曾緣緣,李丹瀅,方蕓

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院,南京 210008;2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院,南京 211100)

·臨床藥師交流園地·

腎移植患者免疫抑制藥治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

曾緣緣1,2,李丹瀅1,方蕓1

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院,南京 210008;2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院,南京 211100)

目的 探討臨床藥師對(duì)腎移植術(shù)后患者開(kāi)展免疫抑制藥藥學(xué)監(jiān)護(hù)的模式和方法。方法臨床藥師通過(guò)深入臨床,從初始用藥方案制定、用藥方案調(diào)節(jié)、不良反應(yīng)處理、用藥教育和出院隨訪等方面開(kāi)展免疫抑制藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果臨床藥師對(duì)腎移植患者進(jìn)行免疫抑制藥治療藥學(xué)監(jiān)護(hù),可以提高患者依從性、生存率和生存質(zhì)量,減少藥物不良反應(yīng)。結(jié)論臨床藥師推進(jìn)該院免疫抑制藥的合理使用及個(gè)體化用藥進(jìn)展。

免疫抑制藥;藥學(xué)監(jiān)護(hù);移植,腎

腎移植是目前治療終末期腎病最強(qiáng)有力的手段,但腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)一直是影響移植患者生存率的最大因素。免疫抑制藥在臨床的廣泛應(yīng)用,極大推動(dòng)了移植的實(shí)施,提高了移植物的存活率,改善了患者的生存質(zhì)量[1]。臨床常用的免疫抑制藥有環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素等。環(huán)孢素和他克莫司的治療窗狹窄,口服生物利用度個(gè)體差異大[2],劑量過(guò)低易造成排斥反應(yīng),劑量過(guò)高則帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)。加之腎移植術(shù)后,尤其在住院期間,患者往往用藥復(fù)雜,藥物間相互作用多,極有必要對(duì)患者實(shí)施免疫抑制藥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[3]。

1 初始用藥方案制定

1.1 病例概況 患者1,女,54歲,體質(zhì)量62 kg。慢性腎功能不全(尿毒癥期)伴有高血壓,糖尿病。腎移植術(shù)后采用他克莫司-嗎替麥考酚酯-糖皮質(zhì)激素三聯(lián)療法。他克莫司用量為0.1 mg·kg-1·d-1,根據(jù)體質(zhì)量,他克莫司3 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯1 g,bid,po,糖皮質(zhì)激素術(shù)后3 d內(nèi)500 mg,靜脈滴注,3 d后96 mg,po,每天16 mg遞減,至16 mg維持劑量?？紤]到患者有糖尿病史,而他克莫司會(huì)干擾血糖代謝,出現(xiàn)高血糖和移植后糖尿病的可能性,臨床藥師建議將他克莫司換成環(huán)孢素100 mg,bid,po。醫(yī)生權(quán)衡后采納了臨床藥師的建議。

1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)患者基本信息將直接影響術(shù)后給藥方案的制定。臨床藥師應(yīng)綜合考慮患者的年齡、性別、體質(zhì)量、現(xiàn)病史、服藥史、過(guò)敏史等情況,從中發(fā)現(xiàn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn),為患者制定最適用的用藥方案并擬定初始劑量。①年齡:與年輕患者相比,老年患者自身免疫力較低,環(huán)孢素或者他克莫司血藥濃度相對(duì)較低時(shí)即可達(dá)到所需的免疫抑制的程度;②性別:環(huán)孢素會(huì)引起多毛(15%～40%)、齒齦增生(10%～30%)等癥狀,年輕女性或者對(duì)容貌有要求的患者建議使用他克莫司;③體質(zhì)量:環(huán)孢素和他克莫司的初始劑量是根據(jù)患者的體質(zhì)量制定的,與其他免疫抑制藥聯(lián)用時(shí),環(huán)孢素口服用量為3.0～6.0 mg·kg-1·d-1,bid,他克莫司為0.1 mg·kg-1·d-1,bid;④現(xiàn)病史:他克莫司對(duì)血糖代謝影響較大[4],糖尿病患者,建議選擇環(huán)孢素;⑤服藥史:伊曲康唑膠囊、鹽酸地爾硫 緩釋膠囊等肝藥酶抑制藥會(huì)增加環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度[5],相反,巴比妥類藥物會(huì)降低其濃度;⑥過(guò)敏史:如果青霉素過(guò)敏,建議使用其他種類的抗生素預(yù)防感染;⑦CYP3A5基因表達(dá):攜帶CYP3A5*1等位基因者血藥濃度/劑量比明顯低于攜帶CYP3A5*3等位基因者[6];⑧經(jīng)濟(jì)情況:環(huán)孢素的價(jià)格比他克莫司便宜。

