張永超(綜述)，黃世敬(審校)

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心，北京 100053)

抑郁癥是以情感障礙為突出表現(xiàn)的一類精神疾病，臨床特征為顯著且持久的心情低落，伴隨興趣減低，消極悲觀，思維遲緩，甚至出現(xiàn)自殺行為。世界衛(wèi)生組織最新調(diào)查顯示，抑郁癥在全球患病率約3.1%，在我國北京、上海等城市終生患病率和年患病率分別為3.6%和1.8%[1]，成為21世紀(jì)危害人類身心健康的主要疾病因素之一。生活節(jié)奏過快，工作壓力過大，突發(fā)事件和社會變革等因素導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病率持續(xù)增高。目前，抑郁癥病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及5-羥色胺受體(5-HT receptor，5-HTR)與抑郁癥發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系一直是研究的核心問題，現(xiàn)就5-HTR與抑郁癥發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性綜述如下。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

抑郁癥是一種由遺傳、體質(zhì)、性格、環(huán)境等多因素引發(fā)的情感障礙性疾病，近年來，其發(fā)病機(jī)制研究重點(diǎn)多集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及受體、炎性反應(yīng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面，并對這些因素與抑郁癥的關(guān)系做了大量研究。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為細(xì)胞外液中5-HT和去甲腎上腺素的缺乏導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生[2]。然而，部分研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)單胺類遞質(zhì)學(xué)說研發(fā)的抗抑郁藥物——選擇性5-HT再攝取抑制劑服用后數(shù)小時內(nèi)即可增加突觸間隙中5-HT、多巴胺的水平，但抗抑郁療效卻在數(shù)周后才凸現(xiàn)出來，而且這類藥物只對部分抑郁患者起效，說明抑郁癥的發(fā)病機(jī)制不僅僅與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下相關(guān)[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦內(nèi)5-HTR數(shù)量較正常人低，受體敏感性顯著下降，這正符合近年提出的抑郁癥單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體學(xué)說，認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與5-HTR、去甲腎上腺素受體的數(shù)量及敏感性關(guān)系密切[5]。

2 5-HTR

5-HT亦稱血清素，是一種雜環(huán)胺，在腦中參與多種生理功能活動及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，是一種在大腦情緒調(diào)節(jié)過程中起絕對作用的物質(zhì)[6]，腦中5-HT所起的作用與分布于中樞和外周神經(jīng)的5-HT能神經(jīng)元及大量不同類型的5-HTR關(guān)系密切。目前已知的5-HTR至少有7種類型，部分受體家族可分出多種亞型，其中除5-HT3R屬于配體門控陽離子通道外，其余受體亞型均屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。5-HTR介導(dǎo)包括調(diào)節(jié)情感在內(nèi)的多種生理功能，其中5-HT1AR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R與抑郁癥關(guān)系密切。

2.15-HT1AR 5-HT1AR屬G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于額葉、海馬、中縫背核等部位，在邊緣系統(tǒng)密度最高，是克隆最早的5-HT亞型。5-HT1AR通過與G蛋白偶聯(lián)，抑制第二信使環(huán)腺苷酸單磷酸酯的生成，激活鉀離子通道，導(dǎo)致膜超極化，形成抑制性的突觸后電位，進(jìn)而啟動細(xì)胞效應(yīng)完成突觸前后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。5-HT1AR在突觸前后膜均有分布，突觸前膜的5-HT1AR屬于自身受體，被5-HT或激動劑激活后，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)，減少5-HT能神經(jīng)元的放電，繼而減少大腦前額葉皮質(zhì)5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；突觸后膜的5-HT1AR被激活可引起突觸后膜超級化，抑制神經(jīng)元興奮，調(diào)節(jié)5-HT的釋放[7-9]。5-HT1AR與抑郁癥的生理病理過程密切相關(guān)，研究表明，其過度表達(dá)是引起抑郁癥的可能機(jī)制之一[10-11]。

