岳 亮，郝振文(綜述)，馬志方(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001)

在歐美國家，前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率隨年齡的增長而增長，居男性癌癥病死率的第二位，僅次于肺癌[1]。前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，美國2010年有217 000例男性被診斷患有前列腺癌，有32 000例男性將死于轉(zhuǎn)移性前列腺癌[1]，由于人類的平均壽命不斷延長，據(jù)估計到2050年前列腺癌發(fā)病率將增加2.5倍[2]。以前其在我國的發(fā)病率較低，但隨著人口老齡化的出現(xiàn)、飲食結(jié)構(gòu)的變化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。前列腺癌的病因復(fù)雜，其發(fā)病確切機制目前尚不清楚，可能與生活方式、年齡、種族、環(huán)境、遺傳、性激素等因素有關(guān)。近年來,越來越多的研究分別從流行病學(xué)、病理、分子生物學(xué)等角度提示前列腺慢性炎癥可能是前列腺癌發(fā)生、進展的重要相關(guān)因素。

1 炎癥與前列腺癌的相關(guān)性

炎癥為腫瘤的生長提供適宜的環(huán)境，19世紀(jì)病理學(xué)家Virchow就指出腫瘤往往發(fā)生在慢性炎癥的部位[3]。已經(jīng)證實許多腫瘤與炎癥密相切關(guān)，如支氣管炎與肺癌、膀胱炎與膀胱癌、慢性潰瘍性結(jié)腸炎與結(jié)腸癌、乙型和丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎與肝癌、EB病毒感染與鼻咽癌等。研究顯示，全世界有20%的成人腫瘤病例與感染引起的炎癥有關(guān)[4]。因此,人們推測炎癥可能與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[5-6]。許多流行病學(xué)的研究表明，前列腺的慢性炎癥與前列腺癌有重要的聯(lián)系[7-9]。MacLennan等[7]進行了5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，慢性前列腺炎患者前列腺癌的發(fā)病率更高。Daniels等[8]對美國加利福尼亞州一個社區(qū)65歲的5821名男性人群進行前瞻性研究，結(jié)果表明前列腺炎與前列腺癌的相關(guān)性比值達(dá)5.4。此外，一些薈萃分析表明慢性細(xì)菌性前列腺炎與前列腺癌存在正相關(guān)性[9]。

2 炎癥對前列腺癌的影響

2.1組織病理學(xué) 老年人前列腺中常存在的前列腺腺體局灶性萎縮為形態(tài)學(xué)特征的病理改變，有時還有基質(zhì)的改變，以外周帶多見，主要是由于各種因素致使上皮細(xì)胞損傷而引起的。在這些區(qū)域中可見上皮細(xì)胞增生,常出現(xiàn)較多分化簇三陽性的T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。這種局灶性萎縮是一種增殖性病變，且?guī)缀醵及殡S炎癥的發(fā)生，因此稱這一病變?yōu)樵錾匝仔晕s(proliferative inflammatory atrophy,PIA)[6]。

在高級別前列腺上皮內(nèi)瘤(prostatic intraepithelial neoplasm，PIN)和前列腺癌早期的組織中?？梢奝IA，提示PIA是一種潛在的前期病損，可能是高級別PIN的過渡期[10]。目前已有大量證據(jù)表明,PIA與PIN、前列腺癌具有某些聯(lián)系和共同特征，Shah等[11]對5510例前列腺癌根治術(shù)患者的手術(shù)標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，異常分化的細(xì)胞核數(shù)量在各種病變中分別為PIA(3.6%)、PIN(6.1%)、前列腺癌(12%)。這些研究表明,PIA可能是慢性炎癥導(dǎo)致癌癥發(fā)生的病變基礎(chǔ)。

