張德云(綜述)，嚴(yán)智昌(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科，包頭 014010)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一組異質(zhì)性疾病。目前兒童單純化療的完全緩解率達(dá)90%以上，70%～80%的兒童ALL治愈,成人ALL的完全緩解率已達(dá)70%～90%，約30%的患者可治愈，成熟B細(xì)胞ALL的治愈率可達(dá)80%以上，BCR/ABL融合基因陽性ALL的患者長(zhǎng)期無病生存率可達(dá)到40%～50%[1]。由于該病預(yù)后不良因素多，接受大劑量甲氨蝶呤等強(qiáng)烈化學(xué)治療時(shí)并發(fā)癥多，對(duì)糖皮質(zhì)激素和天冬酰胺酶等主要抗白血病藥物耐受性差，與兒童ALL相比，成人ALL的總體療效仍然不佳。

1 預(yù)后因素

ALL的預(yù)后因素主要包括年齡、白細(xì)胞數(shù)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、治療反應(yīng)和微小殘留病(minimal residual disease,MRD)等。年齡作為獨(dú)立的預(yù)后因素，已得到臨床確認(rèn)[2]。目前大部分研究者認(rèn)為成人ALL劃分危險(xiǎn)度的年齡標(biāo)準(zhǔn)為：≤35歲為低風(fēng)險(xiǎn)，>35歲為高風(fēng)險(xiǎn)[3]。隨著年齡的增長(zhǎng)，造血干細(xì)胞移植的療效逐漸降低。初診時(shí)的白細(xì)胞數(shù)是一個(gè)重要的預(yù)后因素，MRCUKALLⅫ/ECOGE2993試驗(yàn)通過隨機(jī)對(duì)照研究提出白細(xì)胞>30×109L-1(B-ALL)或>100×109L-1(T-ALL)定為不良預(yù)后因素[4]。細(xì)胞免疫分型是重要的預(yù)后因素之一，不同亞型的治療方法和生物靶向不同。胸腺T-ALL約占成人T-ALL的50%，應(yīng)用現(xiàn)代治療的完全緩解率可達(dá)85%～90%，5年無事件生存率>50%；早期T-ALL和成熟T-ALL的預(yù)后較差，完全緩解率僅為70%，長(zhǎng)期無病生存率為30%；成人Common-B和Pre-BALL的完全緩解率>80%，但僅1/3患者能獲得長(zhǎng)期生存；在B-ALL中，pro-B-ALL是預(yù)后較差的亞群，但其卻是造血干細(xì)胞移植療效最好的亞型[1]。免疫分型可用于MRD的監(jiān)測(cè)。細(xì)胞遺傳學(xué)已經(jīng)成為目前最先進(jìn)也是最重要的預(yù)后判斷指標(biāo)，其意義已超過傳統(tǒng)的免疫分型,不僅對(duì)預(yù)后還對(duì)治療有特殊的臨床意義，而且也有助于新藥的開發(fā)。MRC UKALLⅫ/ECOG E2993試驗(yàn)是最大的細(xì)胞遺傳學(xué)前瞻性研究,其結(jié)果顯示，有預(yù)后意義的細(xì)胞遺傳學(xué)異常中屬于高危異常的是：t(9;22)(q24;q11.2)、t(4;11)(q21;q23)、t(8;14)(q24.1;q32)、低亞二倍體/近三倍體以及復(fù)雜核型(5種或5種以上染色體異常)，而t(1;19)、(q23;p13.3)的預(yù)后意義不確定；屬于預(yù)后較好的是：超二倍體和del(9p)[5]。成人ALL的分子標(biāo)記也逐漸用于探討其發(fā)病機(jī)制并提供潛在的靶向治療可能，已經(jīng)逐漸成為細(xì)胞遺傳學(xué)的補(bǔ)充，成為預(yù)后因素之一[6-7]。HOX11基因過度表達(dá)主要見于預(yù)后較好的胸腺T-ALL，而HOX11L2、SIL-TAL1、ERG和BAALC的高表達(dá)則多見于成熟T-ALL和早期T-ALL，預(yù)后差[8-9]；Notch1基因突變見于50%的T-ALL患者，其預(yù)后意義尚不明確，其活性可被γ分泌酶抑制劑抑制；NUP214-ABL1表達(dá)增高的不成熟T-ALL可試用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼)治療[1]。既往認(rèn)為治療4周以內(nèi)完全緩解是預(yù)后因素，不過MRC UKALL Ⅻ/ECOG E2993的研究認(rèn)為，4周內(nèi)或4周以上完全緩解的患者并未提示不同的預(yù)后。近來發(fā)現(xiàn)治療后7～14 d的快速反應(yīng)更提示預(yù)后良好[10]。MRD檢測(cè)用來判斷治療反應(yīng)，成人ALL進(jìn)行MRD檢測(cè)的目的是確定具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者是否應(yīng)作為造血干細(xì)胞移植治療或?qū)嶒?yàn)性治療的候選者，用于確定對(duì)于低危復(fù)發(fā)的患者采用降低強(qiáng)度的治療方案是否妥當(dāng)。

