劉 曦(通訊作者)，岳衛(wèi)華

(北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京101111)

醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的研究進展及基本要求

劉 曦(通訊作者)，岳衛(wèi)華

(北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京101111)

本文對國內外醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品進行了綜述，分析了可吸收防粘連高分子材料的應用現(xiàn)狀及前景，并初步探討了該類產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

可吸收；防粘連膜；高分子材料

0 前言

粘連是結締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結合在一起而形成的異常結構。在外科手術后，易發(fā)生組織粘連，這既是外科領域常見的臨床現(xiàn)象，也是患者在愈合過程中必須經(jīng)歷的過程。如果粘連現(xiàn)象在腹腔、盆腔骨骼等手術中出現(xiàn)，就會引起嚴重的并發(fā)癥，如粘連性腸梗阻、因盆腔組織粘連而導致的女性不育癥；甲狀腺手術后出現(xiàn)粘連則引起喉返神經(jīng)損傷。粘連發(fā)生的主要原因有以下幾種：(1)因局部缺血而引起的炎癥；(2)手術過程中的創(chuàng)傷；(3)身體中異物的存在；(4)出血處和暴露傷口處得細菌感染。目前，國內外有兩種途徑來防止術后組織粘連，一種是依據(jù)生理/ 藥理機制的治療方法，主要是藥物減輕炎性反應和溶解纖維蛋白，另一種是醫(yī)療器械類的物理阻隔防粘連膜。其中防粘連膜是一種具有適度柔軟性，可以將患處與周邊組織物理性隔離的膜材料，其在組織愈合過程中起到防粘連作用，并且術后可以在體內自行降解或被吸收，具有良好的組織相容性。本文僅對醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品及其材料進行闡述，并初步探討了該類產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

1 國內外醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的應用現(xiàn)狀及前景

目前市場上的醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品基本上分為兩類：一類來源于天然高分子材料，主要有透明質酸、纖維素衍生物及其它們的復合物、殼聚糖及其改性產(chǎn)物；一類來源于人工合成高分子材料，主要有聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其它們的復合物。

(1)透明質酸和纖維素衍生物

將透明質酸進行交聯(lián)可以提高其粘度和在腹膜內的存留時間。通過引入三價鐵離子使其與透明質酸上的羧基螯合，可得到離子化交聯(lián)的透明質酸防粘連膜Intergel?。動物實驗證明Intergel?的防粘連效果優(yōu)于濃度相近的透明質酸溶液，而且Intergel?能在腹腔內均勻分布，在整個腹腔內發(fā)揮作用。

INTERCEED?防粘連膜，是由再生纖維素的可控氧化制備的無菌編織物，用于開放性(或剖腹)婦產(chǎn)科手術中，減少術后粘連的發(fā)生。Satoru Motoyama, MD等人用INTERCEED?防粘連膜對陰道發(fā)育不完全患者實施陰道成形術，術后形成完整鱗狀的外皮，效果良好。由10 例14～25 歲患有陰道發(fā)育不完全病人實施陰道隧道成形后，將包裹有INTERCEED?防粘連膜的模具放入陰道成形中。手術中和術后均未發(fā)現(xiàn)有并發(fā)癥發(fā)生，手術時間小于30min，失血量最少，在術后1～4個月后，鱗狀的的外皮產(chǎn)生，所有的病人都對結果較為滿意。INTERCEED?雖然在常規(guī)術后防粘連效果不錯，但當其遇到血液和腹膜液時，防粘連效果下降，使用前必須妥善止血。另外INTERCEED?需要固定和縫合，有縫合導致再粘連的風險。

Oxiplex?是高相對分子量聚氧乙烯(PEO)與羧甲基纖維素通過分子組裝而得到的一種防粘連材料。Oxiplex?膜能有效地防止粘連形成及粘連再形成，而且具有高度的組織粘附性，不需縫合。其強度高，易于操作，可用于腹腔鏡手術中。PEO的引入能減少蛋白質吸附，降低血小板、細菌及細胞的粘附。

Seprafilm?生物可吸收防粘連薄膜，是可生物吸收、半透明的粘連屏障，由透明質酸和羧甲基纖維素通過活化劑 (EDC)復合而成的一種可吸收防粘連薄膜，主要用于進行腹部或骨盆剖開手術的病人，以減少手術后組織間粘連發(fā)生率、發(fā)生范圍和嚴重程度，具有無毒、無免疫原性及生物相容性好等特點。用于腹腔1 d后形成吸水性凝膠，可保護受損組織再上皮化，至第7 d、28 d后自體內清除，不需縫合，有血時仍有效。但Seprafilm?的操作性差，不易被用于腹腔鏡手術中。

