現(xiàn)的又一個(gè)β腎上腺素受體，廣泛分布于脂肪組織、心臟、血管、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、腦組織等。

1.1β3AR的分子結(jié)構(gòu) 編碼人β3AR的基因位于第8號(hào)染色體上，β3AR是由408個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈，分子質(zhì)量約為42 281，與β1、β2AR同屬G蛋白偶聯(lián)家族，含有七個(gè)由22～28個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的疏水跨膜(transmembrane，TM)域、三個(gè)胞內(nèi)環(huán)和三個(gè)胞外環(huán)，以及胞外的N端和胞內(nèi)C端。其中，跨膜區(qū)TM3、TM4、TM5、TM6與配體結(jié)合有關(guān)，TM2和TM7參與Gs蛋白(興奮性鳥苷酸結(jié)合)的激活[1]。

1.2β3AR的分子特點(diǎn) β3AR相比于β1AR、β2AR的分子結(jié)構(gòu)不同之處為：①β3AR由408個(gè)氨基酸殘基組成，較β1AR、β2AR氨基酸殘基少，導(dǎo)致β3AR胞內(nèi)第三環(huán)和C端缺乏蛋白激酶A和β腎上腺素受體激酶磷酸化位點(diǎn)[2-3]，使得β3AR可抵制激動(dòng)劑短期刺激作用導(dǎo)致的脫敏或抵制激動(dòng)劑長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致的下調(diào)[3]；②β3AR與內(nèi)源兒茶酚胺的親和性較低，只有在較高濃度的兒茶酚胺作用下才會(huì)被激活[2]，因而當(dāng)長(zhǎng)期過度激活交感神經(jīng)時(shí)，β1AR、β2AR介導(dǎo)的反應(yīng)減弱，β3AR介導(dǎo)的反應(yīng)可能相對(duì)持續(xù)。

2 β3AR對(duì)心臟的影響

2.1β3AR對(duì)心室肌的作用 β3AR對(duì)心肌功能的調(diào)節(jié)及對(duì)兒茶酚胺的功能反應(yīng)與β1AR、β2AR不同，心室β3AR興奮可通過一氧化氮環(huán)鳥苷酸(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)途徑介導(dǎo)負(fù)性變力反應(yīng)[4-5]。

這種負(fù)性變力效應(yīng)的信號(hào)通路為β3AR與其激動(dòng)劑結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)，與Gi蛋白(抑制性鳥苷酸結(jié)合蛋白)偶聯(lián)，激活在心室組織上廣泛表達(dá)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶，使NO產(chǎn)生增加，NO又通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶使得cGMP增加，cGMP通過蛋白激酶G調(diào)節(jié)L型鈣離子通道或是肌原蛋白降低胞內(nèi)Ca2+的攝取和敏感性，介導(dǎo)負(fù)性肌力[5-6]。在人類心室肌中，選擇性β3AR激動(dòng)劑BRL37344可以引起NO釋放，但其負(fù)性肌力作用可以被抑制劑所解除[6]。

2.2β3AR對(duì)心房肌的作用 β3AR激動(dòng)劑作用于人心房組織或細(xì)胞產(chǎn)生正性變力效應(yīng)，其機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為，β3AR激動(dòng)劑通過NO-cGMP途徑激活心房肌細(xì)胞L型鈣離子通道，增強(qiáng)心房肌的收縮力[7]。但另有研究者認(rèn)為，利用β3AR激動(dòng)劑作產(chǎn)生正性變力效應(yīng)是通過作用于β1AR、β2AR實(shí)現(xiàn)的，選擇性β3AR激動(dòng)劑BRL37344和SR58611通過激動(dòng)β3AR引起的鈣離子內(nèi)流增加需要在24 ℃的環(huán)境下發(fā)生人體的生理溫度37 ℃，且不引起心房肌收縮性的改變，這種正性變力作用不能被β3AR拮抗劑L-748337抑制，故認(rèn)為β3AR激動(dòng)劑對(duì)心房并沒有直接的正性肌力作用[8]。因此，關(guān)于心房組織中β3AR的作用尚需進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