2 用藥方案的調(diào)節(jié)

2.1 病例概況 患者2,女,24歲,體質(zhì)量46.5 kg。術(shù)后第14天,一般情況可,無(wú)發(fā)熱咳嗽,無(wú)惡心嘔吐,移植腎區(qū)無(wú)不適,食納睡眠可,大小便正常。體檢:體溫37.4℃,血壓121/85mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。他克莫司2.5 mg,po,bid,血藥濃度為12.10 ng·mL-1。3 d前胸部CT示兩肺感染,今日血培養(yǎng)電話回報(bào)真菌孢子陽(yáng)性,予氟康唑靜脈滴注抗感染。考慮到氟康唑?yàn)楦嗡幟敢种扑?會(huì)使他克莫司血藥濃度上升,特別是靜脈制劑,同時(shí)患者處于肺部感染的特殊時(shí)期,需要降低他克莫司對(duì)機(jī)體的免疫抑制作用,臨床藥師建議減少他克莫司用量,采用1 mg,bid, po,同時(shí)密切觀測(cè)患者血藥濃度的變化。醫(yī)生采納臨床藥師建議?；颊咝g(shù)后第18天,他克莫司血藥濃度10.50 ng·mL-1。鑒于血藥濃度仍處于正常值上限,臨床藥師建議他克莫司用量改為0.5 mg,bid,po?；颊咝g(shù)后第25天,無(wú)發(fā)熱、畏寒,無(wú)咳嗽、咯痰。體檢:體溫36.6℃,血壓121/89 mmHg。他克莫司血藥濃度9.20 ng·mL-1。醫(yī)生考慮氟康唑靜脈滴注已達(dá)2周,而癥狀緩解,第26天停藥。臨床藥師查閱《中國(guó)腎移植手冊(cè)Ⅱ》:對(duì)于腎移植患者的真菌性肺炎的治療應(yīng)該在癥狀消失后的5～7 d停用靜脈滴注,改為口服氟康唑50～100 mg·d-1,1～2周。所以建議醫(yī)生不要停用氟康唑,而是繼續(xù)口服氟康唑100 mg·d-1,2周。醫(yī)生采納?；颊?周后順利出院,回家后繼續(xù)口服氟康唑1周。

患者3,男,20歲,體質(zhì)量54 kg。腎移植術(shù)后2個(gè)月,采用他克莫司-嗎替麥考酚酯-激素三聯(lián)療法。他克莫司3.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.75 g,bid,po,甲潑尼龍片12 mg,qd,po。他克莫司血藥濃度為5.2 ng·mL-1。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2×109·L-1,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.27×1012·L-1。生化指標(biāo):尿素氮8.3 mmol·L-1,肌酐96 μmol·L-1。醫(yī)生認(rèn)為患者術(shù)后僅2個(gè)月,血藥濃度偏低,予以增加他克莫司用量至4 mg,bid,po。根據(jù)患者的體質(zhì)量,他克莫司每天7 mg的總量已經(jīng)很高,繼續(xù)增加他克莫司用量,可能相應(yīng)增加其帶來(lái)的不良反應(yīng)。而患者血常規(guī)示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2×109·L-1,白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低下。鹽酸小檗胺片用于白細(xì)胞減少癥,研究表明其可以增加他克莫司血藥濃度[7]。臨床藥師建議加用鹽酸小檗胺2片,tid,po,他克莫司劑量不變,1周后復(fù)查他克莫司血藥濃度。醫(yī)生表示采納,1周后復(fù)查患者血藥濃度為8.3 ng·mL-1。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 環(huán)孢素(或者他克莫司)治療指數(shù)較窄,且不同個(gè)體間高度差異使其需要進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè),避免其濃度過(guò)高造成的不良反應(yīng)和濃度過(guò)低造成的排斥反應(yīng)[8]。根據(jù)文獻(xiàn)[9-10],他克莫司濃度術(shù)后1～3個(gè)月適宜在5～15 ng·mL-1,4～6個(gè)月為5～10 ng·mL-1,＞6個(gè)月為3～10 ng·mL-1;環(huán)孢素濃度術(shù)后6個(gè)月時(shí)保持200 ng·mL-1,1年末在100 ng·mL-1,長(zhǎng)期維持約在50 ng·mL-1為理想谷值。臨床上要結(jié)合患者的自身?xiàng)l件、免疫抑制藥的聯(lián)合治療、是否并發(fā)感染、聯(lián)合用藥等情況,綜合考慮血藥濃度的具體范圍。通常負(fù)荷劑量和維持劑量都要比說(shuō)明書推薦的劑量要少[11]。如何盡快達(dá)到和維持適合濃度對(duì)于臨床藥師來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常巨大的挑戰(zhàn)。