(2)殼聚糖及其改性產(chǎn)物

術后防粘連隔離膜百菲米?，產(chǎn)品材料為醫(yī)用級水溶性殼聚糖，適用于腹部手術粘連的預防。將其置入體內后短時間內與體液相互作用，形成一層膜狀結構，附著于組織器官之間，從而達到生物隔離作用。置放后緩慢降解，不凝結成團形異物危害健康。吳昊等人對百菲米?預防心臟直視手術后心臟粘連進行了研究，對大部分心臟直視手術患者在關胸前常規(guī)在心臟胸肋面放置2片百菲米?，縫合心包后，再在胸骨后放置1片百菲米?來預防心臟粘連。通過兩例再次開胸手術的案例，發(fā)現(xiàn)百菲米?能有效地預防心臟直視手術后心臟粘連。

醫(yī)用殼聚糖可降解防術后粘連膜 粘停寧?，是由殼聚糖溶液經(jīng)流延法制成的半透明片狀薄膜。適用于腹部外科、婦科手術，預防術后粘連。張曉宇等人研究了此產(chǎn)品應用于腸粘連松解術對預防術后再次發(fā)生粘連性腸梗阻以及促進術后胃腸功能的作用。對比了使用松解術和粘停寧?配合松解術兩種手術方式，得出腸粘連松解術中應用粘停寧?安全有效，與單純腸粘連松解術相比具有可降低復發(fā)率、促進術后的胃腸功能恢復、縮短病人住院時間等優(yōu)點。

但根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心可疑不良事件的報告，此類殼聚糖產(chǎn)品在2008年發(fā)生過可疑群體醫(yī)療器械不良事件，引起對婦科手術后病人發(fā)生眼結膜炎，伴或不伴發(fā)熱及血白細胞升高等不良現(xiàn)象。

(3)聚乳酸

可吸收醫(yī)用膜粘克?，是以外消旋聚乳酸(PDLLA)為原料經(jīng)加工成形，適用于椎間盤癥、膽囊結石、闌尾炎、子宮瘤等外科手術中防止術后產(chǎn)生的粘連。該產(chǎn)品從2004年上市，在醫(yī)用防粘連膜使用中未出現(xiàn)過不良事件反應。

可吸收醫(yī)用膜 DKFILM?，該產(chǎn)品也是由PDLLA制成。通過膜的物理隔離作用(隔離時間1～3個月) 將術后易粘連組織界面分開，達到防止組織粘連的作用。適用于肌腱、椎管、腹腔、盆腔手術。李仁芝等人應用DKFILM?防止椎間盤突出癥手術中硬膜與神經(jīng)根的粘連，可顯著提高腰椎間盤手術的中遠期優(yōu)良率，減少腰椎術后綜合征的發(fā)生。

但Liu Y等對聚乳酸防粘連膜Surgiwrap?研究發(fā)現(xiàn)，此類材料防粘連膜手術時需要縫合固定，有再粘連的風險。

(4)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)

PLGA 可吸收術后防粘連膜諾奇?，是由聚-DL-乳酸-聚乙醇酸共聚物制成?？煞乐垢骨粌饶c粘連、肝臟臟面、肝門、肝十二指腸韌帶的粘連，盆腔內臟器的粘連等，也用于骨科椎板切除后防止硬膜瘢痕粘連以及肌腱粘連等。李牧等人研究了去骨瓣減壓術中應用此防粘連膜對顱骨成形術的影響。將72例患者分為3 組，即對照組、PLGA組、硅膠組，進行了手術肉眼觀察、硬腦膜外組織粘連程度、分離粘連出血量和手術時間。研究表明，去骨瓣減壓術中硬腦膜外放置PLGA可吸收術后防粘連膜或硅膠膜，顱骨成形術時硬腦膜外解剖層次清楚，手術操作簡單，創(chuàng)面損傷小，出血量少，手術時間短，分離后纖維膜完整，腦組織無損傷，并發(fā)癥少。與硅膠膜相比，既能達到相同的治療效果，更能被吸收，如不再行顱骨成形術，則不會長期滯留體內，減輕患者的心理壓力。

可吸收性硬腦膜修補材料SEAMDURA?是由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸(PGA)，L-乳酸和ε-己內酯的共聚物經(jīng)加工制成，為三明治式復合結構，中間為聚乙醇酸無紡布層，其兩側面為L-乳酸和ε-己內酯的共聚物膜，用于手術時硬腦膜缺損的修補。

但PLGA防粘連膜手術時需要縫合固定，增加了再粘連風險，只適合局部創(chuàng)作面治療。

(5)聚乙二醇(PEG)

PEG與聚酯(PBT)的共聚物Polyactive?作為一種可降解的材料可用于預防粘連，但聚合物膜的形態(tài)對其效果影響很大。Bakkum EA等人設計了3種不同形態(tài)的膜，動物實驗表明：單層多孔膜和單層無孔膜均不能防止粘連形成，而以多孔膜作為底層，無孔膜作為頂層的雙層膜則能有效地防止粘連。

(6)復合材料

聚乙二醇與聚乳酸的嵌段共聚物(PEG/PLA)也可用于預防粘連。Rodgers K等人將這種膜與Seprafilm?、INTERCEED?在動物體內進行對比實驗，結果表明其均能有效防止粘連形成，但PEG/PLA膜的最大優(yōu)點是在出血的情況下其預防粘連形成和粘連松解后再形成的效果最好，而且易于操作。其缺點是組織粘附性差，必須通過縫合固定。

