鄭 鵬(綜述)，嵇 武(審校)

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院普通外科，南京 210002)

人類腸道菌群與機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸發(fā)展為一種相互適應(yīng)、互利共生的關(guān)系[1-3]。在人體，胃腸道菌群共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著30屬500～1000種，約1014個(gè)細(xì)菌，其是體細(xì)胞數(shù)量的10倍[4]。正常情況下，腸道菌群能保持動(dòng)態(tài)平衡，起到保護(hù)和維持機(jī)體健康的作用。根據(jù)腸道微生物群落對(duì)宿主的作用，腸道菌群可分為三大類：①與宿主共生的生理性菌群，其附著于深層黏膜上皮細(xì)胞，多為專性厭氧菌，是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群(如雙歧桿菌、類桿菌、消化球菌等)，具有營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)的作用，對(duì)機(jī)體有益無(wú)害；②與宿主共棲的條件致病菌，以兼性需氧菌為主，為腸道的非優(yōu)勢(shì)菌群(如腸球菌、腸桿菌等)，在腸道微生態(tài)平衡時(shí)無(wú)害，在特定條件下具有侵襲性，對(duì)人體有害；③病原菌大多為過(guò)路菌(變形桿菌、假單胞菌和韋氏梭菌等)，微生態(tài)平衡時(shí)，過(guò)路菌長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少、擴(kuò)增數(shù)量少且不會(huì)致病，如腸內(nèi)外環(huán)境改變導(dǎo)致腸道優(yōu)勢(shì)菌群失勢(shì)，進(jìn)而引起腸道菌群失調(diào)，過(guò)路菌或條件致病菌數(shù)量超出正常水平可導(dǎo)致人體發(fā)病。隨著分子生物學(xué)技術(shù)及微生態(tài)預(yù)防醫(yī)學(xué)在感染微生態(tài)學(xué)上的應(yīng)用，人們對(duì)腸道微生物菌群的功能特性有了全新的認(rèn)識(shí)：它不僅可以促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞的發(fā)育和成熟、還可促進(jìn)腸道血管及組織再生、調(diào)節(jié)骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)代謝、促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)成熟等，還可誘發(fā)某些腸道疾病或加重某些腸道疾病的病理進(jìn)展，如急慢性腹瀉、便秘、假膜性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腸道腫瘤等，越來(lái)越多的臨床及實(shí)驗(yàn)證明腸道微生態(tài)失調(diào)與多種疾病息息相關(guān)。

1 腸道菌群定植

胃和小腸上皮細(xì)胞黏附了極少量的細(xì)菌(如乳酸桿菌、鏈球菌、雙歧桿菌、梭菌、韋榮球菌、大腸埃希菌類及酵母菌等)，腸腔內(nèi)也僅存一部分過(guò)路菌，而大腸內(nèi)卻包含了一個(gè)由復(fù)雜、動(dòng)態(tài)、高濃度活性細(xì)菌構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)[1]。胃和小腸內(nèi)細(xì)菌的稀缺可能與管腔內(nèi)介質(zhì)(胃酸、膽汁、胰液分泌)及胃腸蠕動(dòng)等有關(guān)，介質(zhì)可以殺死大多數(shù)攝入到胃腸腔的微生物，而蠕動(dòng)波的推進(jìn)阻礙了管腔內(nèi)細(xì)菌的定植。部分細(xì)菌(如腸球菌、腸桿菌等)具有潛在致病性，當(dāng)腸道內(nèi)環(huán)境紊亂時(shí)，這些細(xì)菌可以是內(nèi)源性感染或敗血癥的感染源[5]。部分腸道菌群(如雙歧桿菌、乳酸桿菌)在機(jī)體出生時(shí)便開(kāi)始形成，隨后逐步完善。最初，新生兒的分娩及喂養(yǎng)方式?jīng)Q定菌群的定植模式。出生在發(fā)達(dá)國(guó)家和出生在發(fā)展中國(guó)家的嬰兒之間、不同等級(jí)醫(yī)院出生的嬰兒之間腸道菌群都存在差異[6]。向無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)移植正常小鼠糞便的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，移植糞便后無(wú)菌小鼠腸黏膜上皮細(xì)胞分化更加成熟，最先定植的細(xì)菌能夠調(diào)節(jié)宿主腸道上皮細(xì)胞基因的表達(dá)，并創(chuàng)造一個(gè)有利于它們定植的環(huán)境，同時(shí)抑制隨后進(jìn)入這一環(huán)境的細(xì)菌的生長(zhǎng)[7]。也有研究表明，不成熟的腸道菌群與早期兒童營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)[8-9]。因此，在最終的常駐共生菌群中，最初定植的細(xì)菌非常重要[9]。此外，腸道菌群隨人身體狀況而發(fā)生生理或病理性演變，不同的生理階段有許多特定組合的優(yōu)勢(shì)菌種，發(fā)現(xiàn)并定義菌種之間的差異，分析菌種不同時(shí)期的變化可反映個(gè)體特定時(shí)期的生理或病理狀態(tài)[10]。