2 ALL的治療方法

2.1支持治療 貫穿ALL治療的過程中，包括并發(fā)癥的防治、血制品的輸注及造血生長(zhǎng)因子的應(yīng)用等，如果患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109L-1，或患者肝脾大、淋巴結(jié)明顯腫大，給予潑尼松和(或)環(huán)磷酰胺預(yù)治療?；熎陂g應(yīng)予充分補(bǔ)液、堿化尿液，以防止尿酸堆積在腎臟損害腎功能。

2.2誘導(dǎo)緩解治療 ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案一般包括長(zhǎng)春新堿、糖皮質(zhì)激素和蒽環(huán)類藥，可聯(lián)合左旋天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺，也可與阿糖胞苷、巰嘌呤等組成其他方案[11-12]。根據(jù)不同臨床亞型采取強(qiáng)化誘導(dǎo)治療可能取得更好的治療效果，如T-ALL誘導(dǎo)治療時(shí)加環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷，成熟B-ALL給予含大劑量環(huán)磷酰胺、分次給予的環(huán)磷酰胺和CD20單克隆抗體的方案等。誘導(dǎo)緩解以獲得分子緩解為目的，(MRD水平≤0.01%)。成人ALL標(biāo)危組約60%的患者可達(dá)分子完全緩解率，費(fèi)城染色體陽性ALL經(jīng)伊馬替尼聯(lián)合化療治療的分子完全緩解率約為50%[13-14]。

2.3鞏固、強(qiáng)化治療 鞏固、強(qiáng)化治療一般采用原誘導(dǎo)方案、與誘導(dǎo)方案無交叉耐藥的新方案或大劑量化療及干細(xì)胞移植。強(qiáng)化治療方案中可選擇依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、米托恩醌、去甲氧柔紅霉素、大劑量阿糖胞苷、大劑量的甲氨蝶呤等[15]。強(qiáng)化治療已成為成人ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療。鞏固、強(qiáng)化治療后，可采用6-巰嘌呤/甲氨蝶呤維持治療，或接受8～9個(gè)療程的強(qiáng)化維持治療，方案有大劑量的甲氨蝶呤/左旋天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺+潑尼松/阿糖胞苷等，每個(gè)療程間隔8周左右。維持治療對(duì)T-ALL的療效影響較小，對(duì)成熟B-ALL的療效幾乎無影響[16]。異基因干細(xì)胞移植和自體干細(xì)胞移植是高危ALL緩解后治療的主要方法。

治療ALL需要防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，其治療方式包括：甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射、顱腦-脊髓照射、大劑量全身化療(如大劑量的甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷和左旋天冬酰胺酶)。顱腦-脊髓照射的嚴(yán)重不良反應(yīng)有繼發(fā)腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、誘發(fā)白質(zhì)腦病等，采用顱腦-脊髓照射存在爭(zhēng)議。成人ALL鞘注的次數(shù)取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大小。高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶增高、T-ALL、成熟B-ALL、髓外浸潤(rùn)明顯或白血病細(xì)胞增殖活躍的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的風(fēng)險(xiǎn)高，需接受16次鞘注預(yù)防；而中等風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者可分別只接受8次和4次鞘注預(yù)防；鞘注聯(lián)合全身大劑量化療能有效地預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，其復(fù)發(fā)率可降低到7%[1]。

3 治療ALL新方法

3.1新的核苷酸類似藥 新的核苷酸類似藥有克羅拉濱、奈拉濱、Forodesine等?？肆_拉濱的活性代謝物能抑制DNA多聚酶和核苷酸還原酶,從而抑制DNA的合成和修復(fù)，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)不同的T-ALL和前B-ALL都可取得部分療效。克羅拉濱可增強(qiáng)阿糖胞苷的活性與依托泊苷和環(huán)磷酰胺也有協(xié)同作用，目前正在開展聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。奈拉濱是嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)將奈拉賓用于T細(xì)胞淋巴瘤/白血病的三線治療[17]。Forodesine是嘌呤核苷磷酸化酶新的抑制劑，已用于T-ALL的臨床實(shí)驗(yàn)性治療。