3 藥物不良反應(yīng)的處理

3.1 病例概況 患者4,男,56歲。腎移植術(shù)后兩年余,因移植后急性排斥反應(yīng)收治入院?；颊咧髟V已自行停藥1個(gè)月,原因是近期服環(huán)孢素之后出現(xiàn)不可耐受的胃部不適。考慮胃腸功能紊亂是環(huán)孢素的常見(jiàn)不良反應(yīng),臨床藥師建議患者及時(shí)去消化科就診,糾正胃腸不適。出院后改變空腹服用環(huán)孢素而選擇飯后服用來(lái)減輕環(huán)孢素帶來(lái)的胃部不適,同時(shí)1周后復(fù)查環(huán)孢素濃度,及時(shí)調(diào)整環(huán)孢素濃度。

患者5,男,33歲。腎移植術(shù)后5年余,因腎移植術(shù)后腹瀉半年余收治入院。他克莫司1.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.5 g,bid,po,甲潑尼龍片4 mg,qd,po,纈沙坦膠囊80 mg,qd,po,酒石酸美托洛爾片80 mg, qd,po,鹽酸地爾硫 緩釋膠囊90 mg,qd,po。他克莫司血藥濃度為11.8 ng·mL-1。生化:血尿素氮7.89 mmol·L-1,肌酐140 μmol·L-1?；颊咧髟V苯丁哌胺1粒可以止住腹瀉,但是停藥又發(fā)生,反復(fù)半年余。醫(yī)生考慮患者腹瀉為嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng),嗎替麥考酚酯用量改為0.25 g,bid,po,而他克莫司濃度偏高,改為1 mg,bid,po。臨床藥師認(rèn)為,他克莫司濃度升高可能是由于患者腹瀉造成,所以減藥后,在患者腹瀉得到控制后一定要繼續(xù)密切關(guān)注他克莫司血藥濃度,及時(shí)調(diào)整劑量。對(duì)于嗎替麥考酚酯腹瀉的不良反應(yīng),可以將嗎替麥考酚酯0.5 g,bid,po,改為麥考酚鈉腸溶片360 mg,bid,po。醫(yī)生接受臨床藥師的建議。改用麥考酚鈉腸溶片后,患者腹瀉情況好轉(zhuǎn)。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 臨床上免疫抑制藥的廣泛使用極大的提高了腎移植患者的生存率,但是其不良反應(yīng)已經(jīng)影響到腎移植術(shù)后患者的生存質(zhì)量和移植腎的長(zhǎng)期存活率。環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要包括腎功能損害、高血壓、震顫、多毛、胃腸道紊亂、齒齦增生等。他克莫司的不良反應(yīng)主要包括高血壓、頭痛、震顫、高血糖、糖尿病、腎功能損害、胃腸道紊亂等。嗎替麥考酚酯的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。臨床藥師需要熟悉免疫抑制藥的各種不良反應(yīng)與相應(yīng)的處理。

4 免疫抑制藥用藥教育

腎移植術(shù)后患者出院后仍需長(zhǎng)期服藥,但很多患者對(duì)自己的用藥缺乏足夠的了解,可能導(dǎo)致患者用藥依從性不佳,或不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題。所以臨床藥師應(yīng)強(qiáng)化對(duì)患者的出院教育,提高患者出院后的依從性,并且告知患者出院后在使用免疫抑制藥過(guò)程中需要注意的問(wèn)題,同時(shí)給以紙質(zhì)的出院教育資料。

