陳本川 編譯

(湖北麗益科技有限公司,武漢 430205)

·世界新藥信息·

抗丙型肝炎病毒藥:索氟布韋(sofosbuvir)

陳本川 編譯

(湖北麗益科技有限公司,武漢 430205)

[編者按]從2014年第8期起,本刊開辟“世界新藥信息”欄目,其內(nèi)容為從美國和歐盟藥政部門精選近期世界首次批準(zhǔn)上市的重大疾病治療新藥,對其適應(yīng)證、劑型、用法與用量、用藥注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、非臨床藥理毒理學(xué)、臨床藥理毒理學(xué)、臨床研究及知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國內(nèi)外研究進(jìn)展等作簡要介紹,旨在為臨床醫(yī)師和藥學(xué)工作者提供某一領(lǐng)域新藥研制的近況。熱忱歡迎廣大讀者和作者為該欄目的建設(shè)提出建議和意見,并踴躍投稿。

索氟布韋(sofosbuvir)為美國FDA首次批準(zhǔn)上市的抗丙型肝炎病毒新藥,是一種口服有效的HCV NS5B聚合酶抑制劑,對HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎(CHC)可全口服治療,對基因1和4型CHC需與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)用。該文對索氟布韋適應(yīng)證、劑量與用法、用藥注意事項(xiàng)、非臨床藥理毒理學(xué)、臨床藥理毒理學(xué)、臨床研究、不良反應(yīng)及知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)和國內(nèi)外研究進(jìn)展等進(jìn)行介紹。

索氟布韋;肝炎,丙型;抗病毒藥

Sofosbuvir(SOF),暫譯名索氟布韋,異名為索非布韋、索福布韋等。中文化學(xué)名為N-[(S)-2-(S)-(2R, 3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸異丙酯;由美國Pharmasset制藥企業(yè)研制,吉利德科學(xué)(Gilead Sci)公司收購后開發(fā)上市,代號為GS-7977。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2013年12月6日首次批準(zhǔn)上市,制劑為片劑400 mg,商品名Sovaldi?。其后,歐盟藥品管理局(European Medicine Agency,EMA)相繼批準(zhǔn)英國、德國、法國、奧地利、瑞典、芬蘭和愛爾蘭等十幾個(gè)國家上市[1-4]。

1 適應(yīng)證

SOF是含氟核苷酸類似物的前體藥,對丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)NS5B聚合酶有很強(qiáng)抑制作用,可作為的治療慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)抗病毒聯(lián)合治療的組分之一,對于HCV基因型2 (GT2)、HCV基因型3(GT3)感染,SOF只需與利巴韋林(ribavirin,RBV)聯(lián)用,成為全球首個(gè)無需同時(shí)使用干擾素(interferon,IFN)的全口服治療藥物,而治療HCV基因型1(GT1)和4(GT4)的感染者必須與RBV和聚乙二醇干擾素(peg-INF-α)聯(lián)用。

2 劑量和給藥方法

對所有HCV GT1～GT4的CHC成人患者,包括符合米蘭[Milan]標(biāo)準(zhǔn)(即等待肝移植)的肝細(xì)胞癌和與HIV-1共感染者,推薦劑量為SOF 400 mg,qd,po,不考慮進(jìn)餐前后服用。HCV GT1和HCV GT4 CHC患者,加用peg-INF-α 180 μg,sc,一周一次,并按體質(zhì)量計(jì)算合用RBV(＜75 kg=500 mg;≥75 kg=600 mg,bid),po,療程12周;若HCV GT1患者不能適應(yīng)peg-INF-α,sc,可考慮只聯(lián)用RBV,療程延長至24周。HCV GT2和HCV GT3患者,只聯(lián)用RBV,前者療程12周,后者為24周。