2 腸道菌群與腸道疾病

2.1腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病 急性腹瀉、急性胃腸炎患者常伴有腸道優(yōu)勢(shì)菌群(腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌及類桿菌)比例失調(diào)，常駐菌群明顯減少，其中厭氧菌數(shù)量下降最為顯著，且上升速度緩慢；另外過(guò)路菌群定植增多。腸道菌群失調(diào)多見(jiàn)于急性腸感染、細(xì)菌性食物中毒、急性化學(xué)物質(zhì)中毒、急性全身感染、變態(tài)反應(yīng)性疾病、內(nèi)分泌疾病、藥物不良反應(yīng)等，相反菌群失調(diào)又可誘發(fā)或加重腹瀉，并增加腸道對(duì)致病菌的易患性。盲目運(yùn)用抗生素不僅不利于治療，反而有可能加重病情，導(dǎo)致菌群進(jìn)一步失調(diào)。

慢性腹瀉的病因較多，也較為復(fù)雜，腸道菌群失調(diào)是其主要致病因素之一，其他常見(jiàn)的病因有腸易激綜合征、急性痢疾后腹瀉、吸收不良綜合征等。慢性腹瀉患者的腸道細(xì)菌，如擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、腸道桿菌數(shù)量顯著降低，真桿菌、韋榮球菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌顯著增多。

便秘是由多種因素引起的一組臨床綜合征，老年性便秘是臨床常見(jiàn)的疾病之一，目前尚無(wú)理想的治療方法?；颊咭话汩L(zhǎng)期依賴潤(rùn)腸性、刺激排便類藥物等促排便，不良反應(yīng)較多。長(zhǎng)期便秘患者存在嚴(yán)重的腸道菌群紊亂，致病菌產(chǎn)生的亞硝胺、酚類、氨類等致癌物質(zhì)不能及時(shí)排出體外，這些物質(zhì)長(zhǎng)期慢性刺激腸道腺體并部分吸收入血可誘發(fā)結(jié)腸炎癥、偽膜性炎，最終演變?yōu)榻Y(jié)腸腫瘤。

肝功能異常(如梗阻性黃疸、肝硬化等)患者均存在不同程度的優(yōu)勢(shì)菌群比例改變，尤其是梗阻性黃疸患者。膽汁酸具有很強(qiáng)的抗菌活性，膽汁引流不暢，膽汁淤積可導(dǎo)致腸道雙歧桿菌結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，腸桿菌屬、腸球菌屬數(shù)量顯著增加，雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬數(shù)量顯著下降。

由此可見(jiàn)，部分消化系統(tǒng)疾病與腸道菌群失調(diào)相互作用，互為因果。正常生理狀態(tài)下，結(jié)腸菌群可以發(fā)酵不易消化的食物殘?jiān)⒋x上皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性黏液，為宿主產(chǎn)生可吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及能量，促進(jìn)細(xì)菌自身生長(zhǎng)和增殖。腸道優(yōu)勢(shì)菌群還可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)抑制過(guò)路菌群定植，同時(shí)產(chǎn)生細(xì)菌素、短鏈脂肪酸等物質(zhì)來(lái)降解病原體毒素，降低其毒性。盲腸和右半結(jié)腸中(特別是回盲部)發(fā)酵異常活躍，可產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸等，其中丁酸幾乎完全被結(jié)腸上皮細(xì)胞所消耗，它是結(jié)腸主要的能量來(lái)源[11]；短鏈脂肪酸還可延緩慢性潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生和發(fā)展、抑制致癌物或輔致癌物的形成、轉(zhuǎn)化某些致癌物質(zhì)為非致癌物質(zhì)、激活巨噬細(xì)胞、降低結(jié)腸癌的發(fā)生等[12]。微生物通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮其有利或不利的作用仍需要進(jìn)一步研究。