2.2炎性細(xì)胞與前列腺癌 炎癥對前列腺癌發(fā)生的影響主要是通過局部炎性細(xì)胞來發(fā)揮作用，炎性細(xì)胞釋放細(xì)胞因子產(chǎn)生大量活性氧類(reactive oxygen species,ROS)形成腫瘤微環(huán)境[12]，刺激前列腺癌細(xì)胞生長和血管、淋巴管的生成，促進前列腺癌細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，其中重要的炎性細(xì)胞有腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated-fibroblast,CAF)、肥大細(xì)胞等。

CAF是腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最多、分布較廣的表型改變的成纖維細(xì)胞。與成纖維細(xì)胞相比，CAF處于活化狀態(tài)，在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生長方式、增殖活性、運動能力以及分泌功能等方面均發(fā)生了顯著變化。CAF除參與炎性反應(yīng)外，其過度表達(dá)與前列腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可提供前列腺癌細(xì)胞生長、增殖的信號，參與新生血管生成，為細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移所必需。Paland等[13]比較了成纖維細(xì)胞和CAF對人前列腺上皮細(xì)胞的生長和擴散的不同影響，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α的水平較高，而CAF分泌白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)的水平較高，成纖維細(xì)胞在癌變的早期階段可防止前列腺上皮細(xì)胞增殖，而CAF促進前列腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變。以上研究表明，CAF的聚集和活化可能是前列腺癌進展中的重要事件之一。

對肥大細(xì)胞的研究相對較少，對幾種不同的腫瘤動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞可以刺激腫瘤的生長[15]，但其在前列腺癌中的作用還不清楚。19世紀(jì)，Ehrlich發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞[14-15]，隨后不久Ehrlich的學(xué)生發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞浸潤于原發(fā)腫瘤和健康組織的邊緣[16]。Pittoni等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在分化較好的前列腺癌周圍存在大量肥大細(xì)胞，而且肥大細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶9對前列腺癌細(xì)胞生長有促進作用。此外，肥大細(xì)胞所分泌的多種細(xì)胞因子(類胰蛋白酶、c-kit、成纖維生長因子2)與前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。c-kit、成纖維生長因子2與前列腺癌細(xì)胞增殖、分化的信號通路有密切關(guān)系[18]。

2.3炎性細(xì)胞因子與前列腺癌 前列腺癌細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，促進炎性細(xì)胞聚集，而大量炎性細(xì)胞聚集后也可分泌蛋白溶解酶和細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可刺激前列腺癌細(xì)胞生長、血管和淋巴管生成及腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。以下是幾種重要的炎性細(xì)胞因子。①環(huán)加氧酶(cyclo-oxgenase，COX)：是前列腺素合成過程中主要的限速酶，能將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物，從而參與機體的多種病理生理過程，如炎癥、免疫應(yīng)答、出凝血及腫瘤生長等。細(xì)胞中主要存在兩種COX，即COX-1和COX-2。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在細(xì)胞受到各種刺激時，如組織損傷、炎癥或細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化時表達(dá)增強。Madaan等[19]采用免疫組織化學(xué)及免疫印記法對82例前列腺癌和32例良性前列腺增生癥標(biāo)本進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在前列腺增生組織中COX-2的表達(dá)水平基本一致，在前列腺癌組織中COX-2表達(dá)明顯增強，COX-2表達(dá)增強可能促進前列腺癌的淋巴浸潤及轉(zhuǎn)移。②缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)：局部微環(huán)境缺氧是前列腺慢性炎癥和前列腺癌的共同特征。缺氧使細(xì)胞觸發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)導(dǎo)致HIF過度表達(dá)。HIF是由1個α亞基和1個β亞基組成的異二聚體，目前的研究主要集中在HIF-1α上。HIF-1α與炎癥及前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[20]。

2.4炎癥相關(guān)的信號通路與前列腺癌 前列腺癌細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中通過多種生長因子及其受體進行信息交流與傳遞,這些生長因子及其受體調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。研究表明，持久性炎性反應(yīng)將導(dǎo)致核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/threonine kinase，PI3K/Akt)通路、絲裂原活化蛋白激酶/信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinase，MAPK/ERK)通路和Hedgehog通路等多種信號通路持續(xù)激活，進而使靶基因異常表達(dá)，這些基因的異常表達(dá)可能與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[21-24]。

NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子的B位點特異性結(jié)合的核蛋白因子，參與調(diào)控免疫應(yīng)激、炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等，而且與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。前列腺特異抗原是檢測前列腺癌的重要指標(biāo)，研究證實在前列腺特異抗原核心增強子中有4個NF-κB的作用位點，同時也證實了雄激素非依賴性前列腺癌較雄激素依賴性前列腺癌有更多的NF-κB作用位點[25]。而參與天然免疫應(yīng)答的炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α、ROS、COX-2等的激活依賴于NF-κB。PI3K/Akt信號通路是連接多種膜受體的一個關(guān)鍵的信號通路，這些膜受體與細(xì)胞的基本功能有關(guān)，包括細(xì)胞的生存、增殖和分化，因此有理由相信PI3K/Akt信號通路與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[26-27]。據(jù)研究估計，在前列腺癌細(xì)胞中，由于可以超活化Akt的磷酸酶基因功能的缺失，導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路表達(dá)上調(diào)30%～50%，從而促進前列腺癌的發(fā)展[28-29]。研究表明，在前列腺癌細(xì)胞中，MAPK/ERK信號通路往往很容易被激活，尤其是在晚期前列腺癌中，該信號通路可以和PI3K/Akt信號通路共同發(fā)揮作用，促進前列腺癌的發(fā)展[30-32]。Hedgehog信號通路在前列腺的胚胎發(fā)育時期便起著非常重要的作用，它在泌尿生殖竇的上皮細(xì)胞中表達(dá)活躍，而前列腺來源于此上皮細(xì)胞[33]。相關(guān)研究表明，Hedgehog信號通路參與了前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的整個過程，同時使前列腺癌更具有侵襲性及耐藥性，因此針對該信號通路的靶向治療將會是一個非常有價值的選擇[34]。

2.5雄激素受體在前列腺癌中的作用 雄激素受體(androgen receptor，AR)在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在認(rèn)為前列腺癌的細(xì)胞組成是多樣的，主要是腺腔上皮，但也有部分細(xì)胞具有基層上皮和中間上皮的特點，并且具有部分基層上皮標(biāo)志的干細(xì)胞可能是腫瘤的起源[35-37]。最近有研究表明，AR在前列腺癌不同細(xì)胞中的表達(dá)不同，并發(fā)揮不同作用[38-39]。例如LNCaP細(xì)胞為雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞，當(dāng)處于不同的生存環(huán)境中時，AR對LNCaP細(xì)胞的生長可以起促進或阻礙作用，還可以成為該細(xì)胞的生長因子[40-41]。PC-3細(xì)胞為雄激素非依賴前列腺癌細(xì)胞，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，AR對前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展起促進作用，但是近年來通過對AR與PC-3細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，AR可抑制PC-3的侵襲與轉(zhuǎn)移[42]。因此，僅用一種細(xì)胞系研究AR對前列腺癌的作用是非常片面的。此外，AR在其他腫瘤相關(guān)細(xì)胞(如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)中也有表達(dá)，但具體的作用和機制仍不清楚。

3 展 望

我國慢性前列腺炎發(fā)病率很高，慢性前列腺炎是否可誘發(fā)前列腺癌？具體機制、途徑是什么?由于早期前列腺癌常無癥狀，臨床上發(fā)現(xiàn)的前列腺癌多為中晚期，而晚期前列腺癌組織中都有炎性細(xì)胞浸潤，炎性反應(yīng)在晚期前列腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用機制是什么？這些問題的研究有望成為前列腺癌早期診斷和預(yù)防的關(guān)鍵，還可為晚期前列腺癌的治療提供新的靶點，值得進一步深入思考和研究。

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