調(diào)整劑量,不建議減少SOF劑量,對于HCV GT1和HCV GT4患者,不能耐受peg-INF-α和/或RBV引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)減少劑量或停止用藥;對于HCV GT2和HCV GT3患者,出現(xiàn)與RBV有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)減少劑量或停止用藥,直至不良反應(yīng)消退或減低?？筛鶕?jù)患者的血紅蛋白濃度和心臟狀態(tài)對RBV進(jìn)行劑量調(diào)整,無心臟病患者的血紅蛋白＜100 g·L-1,RBV可減至300 mg,bid,若血紅蛋白＜85 g·L-1,應(yīng)停服RBV;根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果出現(xiàn)異常或有臨床癥狀表現(xiàn),可嘗試先將RBV減至300 mg, bid,再增加至400 mg,bid,但不推薦恢復(fù)至原劑量500 mg或600 ng,bid。有穩(wěn)定的心臟病史的患者,在任何4周治療期,血紅蛋白減少≥20 g·L-1,RBV可減至300 mg,bid,若減少劑量4周后,血紅蛋白＜120 g·L-1,應(yīng)停服RBV。

3 用藥注意事項(xiàng)

3.1 妊娠 婦女妊娠期使用RBV或peg-INF-α/RBV屬X類別,而SOF為B類。所有動物種屬接觸RBV曾證實(shí)有顯著致畸和致胚胎死亡的作用,妊娠婦女及其男性伴侶應(yīng)禁服RBV;而干擾素在動物試驗(yàn)有引起流產(chǎn)的效應(yīng),應(yīng)假設(shè)在人中也有流產(chǎn)潛能;沒有對妊娠婦女服用SOF進(jìn)行適當(dāng)和充分的對照研究。故女患者和男患者的女伴侶服用SOF組合藥物時(shí)必須極為小心避免妊娠,育齡婦女及其男伴侶不應(yīng)接受RBV治療,除非在治療期間和治療結(jié)束后6個(gè)月使用兩種有效的避孕方法。婦女服用SOF期間沒有全身激素避孕有效性的數(shù)據(jù)。因此,服用SOF和同時(shí)用RBV治療期間應(yīng)使用兩種有效非激素避孕方法。

3.2 哺乳期婦女 尚不清楚SOF及其代謝物是否存在于人乳汁中。哺乳大鼠的乳汁中主要代謝物是GS-331007,對哺乳幼畜無影響。對于哺乳嬰兒是否存在藥物潛在的不良反應(yīng),應(yīng)權(quán)衡利弊,考慮治療對母親重要性,考慮是否終止哺乳或停止服用含RBV的治療方案。

3.3 兒童用藥 尚未在小于18歲以下兒童使用SOF的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià),暫不推薦服用

3.4 老年用藥 90例≥65歲患者服藥SOF,所觀察到的HCV的應(yīng)答率與較年輕受試者相似,故老年患者無需調(diào)整劑量。

3.5 腎功能損傷患者 輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整SOF用藥劑量,對于嚴(yán)重腎功能損傷患者,其腎小球過濾率＜30 mL·(1.73m2)·min-1和終末期腎病需要進(jìn)行血液滲析患者,對SOF主要代謝物的接觸率高達(dá)20倍,其安全性和有效性未進(jìn)行評估,不宜推薦使用SOF組合藥物治療。

3.6 肝功能損傷患者 輕度,中度或嚴(yán)重肝受損(肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)分別為A,B及C)的患者無需調(diào)整SOF的劑量。失代償肝硬化患者尚未確定SOF的安全性和療效,暫不推薦服用SOF。

3.7 HCV與HIV-1共感染患者 在一項(xiàng)納入223例HCV與HIV-1共感染患者中評估SOF的安全性和療效,HCV與HIV-1共感染患者中的給藥劑量和給藥方法與HCV單一感染者相似。其中,30/32(94%)接受HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋(atazanavir)作為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的部分受試者中,觀察到總膽紅素升高(3或4級),沒有同時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。而沒有接受阿扎那韋治療的患者中,也有2例(1.5%)觀察到總膽紅素升高3或4級,與Ⅲ期臨床試驗(yàn)接受SOF+ RBV的HCV單一感染者所觀察到的發(fā)生率相似。