3 老年性心衰與β3AR的關(guān)系

3.1年齡對(duì)β3AR的影響 在老年心肌中，β1AR和β2AR下調(diào)，β3AR的變化卻與兩者相反。而對(duì)大鼠增齡過程中β3AR變化的研究發(fā)現(xiàn)，β3AR的表達(dá)與年齡及左心室功能高度相關(guān)，在正常大鼠中，隨年齡的增長(zhǎng)，β3AR在左心室肌的表達(dá)呈升高趨勢(shì),而且在心衰大鼠中，老年心衰大鼠β3AR高于青年心衰大鼠，說明β3AR可能隨年齡的增長(zhǎng)而升高[9]。慢性心衰時(shí)，心肌β1AR的密度下調(diào),β2AR密度下調(diào)不明顯,β3AR含量明顯增加，同時(shí)在β3AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)也都發(fā)生改變[10]。Gan等[11]在心衰的大鼠中證實(shí)，心肌的內(nèi)皮型一氧化氮合酶的mRNA和蛋白表達(dá)水平以及心肌cGMP含量較正常組有顯著升高。同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)顯示，在心衰大鼠中，隨大鼠年齡的增長(zhǎng)，β3AR的表達(dá)增加，即老年心衰組>青年心衰組>老年假手術(shù)組>青年假手術(shù)組[9]，同時(shí)其相關(guān)基因內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)明顯增加[12]。

3.2β3AR對(duì)老年性心衰的影響 根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，主要介導(dǎo)負(fù)性變力作用的β3AR在不同時(shí)期可能對(duì)心衰的發(fā)展起到不同作用[13]。在心衰早期，β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用可以看作是一種心肌自我保護(hù)機(jī)制，減少心肌耗能耗氧，可以抵消部分β1AR產(chǎn)生的心肌過度收縮引起的不良反應(yīng)。β3AR通過抑制L鈣離子通道減少鈣超載，所產(chǎn)生的NO可以改善左心室的舒張功能，增加心肌舒張儲(chǔ)備，代償收縮功能障礙，以減少心肌的損傷[14]。而β3AR介導(dǎo)的擴(kuò)血管作用一方面可降低外周阻力，從而減輕心臟后負(fù)荷；另一方面舒張微循環(huán)，改善心肌缺血。已有研究證實(shí)，在由壓力負(fù)荷過重所致心衰的小鼠心血管系統(tǒng)中β3AR起到保護(hù)作用，且主要通過活化神經(jīng)元型一氧化氮合酶發(fā)揮作用[15]。在心衰晚期，心衰時(shí)高濃度的內(nèi)源性兒茶酚胺激活的β3AR會(huì)進(jìn)一步抑制左心室的收縮和舒張功能，在心衰晚期β3AR介導(dǎo)的負(fù)性變力作用成為促進(jìn)心功能惡化的不利因素[16]。這時(shí)應(yīng)用β3AR阻滯劑可能更有利[17]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β3AR阻滯劑通過抑制其負(fù)性肌力作用及心臟重構(gòu)等途徑改善心衰大鼠的心功能[11]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，在β3AR、β3AR、β3AR都缺乏的大鼠中，心臟的質(zhì)量、心肌細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，心率、射血分?jǐn)?shù)顯著降低[18]。

大鼠慢性心衰與心房組織中β3AR mRNA的表達(dá)增高相關(guān)，且左心房β3AR mRNA增高比右心房更加顯著，同時(shí)β3AR mRNA表達(dá)水平與急性心肌梗死密切相關(guān)，選擇性β3AR激動(dòng)劑BRL-37344可增強(qiáng)這一關(guān)聯(lián)[19]。

在老年人中，因隨年齡增長(zhǎng)心功能退化，且老年性心衰患者中超過2/3合并≥2種非心臟疾病，超過25%伴有≥6種疾病[20]，因而β3AR的對(duì)心肌的影響可能較青年人更為顯著，可能在心衰早期應(yīng)用β3AR阻滯劑可改善心臟的生物學(xué)特性和心功能[9]。

4 結(jié) 語

β3AR對(duì)生理狀態(tài)下的心肌主要表現(xiàn)為介導(dǎo)心肌負(fù)性變力效應(yīng)，在心衰的病理狀態(tài)下，β3AR表達(dá)上調(diào)，但介導(dǎo)的功能相同，然而卻產(chǎn)生雙重的病理生理意義，在不同時(shí)期對(duì)心衰的發(fā)展起到不同作用，提示應(yīng)在不同時(shí)期應(yīng)用合適的受體激動(dòng)劑或拮抗劑。然而對(duì)于老年性心衰而言，有關(guān)β3AR的研究相對(duì)較少，但部分研究表明年齡與β3AR的表達(dá)呈正相關(guān)，且老年性心衰患者心肌的β3AR表達(dá)多于青年患者的可能性大，提示老年性心衰治療的新方向。

[1] Igawa Y,Aizawa N,Homma Y.Beta3-adrenoceptor agonists:possible role in the treatment of overactive bladder[J].Korean J Urol,2010,51(12):811-818.