2.2腸道菌群與腸道免疫相關(guān)性疾病 腸道是人體中富含淋巴組織最為豐富的組織之一，而腸黏膜則是免疫系統(tǒng)與外部環(huán)境的主要接觸點(diǎn)[4,13]，腸道相關(guān)淋巴組織中含有大量免疫活性細(xì)胞。無(wú)菌環(huán)境下培養(yǎng)的動(dòng)物，其腸道黏膜淋巴樣細(xì)胞密度低，囊泡結(jié)構(gòu)較小，循環(huán)血液中的免疫球蛋白水平較低。胃腸道微生物在無(wú)菌動(dòng)物胃腸道內(nèi)定植后能夠影響腸道相關(guān)淋巴組織的組成，促進(jìn)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加，小囊及固有層中免疫球蛋白生發(fā)中心生長(zhǎng)迅速，血清中免疫球蛋白水平升高。以上研究表明，微生物在促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。成人機(jī)體與腸道菌群持續(xù)的相互作用使腸道免疫力不斷改變，正常腸道微生物可以避免免疫反應(yīng)的發(fā)生，如人結(jié)腸中的脆弱類桿菌可通過(guò)產(chǎn)生不同的囊性多糖體來(lái)改變它的表面抗原，使生物體避開(kāi)免疫監(jiān)視，保持腸道中微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

人體固有的免疫反應(yīng)不僅依靠白細(xì)胞，小腸的腸上皮細(xì)胞也可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)并傳遞信號(hào)來(lái)指導(dǎo)下行細(xì)胞進(jìn)行免疫反應(yīng)。與健康人群相比，炎性腸病患者的腸上皮細(xì)胞黏附有大量細(xì)菌。菌群可能是激活腸道免疫系統(tǒng)、誘發(fā)炎性腸道疾病的一個(gè)關(guān)鍵因素，而常駐菌群失調(diào)可能是驅(qū)動(dòng)炎性腸病的重要因素[14]，腸道炎癥的發(fā)生可同時(shí)引起多種不同類型的即時(shí)細(xì)胞因子產(chǎn)生，潛伏在人體炎性腸道黏膜中的非致病性細(xì)菌在誘導(dǎo)組織及表層固有淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)變中起到一定的保護(hù)功能。一部分T細(xì)胞亞群可根據(jù)它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)促炎性反應(yīng)[3]。腸道菌群通過(guò)定植活動(dòng)可刺激Treg細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)[15]。腸道微生物群還可誘導(dǎo)CD4+Th17細(xì)胞產(chǎn)生，其在炎癥性腸道疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[16]。在克羅恩病的炎性過(guò)程中，腸道T淋巴細(xì)胞對(duì)細(xì)菌抗原具有高反應(yīng)性，這可能與此類患者的局部耐受性機(jī)制被破壞有關(guān)[17]。此外，克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜分泌免疫球蛋白(immunoglobulin，IG)G型抗體對(duì)抗共生菌，通過(guò)IgG與腸道菌群相互作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，大鼠腸道常駐菌群參與了腸道黏膜的炎性反應(yīng)，而給予適量廣譜抗生素后，大鼠的這種腸道炎性反應(yīng)明顯下降，說(shuō)明腸易激綜合征與腸道菌群失調(diào)有一定相關(guān)性[18]。不同種類的細(xì)菌可誘發(fā)不同效果的免疫炎癥。腸溶菌引發(fā)的炎性反應(yīng)局限于膿腫中心，局部存在膠原沉積。一些厭氧菌(脆弱擬桿菌，擬桿菌，梭狀芽孢桿菌)誘導(dǎo)輕度粒細(xì)胞反應(yīng)和廣泛彌漫性的單核細(xì)胞浸潤(rùn)，因此其有可能誘導(dǎo)腸壁彌漫性纖維化反應(yīng)。在炎癥性腸病中，調(diào)節(jié)共生菌群的相互作用及其對(duì)腸黏膜的炎性刺激，充分引流腸腔內(nèi)容物可預(yù)防克羅恩病的復(fù)發(fā)。潰瘍性結(jié)腸炎患者，短期廣譜抗生素腸溶制劑的應(yīng)用能迅速減少腸黏膜釋放細(xì)胞因子和類花生酸類物質(zhì)，其較靜脈滴注非甾體類消炎藥能更有效地降低炎性反應(yīng)。目前，研究者正在評(píng)估使用益生菌而不是抗生素來(lái)達(dá)到拮抗細(xì)菌的目的。