3.8 HCV患者 HCV或GT5 GT6型感染的CHC患者目前所得到數(shù)據(jù)不充分,不能給予服藥建議。

4 非臨床藥理毒理學(xué)

4.1 作用機(jī)制 SOF是HCV復(fù)制所必需的HCV NS5B RNA聚合酶抑制藥,核苷酸類似物的前體藥,在細(xì)胞內(nèi)代謝成有藥理活性的三磷酸尿嘧啶類似物(GS-461203),通過與NS5B RNA聚合酶結(jié)合,摻入HCV RNA鏈中,終止RNA鏈的延伸。生化實(shí)驗(yàn)表明, GS-461203抑制HCV基因1b,2a,3a和4a型的重組NS5B聚合酶活性,IC50=0.7～2.6 μmol·L-1。GS-461203不抑制人類DNA和RNA聚合酶,也不抑制RNA聚合酶的線粒體。

4.2 抗病毒活性 HCV復(fù)制子試驗(yàn)(Replicon assays)表明,SOF抑制1a,1b,2a,3a和4a基因全長復(fù)制子和2b,5a或6a基因編碼的NS5B嵌合1b復(fù)制子的EC50= 0.014～0.110 μmol·L-1;對臨床分離的NS5B基因序列嵌合復(fù)制子,基因1a型的中位EC50=0.062 μmol· L-1(0.029～0.128 μmol·L-1,n=67),1b型的中位EC50=0.102 μmol·L-1(0.045～0.170 μmol·L-1,n=29), 2a型的中位EC50=0.029 μmol·L-1,n=15,3a型的中位EC50=0.081 μmol·L-1,n=106。病毒感染試驗(yàn),SOF對基因1a型和2a型的EC50分別為0.03和0.02 μmol·L-1。有40%人血清,不影響SOF抗HCV的活性。在復(fù)制子細(xì)胞中,SOF與干擾素α或RBV聯(lián)用,評價(jià)其降低HCV RNA水平,顯示無拮抗作用。

4.3 耐藥性

4.3.1 在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi) 選擇包括1b,2a,2b,3a,4a,5a和6a等多個(gè)基因型測試SOF對HCV復(fù)制子敏感性降低試驗(yàn),觀察到所有基因型復(fù)制子對SOF敏感性降低與NS5B主要序列S282T被取代有關(guān),在基因2a,5a和6a型復(fù)制子中,M289L取代了S282T。在8個(gè)基因型的復(fù)制子中S282T取代位點(diǎn)的突變,使SOF對HCV的敏感降低2～8倍,與相應(yīng)的野生型比較,病毒復(fù)制能力降低89%至99%。生化試驗(yàn)表明,重組NS5B聚合酶表達(dá)取代S282T的1b,2a,3a和4a基因型,與相應(yīng)野生型比較,對GS-461203敏感性也降低。

4.3.2 臨床分離株 一項(xiàng)接受SOF治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn),對納入982例受試者的匯集分析表明,其中224例受試者有基線后NS5B基因次代核苷酸測序數(shù)據(jù), GT3a-感染者檢測到治療后出現(xiàn)L159F(n=6)和V321A(n=5)取代的突變分離株,但這2株分離株對SOF的敏感性無明顯變化。

4.4 致癌、致突變作用 SOF在小鼠和大鼠中致癌性研究正在進(jìn)行中。體內(nèi)外試驗(yàn),SOF對細(xì)菌致突變試驗(yàn)(Ames試驗(yàn)),人外周血淋巴細(xì)胞染色體致畸試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均為陰性。表明SOF沒有致遺傳毒性。

5 臨床藥理毒理學(xué)