[2] Emorine LJ,Marullo S,Briend-Sutren MM,etal.Molecular characterization of the human beta 3-adrenergic receptor[J].Science,1989,245(4922):1118-1121.

[3] Liggett SB,Freedman NJ,Schwinn DA,etal.Stuctual basis for receptor subtype-specific reaulation revealed by a chimertic-beat(3)/beta(2)-adrenergic receptor[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1993,90(8):3665-3669.

[4] Angelone T,Filice E,Quintieri AM,etal.Beta3-adrenoceptors modulate left ventricular relaxation in the rat heart via the NO-cGMP-PKG pathway[J].Acta Physiol(Oxf),2008,193(3):229-239.

[5] Moens AL,Yang R,Watts VL,etal.Beta 3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(6):1088-1095.

[6] Napp A,Brixius K,Pott C,etal.Effects of the beta3-adrenergic agonist BRL 37344 on endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and force of contraction in human failing myocardium[J].J Card Fail,2009,15(1):57-67.

[7] Skeberdis VA,Gendvilliene V,Zablockaite D,etal.Beta(3)-adrenergic receptor activation increases human atrial tissue contractility and stimulates the L-type Ca2+current[J].J Clin Invest,2008,118(9):3219-3227.

[8] Christ T,Molenaar P,Klenowski PM,etal.Human atrial β(1L)-adrenoceptor but not β3-adrenoceptor activation increases force and Ca(2+) current at physiological temperature[J].Br J Pharmacol,2011,162(4):823-839.

[9] Chen Z,Miao G,Liu M,etal.Age-related up-regulation of beta3-adrenergic receptor in heart-failure rats[J].J Recept Signal Transduct Res,2010,30(4):227-233.

[10] Muthumala A,Drenos F,Elliott PM,etal.Role of beta adrenergic receptor polymorphisms in heart failure:systematic review and meta-analysis[J].Eur J Heart Fail,2008,10(1):3-13.

[11] Gan RT,Li WM,Xiu CH,etal.Chronic blocking of beta 3-adrenoceptor ameliorates cardiac function in rat model of heart failure[J].Chin Med J (Engl),2007,120(24):2250-2255.

[12] 孔一慧，李為民，田穎,等.心力衰竭大鼠增齡過程中β3-腎上腺素能受體和內(nèi)皮源性一氧化氮合酶表達(dá)變化的研究[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8(33):7407-7409.

[13] 葉緒英，盧成志.β3腎上腺素受體對(duì)心功能的影響[J].國(guó)際心血管病雜志，2008，35(5):276-278.

[14] Barbier J,Mouas C,Rannou-Bekono F,etal.Existence of beta(3)-adrenoceptors in rat heart:functional implication[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2007,34(8):796-798.

[15] Niu X,Watts VL,Cingolani OH,etal.Cardioprotective effect of beta-3 adrenergic receptor agonism:role of neuronal nitric oxide synthase[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(22):1979-1987.

[16] 王慶祥，陳國(guó)忠.β3受體與心力衰竭相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008,14(18):2730-2732.

[17] Wu T,Wang L.beta(3)-Adrenoceptor antagonism improves clinical outcomes of chronic heart failure[J].Med Hypotheses,2007,69(5):1114-1116.

[18] Lee S,Grafweg S,Schneider T,etal.Total beta-adrenoceptor deficiency results in cardiac hypotrophy and negative inotropy[J].Physiol Res,2010,59(5):679-689.

[19] Zhao Q,Zeng F,Liu JB,etal.Upregulation of β3-adrenergic receptor expression in the atrium of rats with chronic heart failur[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(2):133-137.

[20] 白小涓.共同關(guān)注老年性心力衰竭的治療與管理[J].中華老年心血管雜志，2012,14(4):337-339.