神經(jīng)營養(yǎng)因子被作為神經(jīng)可塑性的標(biāo)志[12]，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子因與5-HT系統(tǒng)關(guān)系密切，在此過程中發(fā)揮了重要作用。影像學(xué)和尸體解剖學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥發(fā)病的最終通路可能是以海馬為主的邊緣系統(tǒng)中神經(jīng)發(fā)生減退[13]。神經(jīng)發(fā)生是腦內(nèi)產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程，海馬齒狀回是研究神經(jīng)發(fā)生的主要區(qū)域，壓力和不良情緒可導(dǎo)致成人海馬萎縮及神經(jīng)細(xì)胞的減少，這種結(jié)構(gòu)和功能的改變皆源于神經(jīng)發(fā)生的改變[14]。相關(guān)研究表明，海馬齒狀回神經(jīng)元中含有豐富的5-HT1AR，介導(dǎo)了5-HT發(fā)揮海馬神經(jīng)重構(gòu)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)營養(yǎng)作用，而5-HT1AR激動能夠促進(jìn)海馬齒狀回的細(xì)胞增殖[15-16]。楊萍等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，高劑量的5-HT1AR激動劑誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生可改善癲癇合并抑郁癥狀，并且具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。由此可見，抑郁癥發(fā)病和抗抑郁治療均與神經(jīng)可塑性關(guān)系密切。

2.25-HT2AR 5-HT2AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于中樞的高密度區(qū)包括帶狀核、嗅結(jié)節(jié)、新皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)以及嗅前核，在丘腦、海馬、腦干、延髓、小腦脊髓等位置分布較少或無[18]。過去，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為5-HT2AR結(jié)合增高以及5-HT神經(jīng)遞質(zhì)減少，突觸后膜5-HT2AR的代償性反應(yīng)與抑郁癥發(fā)病相關(guān)。在抑郁癥動物模型中，5-HT2AR可能參與調(diào)節(jié)藥物反應(yīng)[19]，抗抑郁藥物的治療會減少動物腦內(nèi)5-HT2AR的密度[20]。魏聰?shù)萚21]研究表明，束縛應(yīng)激所致抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和分泌功能損傷,5-HT2AR mRNA和蛋白表達(dá)均升高，但謝忠禮等[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激能誘發(fā)大鼠輕度抑郁障礙和額葉皮質(zhì) 5-HT2AR及其mRNA的低表達(dá)，還有研究發(fā)現(xiàn)5-HT2AR和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性與重癥抑郁癥的離散癥狀群密切相關(guān)，所以，5-HT2AR與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究[23]。

2.35-HT2CR 5-HT2CR廣泛分布于腦室脈絡(luò)叢、下丘腦、紋狀體、黑質(zhì)、中縫核和藍(lán)斑等處，與G蛋白偶聯(lián)。5-HT2CR作用于磷脂酶C，通過磷脂酰肌醇信號通路中的第二信使二?；视秃图〈既姿峒せ詈罄m(xù)細(xì)胞內(nèi)的級聯(lián)反應(yīng)，形成一系列生理生化過程[24]。大量研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2CR通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的釋放來調(diào)節(jié)情緒[25]。有學(xué)者在研究杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR調(diào)控焦慮行為是否發(fā)揮作用時發(fā)現(xiàn)，杏仁核中5-HT1AR產(chǎn)生抗焦慮作用，而5-HT2CR會產(chǎn)生焦慮效果，同時也證實(shí)杏仁核中5-HT1AR和5-HT2CR在焦慮發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[26]。王杰瓊等[27]從基因芯片方面研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2CR是憤怒、郁怒情緒反應(yīng)大鼠模型的相關(guān)基因，使用中藥可以通過5-HT2CR這個靶點(diǎn)發(fā)揮作用。高鵬等[28]研究發(fā)現(xiàn)，郁怒模型大鼠下丘腦5-HT2CR mRNA和蛋白相對水平顯著性降低，證實(shí)這一基因與抑郁情緒關(guān)系密切。

新型抗抑郁藥物阿戈美拉汀(Agomelatine)屬于褪黑激素受體激動劑，也是5-HT2CR拮抗劑，在大腦的杏仁核、海馬和前額葉皮質(zhì)等部位與5-HT2CR結(jié)合[29]，通過協(xié)同作用阻斷5-HT2CR激活，從而有效恢復(fù)前額葉皮質(zhì)多巴胺以及去甲腎上腺素的表達(dá)[30]，促進(jìn)抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復(fù)同步，反過來抑制5-HT2CR對5-HT的結(jié)合再攝取，發(fā)揮雙重抗抑郁療效。此外，由于其與5-HT2CR的拮抗作用，可增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞，長期給藥可增加海馬齒狀回細(xì)胞增生和神經(jīng)元再生而改善抑郁狀態(tài)[31-32]。臨床研究中，阿戈美拉汀較其他抗抑郁藥物具有起效更快、耐受性更好、停藥反應(yīng)少等優(yōu)勢。