5.1 藥效動力學(xué) 對心電圖的影響,一項(xiàng)隨機(jī)、單劑量、安慰劑和陽性對照試驗(yàn),評價(jià)SOF對心電圖QTc間期的影響,納入69例健康受試者,分別給予SOF 400和1 200 mg,po,陽性對照藥為莫西沙星(moxifloxacin)400 mg。SOF高達(dá)3倍的臨床推薦劑量,仍不會延長QTc間期。

5.2 藥動學(xué)

5.2.1 吸收 在健康成年受試者和CHC受試者評價(jià)SOF及主要代謝物GS-331007的藥代動力學(xué)性質(zhì),口服給藥后,不論劑量多少,SOF于給藥后0.5～2.0 h達(dá)到血藥濃度峰值,而GS-331007的tmax=2～4 h。對基因1～6型HCV感染者聯(lián)合RBV及有或無注射peg-INF-α的群體藥代動力學(xué)分析,SOF(n=838)和GS-331007(n=1 695)穩(wěn)態(tài)AUC0-24幾何均值分別為828和6 790 ng·h·mL-1。健康受試者(n=272)給予200～1 200 mg SOF,AUC0-24升高39%,而GS-331007減少39%。

5.2.2 分布 SOF的血藥濃度在1～20 μg·mL-1,與人血漿蛋白的結(jié)合率61%～65%,而GS-331007的蛋白結(jié)合率很低,健康受試者單劑量給予400 mg[14C]-SOF,血液與血漿14C-放射性比值約0.7。

5.2.3 代謝 SOF在肝臟廣泛地代謝成為有藥理學(xué)活性的三磷酸核苷酸類似物GS-461203。代謝激活途徑包括羧酸酯部分被人組織蛋白酶a或羧酸酯酶1連續(xù)催化水解和氨基磷酸酯被組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1斷裂,其后,嘧啶核苷酸通過生物合成途徑,被磷酸化。脫磷酸化后生成的核苷代謝物GS-461203,在體外,不能有效地重新磷酸化,故無抗HCV活性。單次口服400 mg[14C]-SOF后,SOF和GS-461203分別占藥物相關(guān)物質(zhì)全身接觸量的約4%和＞90%(計(jì)算AUC時(shí)已對分子量進(jìn)行校正)。

5.2.4 消除 單次400 mg口服[14C]-SOF,平均總回收劑量大于92%,其中尿液,糞便和呼氣排出分別回收約80%,14%和2.5%。尿液回收SOF多數(shù)是代謝物GS-331007(78%),而原形藥僅占3.5%。說明藥物主要通過腎臟清除。SOF和GS-331007中位終末半衰期分別為0.4和27 h。

6 臨床研究慨況

SOF共進(jìn)行5項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn),納入1 724例GT1～6型(CHC)單一HCV感染者和1項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)223例有GT21,2或3型CHC的HCV與HIV-1共感染者,評價(jià)其安全性和療效。其中,第1項(xiàng)是經(jīng)治過GT1,4,5或 6的CHC患者,與peg-INF-α 2a和RBV聯(lián)用;其余4項(xiàng)是GT2或GT3型的CHC患者,與RBV聯(lián)用;包括一項(xiàng)未經(jīng)治過CHC患者;一項(xiàng)對INF不能耐受,不合格或不愿意受試患者;一項(xiàng)既往用INF方案治療患者和一項(xiàng)在所有不管既往治療史或采用INF能力受試的患者中進(jìn)行試驗(yàn)。這些患者包括有肝硬變的代償性肝臟疾病。SOF劑量400 mg,qd;RBV劑量根據(jù)體質(zhì)量決定,bid,當(dāng)與SOF聯(lián)用,peg-INF-α 2a劑量180 μg, sc,每周一次。臨床試驗(yàn)期間用COBAS TaqMan HCV測試血漿HCV RNA值。分析的定量低限為25 U·mL-1。主要終點(diǎn)為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained uirological response,SVR),即在治療結(jié)束后第12周時(shí)HCV RNA低于定量低限為主要終點(diǎn)。

