肖向建，呂佩源

述 評

2013年腦血管病領域研究熱點回顧

肖向建，呂佩源

腦血管??；新進展：研究

2013年，在腦血管病研究領域取得了一系列的進展，包括在腦卒中危險因素、腦卒中的血壓管理、抗凝治療、動脈血管內治療、抗血小板凝聚等方面公布了一些新的臨床試驗結果，有了更新的證據(jù)，進一步完善了腦血管病的診治方法。同時美國AHA/ASA也更新了缺血性腦卒中早期管理指南，為臨床實踐工作提供了依據(jù)?，F(xiàn)將2013年腦血管病研究領域的重要成果回顧總結如下。

1 腦卒中危險因素

找尋腦卒中的可干預危險因素并進行針對性治療是腦卒中治療的關鍵，2013年，有多項研究結果相繼發(fā)表。腦卒中地域和種族差異研究(REGARDS)是美國一項歷時數(shù)年，旨在通過對不同地域、不同種族的腦卒中人群普查，研究腦卒中的危險因素，關于飲食結構對腦卒中風險的影響[1]，結果顯示以植物為主的飲食習慣能有效降低腦卒中風險，美國南方居民的特征性飲食(油炸食品、動物內臟、火腿和土豆比例較高，乳制品、雞蛋、加鹽食品及含糖飲料較多)可增加39%的腦卒中風險。黑人與白人腦卒中風險差異有63%可以用飲食差異來解釋。關于睡眠與腦卒中，結果顯示，對于無睡眠呼吸暫停且體質量指數(shù)正常的人群，睡眠減少是腦卒中的風險，每天小于6h的睡眠能顯著增加腦卒中風險[2]。與傳統(tǒng)觀點比較，睡眠減少首次被明確為腦卒中的危險因素，相信隨著更多危險因素的發(fā)現(xiàn)和控制，對預防腦卒中的發(fā)生更有裨益。

2 血壓與腦卒中

調控血壓是腦卒中二級預防的關鍵，但究竟什么樣的目標值能更顯著地減少腦卒中再發(fā)？一項發(fā)表在英國《柳葉刀》(TheLancet)雜志上的皮質下小腦卒中的二級預防試驗(SPS3)[3]給了我們答案。該試驗共入組3020例,均為MR確診的癥狀性腔隙性腦梗死患者,分為高目標血壓組(收縮壓130～149 mm Hg)和低目標血壓組(收縮壓<130mm Hg)。結果顯示，2組患者在總腦卒中(缺血性和出血性)的發(fā)生率、致殘性或致死性腦卒中發(fā)生率的比較中均無顯著差異。但是低目標血壓組顱內出血的發(fā)生率顯著下降(P=0.03)，該研究提示目標收縮壓<130mm Hg的強化降壓治療更有可能使患者受益。該研究的受試對象中位年齡63歲，因此該結果還糾正了臨床醫(yī)生的一些錯誤觀點(即老年人保持相對高一些的血壓有益)，認為不分年齡大小，強化降壓治療均是理想的選擇。

腦出血后是否應強化降壓至140mm Hg以下,目前尚有爭論。急性腦出血的強化降壓治療研究(INTERACT2)[4]旨在探索在腦出血早期快速血壓下降是否對血腫的吸收和患者臨床預后帶來有益的效果。該研究納入140家中心，2839例6 h內發(fā)生自發(fā)性腦出血且收縮壓升高的患者，隨機分配入2個不同的血壓目標組，一組為強化降壓組(1h內將收縮壓降低至140mm Hg)，另一組患者按照AHA/ASA指南推薦的血壓目標值進行降壓(收縮壓<180mm Hg)。主要終點事件為死亡和90d時生活依賴(即mRS評分為3～6分)。結果顯示強化治療組患者主要終點事件發(fā)生率較低，但未達顯著性差異(P>0.05)；而對mRS的分層分析顯示,強化降壓能顯著改善患者預后(P=0.04)。提示對于腦出血患者，強化降壓治療不產(chǎn)生顯著意義的死亡和嚴重致殘,反而能改善患者功能預后。該結果對“腦出血急性期不急于降壓”的傳統(tǒng)觀念進行了挑戰(zhàn)，是否會影響將來的指南，我們將拭目以待。