3 腸道菌群與益生菌

在腸道菌群、宿主自身狀態(tài)及外部環(huán)境的共同作用下，腸道微環(huán)境維持在一個(gè)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)人體的健康起重要作用。飲食習(xí)慣可以改變宿主自身微生態(tài)結(jié)構(gòu)[19]。益生菌是一類以活菌為主的新型菌制劑，它不僅能提供特定的成分，還能補(bǔ)充被消耗的優(yōu)勢(shì)細(xì)菌(如雙歧桿菌、優(yōu)桿菌、乳酸桿菌和類鏈球菌等)，還可以改善人類健康。在嬰幼兒配方奶粉中添加益生菌還可防治腹瀉，如鼠李糖乳桿菌GG株可預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良兒童腹瀉的發(fā)生，特別是針對(duì)非母乳喂養(yǎng)的兒童?？诜嫔€可以增加特異性IgA水平，減少兒童輪狀病毒的感染概率，即使是輪狀病毒感染后應(yīng)用也能起到降低患兒糞便排泄量、減少排便次數(shù)的作用。在急性胃腸炎兒童中，補(bǔ)充益生菌可以顯著減少腹瀉的持續(xù)時(shí)間?？诜嫔€可以有效保護(hù)由脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷和腸道屏障破壞[20]。補(bǔ)充優(yōu)勢(shì)腸道菌群可有效保護(hù)由D-半乳糖胺誘導(dǎo)的急性肝損傷，益生菌對(duì)重癥肝病患者腸道菌群的干預(yù)也獲得了良好的效果，如口服乳糖醇不僅能調(diào)節(jié)腸道菌群，還能降低慢性乙型肝炎患者血清中的內(nèi)毒素水平。另外，研究也顯示益生菌干預(yù)能有效改善肝硬化患者的肝功能指標(biāo)[21-23]。益生菌可減少某些酶類的代謝活動(dòng)，減少其產(chǎn)生的腫瘤誘導(dǎo)物質(zhì)，從而預(yù)防結(jié)腸癌并減少患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

復(fù)雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng)與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、免疫功能、營(yíng)養(yǎng)、發(fā)病機(jī)制及健康等密切相關(guān)。腸道內(nèi)細(xì)菌的分離、鑒定以及定量分析對(duì)于研究腸道內(nèi)菌群的功能以及與機(jī)體的相互作用非常重要。1993年，Muyzer等[25]闡述了變性梯度凝膠電泳(polymerase chain reaction-denaturing gradient gel electrophoresis，PCR-DGGE)技術(shù)對(duì)探索未知微生物種群多樣性的重要性。PCR-DGGE技術(shù)克服了傳統(tǒng)培養(yǎng)方法的不足，其能即時(shí)反應(yīng)微生物變化及多樣性改變，聯(lián)合其他生物技術(shù)，將更實(shí)際地反映微生物群落的結(jié)構(gòu)、功能及動(dòng)態(tài)變化，其可提供微生物的空間分布、群落演替及原位生理等信息，促進(jìn)人們對(duì)微生物生態(tài)的認(rèn)識(shí)，為微生物資源的開(kāi)發(fā)利用提供指導(dǎo)[26]。454焦磷酸測(cè)序技術(shù)因其自動(dòng)化操作而被廣泛用于臨床實(shí)驗(yàn)研究。McKenna等[27]運(yùn)用454 焦磷酸測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，患有慢性腸炎的短尾猿的糞便菌群與正常菌群存在顯著差異。Turnbaugh等[28]運(yùn)用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肥胖人群腸道菌群的多樣性略低于非肥胖人群。

4 小 結(jié)

人體腸道疾病的生理病理進(jìn)展與腸道菌群息息相關(guān)。腸道菌群在人類健康中的作用逐漸被人們所重視，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，定義、分離、培養(yǎng)了一部分腸道菌群成員，并闡述了其與宿主自身、腸道內(nèi)各種微生物間的作用。腸道菌群具體調(diào)控的微生態(tài)的機(jī)制一直是研究者長(zhǎng)期以來(lái)致力于研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。相信隨著分子生物學(xué)工具的飛速發(fā)展，將對(duì)腸道菌群與機(jī)體間維持穩(wěn)態(tài)的這一分子靶點(diǎn)有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，從而有望發(fā)現(xiàn)新的方法來(lái)治療相關(guān)疾病，并保持人類健康。

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