6.1 NEUTRINO研究(110試驗(yàn)) 此項(xiàng)研究以GT1, GT4為主,包含GT5或GT6未經(jīng)治成人患者,進(jìn)行開標(biāo),無對照試驗(yàn),納入327病例,78%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;17%有肝硬變;89%為GT1,9%為GT4,2%為GT5或GT16。評價(jià)SOF與peg-I NF-α 2a和RBV聯(lián)合治療12周的療效,并與既往的治療對照比較。總SVR率90.2%(295/327),其中,GT1為89.4%(261/292),GT4為96.4%(27/28),沒有無效病例,復(fù)發(fā)病例8.6%(28/326),未達(dá)到血清SVR及失訪病例1.2%(4/327)。

6.2 FISSION研究(1231試驗(yàn)) 此項(xiàng)研究對GT2和GT3未經(jīng)治患者進(jìn)行開標(biāo)、陽性對照試驗(yàn),納入499例, 72%為GT3,57%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1,其中, GT2＜6 log10U·mL-1,而GT3≥log10U·mL-1;20%有肝硬變。評價(jià)用SOF合用RBV治療12周(簡稱用藥組)與peg-INF-α 2a和RBV治療24周(簡稱對照組)的療效。RBV的用量,用藥組按體質(zhì)量500～600 mg,bid給藥,對照組不分體質(zhì)量400 mg,bid。受試者以1∶1比例隨機(jī)分組。總SVR率用藥組66.3%(171/258),對照組66.7% (162/243)。其中,GT2用藥組為94.5%(69/73),對照組77.6%(52/67);GT3用藥組為55.7%(102/183),對照組62.5%(110/176);無效病例,用藥組＜0.4%(1/256),對照組7.4%(18/243)。復(fù)發(fā)率用藥組30.2%(76/252),其中,GT2 5.5%(4/73),GT3 41.9%(75/179);對照組21.2%(46/217),其中,GT2 14.5%(9/62),GT3 23.9% (37/155)。未達(dá)到血清SVR及失訪病例,治療組3.1% (8/256),對照組7.0%(17/243)。

6.3 POSITRON研究(107試驗(yàn)) 此項(xiàng)研究對不能耐受、不適宜或不愿用IFN治療的未經(jīng)治的成人患者,采用隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照試驗(yàn),納入327例,70%基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;16%有肝硬變;評價(jià)SOF和RBV治療12周(n=207),與安慰藥(n=71)的對比試驗(yàn)?；颊甙?∶1隨機(jī)分組。治療組總SVR 77.8% (161/207),其中,GT2 92.7%(101/109),GT3 61.2% (60/98);安慰藥組為0%。用藥組無無效病例(0/ 207)。復(fù)發(fā)率用藥組20.5%(42/205),其中,GT2為4.7%(5/107),GT3為37.8%(37/98),安慰藥組為0%。未達(dá)到血清SVR及失訪病例,治療組1.9%(4/ 207),安慰藥組2.8%(2/71)。

6.4 FUSION研究(108試驗(yàn)) 此項(xiàng)研究納入201例(包括6例感染重組HCV GT 1/2患者)既往用INF治療未達(dá)到SVR(復(fù)發(fā)或無效)的成人患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn),評價(jià)SOF和RBV治療12或16周的療效。73%患者基線HCV RNA＞6 log10U·mL-1;34%有肝硬變;63%為HCV GT3型;75%為復(fù)發(fā)病例。治療12周(n=103),SVR 49.5%(51/103),其中,GT2型82.1%(32/39),GT3型29.7%(19/64),無效0%(0/ 103);復(fù)發(fā)47.6%(49/103),GT2型為17.9%(7/ 39),GT3型65.6%(42/64),未達(dá)到血清SVR及失訪病例2.9%(3/103)。治療16周(n=98),總SVR 71.4%(70/98),其中,GT2型為88.6%(31/35),GT3型61.9%(39/63);無效為0%(0/98);復(fù)發(fā)29.6% (29/98),GT2型為11.4%(4/35),GT3 38.1%(24/ 63)。未達(dá)到血清SVR及失訪病例為0%(0/98)。