3.2單克隆抗體 ALL細(xì)胞表達(dá)的抗原(如CD19、CD20、CD22、CD33、CD52等)可作為單克隆抗體治療的靶標(biāo)[18]。CD19是B淋巴細(xì)胞最常見的細(xì)胞抗原，目前正研究能誘導(dǎo)CTL作用的CD19特異性單抗和雙功能抗體?？笴D20單抗-Rituximab(利妥昔單抗)是惡性淋巴瘤治療中應(yīng)用較廣泛的藥物，在ALL的治療中僅限于Burkitt白血病/淋巴瘤，與強(qiáng)烈化療聯(lián)合可使約80%Burkitt白血病/淋巴瘤患者獲得高質(zhì)量緩解甚至治愈。依帕珠單抗是人源化抗CD22的IgG型抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤作用。美羅他格是一種人源化抗CD33單抗與乙酚棘孢霉素的偶聯(lián)物，乙酚棘孢霉素是一種抗腫瘤抗生素。美羅他格與靶細(xì)胞胞膜的CD33形成復(fù)合物后被靶細(xì)胞內(nèi)化、轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中,釋放出乙酚棘孢霉素,在谷胱甘肽的作用下乙酚棘孢霉素轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮Ц鼜?qiáng)的二羥基苯基團(tuán)棘孢霉素,使DNA雙鏈斷裂達(dá)到殺傷白血病細(xì)胞的目的[19]。美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)美羅他格用于治療60歲以上，不適于接受其他化療的復(fù)發(fā)CD33急性髓系白血病患者。阿侖單抗是抗CD52的單克隆抗體，CD52表達(dá)于正?；驉盒訠淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，而不表達(dá)于正常的骨髓造血干細(xì)胞。阿侖單抗可通過激活補(bǔ)體、抗體依賴的細(xì)胞毒性作用及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用等途徑引起細(xì)胞凋亡。

3.3分子靶向治療 伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制ABL、KIT、PDGFR激酶的活性。伊馬替尼聯(lián)合化療，能顯著提高初診ALL患者緩解率和總生存率，并有可能改善造血干細(xì)胞移植的療效[14，20]。第二代酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼或達(dá)沙替尼，對(duì)伊馬替尼耐藥的患者仍然有效。Aurora激酶抑制劑MK-0457對(duì)ABL激酶T315I突變患者，能有效克服耐藥。FLT-3(Fms樣酪氨酸激酶3)屬Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，F(xiàn)LT-3及其配體在造血干/祖細(xì)胞的增殖和分化中起重要的調(diào)節(jié)作用。FLT-3突變激活其下游的RAS和磷酸肌醇3-激酶/絲-蘇氨酸蛋白激酶等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖和分化。FLT-3抑制劑治療耐受性好，但易產(chǎn)生耐藥，與化療連用可提高療效[21]。Lestaurtinib、Midostarin、Tandutinib、Sunitinib malate是小分子FLT-3抑制劑，通過抑制蛋白質(zhì)的磷酸化,干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,影響白血病細(xì)胞的增殖和分化。

4 展 望

成人ALL的治療包括支持治療、誘導(dǎo)治療、鞏固強(qiáng)化治療及維持治療，在誘導(dǎo)、鞏固治療期間，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治也很重要，通過消滅殘存的白血病細(xì)胞，阻止耐藥和復(fù)發(fā)的發(fā)生。近年來，隨著對(duì)ALL的不同臨床亞型生物學(xué)和致病機(jī)制的深入研究，成人ALL的療效有了顯著提高。為進(jìn)一步提高成人ALL的治療效果，不僅要借鑒國(guó)外其他國(guó)家的治療經(jīng)驗(yàn)，還需根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，進(jìn)行前瞻性臨床研究，努力推廣成人的診斷分型和預(yù)后分組，進(jìn)行個(gè)體化治療。進(jìn)一步完善支持治療水平，積極開展新藥的臨床試驗(yàn)，探索適合成人ALL的治療方法，我國(guó)成人ALL的診斷和治療水平必將獲得極大的提高。

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