5 出院后的隨訪

5.1 病例概況 患者6,男,37歲。腎移植術(shù)后9個(gè)月余。門診測(cè)他克莫司血藥濃度4.5 ng·mL-1,臨床藥師考慮患者術(shù)后不到1年,這個(gè)血藥濃度偏低,詢問(wèn)患者用藥情況?；颊咧髟V,他克莫司1.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.75 g,bid,po,甲潑尼龍片4 mg,qd, po。沒(méi)有增加其他影響血藥濃度的藥物。繼續(xù)詢問(wèn),得知患者出院后,體質(zhì)量從65 kg上升到80 kg。臨床藥師考慮患者體質(zhì)量增加,導(dǎo)致他克莫司血藥濃度偏低,建議增加他克莫司用量2 mg,bid,po,1周后復(fù)查血藥濃度,根據(jù)血藥濃度及時(shí)調(diào)整他克莫司用藥。1周后血藥濃度上升至8.0 ng·mL-1。

5.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 鑒于腎移植患者用藥的特殊性,臨床藥師的職責(zé)不應(yīng)該僅限于住院期間,而應(yīng)延伸到出院后。特別是出院后的前3個(gè)月,這段時(shí)期是感染的高發(fā)期,移植腎的恢復(fù)情況、血藥濃度是否穩(wěn)定、排斥反應(yīng)都需要被密切關(guān)注。此期間,患者需要每周定時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度、血/尿常規(guī)、肝腎功能,并及時(shí)根據(jù)結(jié)果調(diào)整免疫抑制藥的劑量。臨床藥師應(yīng)該收集患者每次復(fù)查的生化指標(biāo)和環(huán)孢素(或者他克莫司)的血藥濃度,如果血藥濃度波動(dòng)很大,應(yīng)及時(shí)和患者聯(lián)系,了解患者用藥情況與依從性,幫助患者調(diào)整藥物劑量,使患者能獲得最大的收益。

6 結(jié)束語(yǔ)

對(duì)于腎移植術(shù)后的患者,免疫抑制藥的使用將伴隨其一生。如何讓患者更好地認(rèn)識(shí)、應(yīng)用免疫抑制藥,提高患者依從性是臨床藥師的任務(wù)。同時(shí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)應(yīng)該放在如何使環(huán)孢素(或者他克莫司)濃度保持在合適的治療窗內(nèi),避免濃度過(guò)低造成的排斥反應(yīng)和濃度過(guò)高引起的藥物不良反應(yīng)。一名合格的臨床藥師,不但要有豐富的藥學(xué)知識(shí),也要有較多的臨床醫(yī)學(xué)知識(shí),要不斷學(xué)習(xí)循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)等新理論,這樣才能在實(shí)際工作中得心應(yīng)手,更好地為患者服務(wù)。例如基因多態(tài)性,對(duì)于他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素三聯(lián)療法,他克莫司首劑量一般經(jīng)驗(yàn)取0.1 mg·kg-1·d-1,但臨床上可以通過(guò)檢測(cè)患者CYP3A5的基因型給出更加科學(xué)的給藥建議。CYP3A5*1/*1(野生純合子)和CYP3A5* 1/*3(突變雜合子)基因型的受體較CYP3A5*3/*3 (突變純合子)的患者他克莫司濃度/劑量比低,CYP3A5 *1/*1和CYP3A5*1/*3基因型的受體可以采用0.15 mg·kg-1·d-1,而CYP3A5*3/*3可以用0.075 mg·kg-1·d-1的首劑量。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是醫(yī)院實(shí)施醫(yī)療防治工作的重要一環(huán),是未來(lái)醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展方向,對(duì)腎移植患者實(shí)施個(gè)體化給藥方案并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù),能使腎移植患者處于最佳的免疫抑制狀態(tài),對(duì)降低術(shù)后不良反應(yīng)、延長(zhǎng)移植腎存活時(shí)間、提高患者生存質(zhì)量益處良多,對(duì)于腎移植患者的長(zhǎng)期存活至關(guān)重要。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.031

R969.3;R617

B

1004-0781(2014)08-1091-03

2013-09-27

2013-11-27

曾緣緣(1989-),女,江蘇南京人,在讀碩士,研究方向:免疫抑制藥個(gè)體化給藥及合理應(yīng)用。電話:(0) 18252092722,E-mail:zengyuanyuannj@126.com。

方蕓(1959-),女,江蘇南京人,主任藥師,碩士生導(dǎo)師,學(xué)士,研究方向:臨床合理用藥和中藥藥理學(xué)。電話: 025-83105660,E-mail:njglfy@163.com。