6.5 VALENCE研究(133試驗(yàn)) 納入419例未經(jīng)治療和經(jīng)INF治療未達(dá)到SRV,有代償肝硬化的HCV GT2和GT3成人患者,試驗(yàn)用SOF和按體質(zhì)量給予RBV的療效。73%患者中位基線HCV RNA= 6 log10U·mL-1;78%為HCV GT3,58%為經(jīng)治患者, 65%為復(fù)發(fā)或暴發(fā)丙型肝炎。原試驗(yàn)設(shè)計(jì)是按4∶1隨機(jī)給予SOF和RBV或安慰藥治療12周,根據(jù)出現(xiàn)的數(shù)據(jù),試驗(yàn)被揭盲,所有HCV GT2感染者繼續(xù)原先計(jì)劃治療12周,而GT3型患者治療時(shí)間延長至24周。在修正治療方案期間,有11例GT3型患者已完成SOF+利巴韋林治療12周。GT2型(n=73),總SVR為93%(68/73),無治療失敗病例(0/73),復(fù)發(fā)6.8% (5/73),其中,未經(jīng)治患者3.1%(1/32),經(jīng)治患者17.1%(7/41),未達(dá)到血清SVR12及失訪病例為0% (0/73);GT3型(n=250),總SVR為84.0%(210/ 250),治療失敗病例0.4%(1/250),復(fù)發(fā)13.7%(34/ 249),其中,未經(jīng)治者4.8%(5/105),經(jīng)治患者20. 1%(29/144),未達(dá)到血清SVR12及失訪病例為2.0% (5/250)。

7 不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的,臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較,而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。Ⅲ期臨床試驗(yàn)合并數(shù)據(jù),包括對照和非對照臨床試驗(yàn),共納入650例接受SOF和RBV聯(lián)用治療12周,98例治療16周,250例治療24周;327例接受SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯(lián)合治療12周;243例安慰藥治療24周和71例安慰藥治療12周。

7.1 因不良反應(yīng)終止治療的患者 安慰藥組有4%,接受SOF聯(lián)用RBV 12周者為1%,治療24周者為＜1%,接受SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯(lián)用24周者為11%,治療12周者為2%。

7.2 常見≥20%不良反應(yīng) SOF聯(lián)用RBV為疲乏和頭痛,而SOF與peg-INF-α 2a和RBV聯(lián)合治療為疲乏、頭痛、惡心、失眠和貧血。

7.3 不常見的＜1%嚴(yán)重不良反應(yīng) 全血細(xì)胞減少,主要出現(xiàn)在同時(shí)接受聚peg-INF-α 2a患者;嚴(yán)重抑郁征,包括自殺意念和自殺,主要出現(xiàn)在有精神疾病史的患者。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

目前已在美國和歐盟40多個(gè)國家品種上市,尚未在中國申請進(jìn)口。品種及延伸專利US7964580、US8334270、US8580765、US8618076和US8633309在美國已授權(quán),分別于2028年5月21日,2029年5月26日和2030年12月11期滿,相應(yīng)中國專利CN101918425,CN102459299和CN102858790尚在實(shí)審中,若獲得授權(quán),其專利將于2028年3月26日, 2029年5月26日和2030年5月20日期滿,立體合成工藝CN102906102將在2029年5月26日和2031年3月31日期滿。

[1] FDA.SOFOSBUVIR[EB/OL].[2013-12-06].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204671s000lbl.pdf.

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.042

R512.63;R978.7

B

1004-0781(2014)08-1118-04

2014-06-06

2014-06-25

陳本川(1936-),男,福建廈門人,研究員,從事藥物化學(xué)、藥物信息調(diào)研工作。電話:027-88844380,E-mail: uhbch36@yahoo.com.cn。