3 醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的基本要求

醫(yī)用可吸收防粘連膜屬于長期植入類醫(yī)療器械，按III類高風險醫(yī)療器械管理。產(chǎn)品的生理毒理研究耗時較長，生物相容性和降解殘留物安全性問題一直是國家藥監(jiān)部門重點監(jiān)測對象。而且國內外尚無針對此類產(chǎn)品的相關標準要求，面世產(chǎn)品都按生產(chǎn)企業(yè)各自注冊產(chǎn)品標準的技術要求進行注冊、生產(chǎn)、質控和銷售，產(chǎn)品的安全性和有效性難以保持。因此，本文基于上述產(chǎn)品綜述，并結合我單位對于此類產(chǎn)品的檢驗經(jīng)驗，初步探討醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

1)物理要求

(1)外觀。透明或半透明，無雜質，無缺損，有一定柔韌性的薄膜。

(2)尺寸。應符合制造商規(guī)定的尺寸要求。

(3)拉伸強度。應符合制造商規(guī)定的拉伸強度要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜可參考GB/T 1040.2《塑料 拉伸性能的測定第2部分：模塑和擠塑塑料的試驗條件》中的方法進行檢測。

(4)脹破強度。應符合制造商規(guī)定的脹破強度要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

(5)縫合強度。 對于需要通過縫合固定的可吸收防粘連膜，應規(guī)定縫合強度，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

2)化學要求

(1)紅外鑒別?？晌辗勒尺B膜的主成分應與對照圖譜基本一致。

(2)浸提液。按GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》中規(guī)定的方法或等效方法，浸提液的酸堿度、紫外吸收、還原物質、蒸發(fā)殘渣、重金屬含量、環(huán)氧乙烷殘留量均應符合制造商規(guī)定的要求。環(huán)氧乙烷殘留量僅適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品。

(3)分子量。按凝膠滲透色譜法或《中華人民共和國藥典 二部》(2010版)附錄VI G 黏度測定法 第三法 進行測定，應符合制造商規(guī)定的分子量范圍。

(4)水分殘留。對于易吸水材料的防粘連膜，宜規(guī)定水分殘留量，并按《中華人民共和國藥典 二部》(2010版)附錄VIII M “水分測定法 第一法”進行測定。

(5)玻璃化轉變溫度。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定玻璃化轉變溫度，并按GB/T 19466.2《塑料 差示掃描量熱法(DSC)第2部分：玻璃化轉變溫度的測定》中規(guī)定的方法進行測定。

(6)比旋度。對于聚乳酸材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定比旋度，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

(7)殘留單體。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定單體殘留量，并按給出的適宜試驗方法(氣相、液相、氣相-質譜、液相-質譜等)進行測定。

(8)殘留溶劑。 應符合制造商規(guī)定的溶劑殘留量要求，并按給出的適宜試驗方法(氣相、液相、氣相-質譜、液相-質譜等)進行測定。

3)防粘連有效性

應符合制造商規(guī)定的有效性要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

4)生物相容性

(1)醫(yī)用可吸收防粘連膜應是無菌和無熱原的產(chǎn)品，試驗方法可按GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》進行。

(2)應按GB/T 16886.1 《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》要求對醫(yī)用可吸收防粘連膜進行生物學評價，并符合制造商規(guī)定的要求。

(3)醫(yī)用可吸收防粘連膜的降解性能按GB/T 16886.13 《醫(yī)療器械生物學評價第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性和定量》規(guī)定的方法或給出的適宜方法進行評價，應符合制造商規(guī)定的要求。

4 總結

理想的醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品應具有良好的生物相容性、適宜的組織粘附性(不需縫合固定)，能完全覆蓋創(chuàng)傷表面并且具有合適的體內留存時間；能降解吸收而不需要二次手術將其取出；既能有效防止粘連形成又不影響傷口的正常愈合；還應具有一定的機械強度而便于實施操作和維持功能。但是目前還沒有一個產(chǎn)品能達到理想狀態(tài)，該類產(chǎn)品生產(chǎn)所使用的不同材料和工藝都有各自的優(yōu)勢和劣勢。這就使得一方面激勵制造商不斷創(chuàng)新，提高產(chǎn)品質量，推動醫(yī)用可吸收防粘連膜的行業(yè)發(fā)展，另一方面也為該類產(chǎn)品注冊、臨床使用和市場監(jiān)管建立科學、合理、統(tǒng)一的技術要求增加了難度。因此國家醫(yī)療器械監(jiān)管部門及其技術支撐單位和國內外企業(yè)應該積極參與起草醫(yī)用可吸收防粘連膜的相關行業(yè)標準，保證醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的安全有效，另一方面生產(chǎn)企業(yè)應嚴格規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)過程控制及工藝參數(shù)監(jiān)測，保證醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的市場規(guī)范，避免群體性不良事件。

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2013-11-25

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