2.45-HT3R 5-HT3R是一種配體門控離子通道受體，由5個亞基對稱排列組成同源、異聚復(fù)合體，亞基包括細(xì)胞外域、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞外域與配體結(jié)合，跨膜結(jié)構(gòu)域可控制離子穿膜運(yùn)動，決定離子種類的選擇性，神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合此類受體的細(xì)胞外域引起跨膜離子通道的開放和離子流通[33]。研究證實(shí)，5-HT3R與情緒功能障礙、認(rèn)知功能障礙等疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[34]。5-HT3R異常表達(dá)可影響腦組織其他神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT、多巴胺)的代謝，從而影響人體正常情緒。5-HT3R分出最主要的兩個亞基分別是5-HT3A和5-HT3B，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，嚙齒類動物中以海馬表達(dá)為主。李紅華等[35]研究發(fā)現(xiàn)，郁怒刺激能顯著提高大鼠海馬5-HT3BR的蛋白以及mRNA表達(dá)水平，并且顯著降低5-HT的水平。葛慶芳等[36]認(rèn)為大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)5-HT3R表達(dá)與抑郁情緒關(guān)系密切，5-HT3A/3BR的表達(dá)是導(dǎo)致抑郁情緒的重要原因之一，并證實(shí)舒郁膠囊可通過調(diào)節(jié)5-HT3AR異常升高狀態(tài)來發(fā)揮抗抑郁作用。

5-HT能神經(jīng)元可通過5-HT3R作用于海馬的中間神經(jīng)元，產(chǎn)生快速反應(yīng)，參與多種生理過程[37]。陳瑞等[38]利用5-HT3AR-BACEGFP轉(zhuǎn)基因小鼠研究海馬中5-HT3AR的功能及在中間神經(jīng)元的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，5-HT3AR在鈣網(wǎng)膜蛋白、鈣結(jié)合蛋白、絡(luò)絲蛋白、生長激素抑制素、神經(jīng)多肽Y、血管活性腸肽免疫陽性的中間神經(jīng)元中大量表達(dá)，在小白蛋白免疫陽性的中間神經(jīng)元中極少表達(dá)。

2.55-HT6R 5-HT6R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，幾乎全分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮質(zhì)、紋狀體、伏隔核和嗅結(jié)節(jié)等位置有高表達(dá)[39]。5-HT6R拮抗劑能升高多巴胺或去甲腎上腺素的水平，通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿、谷氨酸和γ-氨基丁酸的釋放，參與記憶和情感活動。5-HT6R拮抗劑不僅可以改善認(rèn)知和記憶功能，還可以發(fā)揮抗焦慮作用[40]。

2.65-HT7R 5-HT7R分布在大腦邊緣系統(tǒng)，如丘腦、下丘腦和杏仁核等處，也屬于G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活腺苷酸環(huán)化酶啟動細(xì)胞效應(yīng)。5-HT7R與神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系密切[41]，一些抗抑郁藥物與5-HT7R具有高親和力，通過5-HT7R介導(dǎo)抗抑郁效應(yīng)，如氨磺必利，是一種有效的5-HT7AR競爭拮抗劑，在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)兩種經(jīng)典抑郁模型中，其對5-HT7R剔除小鼠無明顯治療效應(yīng)[42]。Mnie-Filali等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對5-HT7R進(jìn)行藥理封鎖發(fā)揮的抗抑郁反應(yīng)比常用抗抑郁藥物(氟西汀)更快，在抑郁模型大鼠的曠場實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，發(fā)揮的抗抑郁作用與氟西汀基本相同。Sarkisyan等[44]通過觀察5-HT7R與抗抑郁藥(西酞普蘭)之間的相互作用，認(rèn)為5-HT7R在治療抑郁癥時可以作為一個合適的靶點(diǎn)。

3 小 結(jié)

大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，5-HTR與抑郁癥發(fā)病密不可分?，F(xiàn)今國內(nèi)外針對5-HTR與抑郁癥發(fā)病相關(guān)性的研究主要集中在5-HTR的反饋調(diào)節(jié)、抑制神經(jīng)遞質(zhì)代謝等方面，且針對5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R等受體多從受體拮抗劑的角度反證其與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)性，只能勉強(qiáng)推測其致病機(jī)制，缺少更具說服力的直接證據(jù)。展望后續(xù)的研究，可以結(jié)合分析單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體如何通過調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子等影響神經(jīng)發(fā)生以及神經(jīng)可塑性、如何調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸進(jìn)行免疫激活與抑制、基因環(huán)境的改變對發(fā)病的影響等方面，更全面地了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

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