3 抗凝治療與腦卒中

房顫是腦栓塞最重要的危險因素，華法林一直是房顫后預防腦栓塞的一線用藥。而近年來新型口服抗凝劑(如Xa因子抑制劑等)一直是國內外研究的熱點，其預防腦栓塞的療效和安全性是否優(yōu)于華法林尚無結論。ENGAGE AF-TIMI 48研究[5]選取了中～高危的房顫患者21105例，隨機分為高劑量依度沙班組、低劑量依度沙班組、華法林組。主要終點事件是腦卒中和系統(tǒng)性栓塞。結果顯示：華法林組每年終點事件發(fā)生率為1.5%，高劑量依度沙班組為1.18%，低劑量依度沙班組為1.61%，差異無顯著意義(P>0.05)，而華法林組出血發(fā)生率則明顯高于依度沙班組，分別為3.43%、2.74%和2.71%。該研究表明，在預防腦卒中的發(fā)生上，華法林并不優(yōu)于依度沙班，其致出血的不良反應卻遠高于依度沙班。故該研究為房顫的抗凝治療提供了新的藥物選擇，動搖了華法林的壟斷地位，相信不久的將來依度沙班會在臨床中得到更多的應用。

4 動脈血管內治療與腦卒中

腦卒中的動脈血管內治療一直是近年來的研究熱點，2013年《新英格蘭醫(yī)學雜志》(TheNewEnglandJournalofMedicine)相繼發(fā)表了3篇關于動脈血管內治療急性缺血性腦卒中的多中心臨床對照試驗結果[6～8]，其內容涉及動脈血管內治療聯(lián)合靜脈溶栓、影像學指導下的血管內介入治療、與單純靜脈溶栓相比等多個方面。

腦梗死的超早期動脈血管內治療相對靜脈溶栓有更好的血管再通率，但是否有更好的臨床效果尚無確切數(shù)據(jù)。SYNTHESIS EXPANSION研究[6]旨在直接比較缺血性腦卒中急性期動脈血管內治療和靜脈tPA溶栓治療的療效和預后。隨機納入發(fā)病4.5 h內的362例急性缺血性腦卒中患者，隨機分為靜脈內tPA溶栓治療組和動脈血管內治療組(動脈tPA溶栓、機械性碎栓或取栓、兩者結合)，每組181例。主要終點是3個月患者無殘疾生存率(mRS評分0～1分)。結果顯示，分別有30.4%的動脈血管內治療患者和34.8%的靜脈溶栓患者在3個月時無殘疾生存(P=0.16)，7 d內顱內出血發(fā)生率均為6%，2組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。該研究結果證實，在急性缺血性腦卒中患者，動脈血管內治療并不優(yōu)于靜脈tPA溶栓治療。

靜脈溶栓后再聯(lián)合動脈血管內治療是否收益更多？腦卒中的介入治療-III研究[7]是比較標準靜脈溶栓聯(lián)合血管內介入治療與標準靜脈注射tPA溶栓療效和安全性的一項臨床研究。該研究將發(fā)病3h接受靜脈tPA溶栓的患者以2∶1的比例隨機分為聯(lián)合治療(繼續(xù)給予動脈血管內治療，包括動脈內溶栓或取栓)和標準治療組(單純靜脈溶栓)，2種干預措施主要終點是90d mRS評分≤2。結果顯示，在入組656例患者(434例聯(lián)合治療，222例標準治療)后，研究提前結束，原因是結果無顯著差異，聯(lián)合治療組mRS評分≤2者為40.8%，而標準治療組是38.7%。進一步以NIHSS評分8～19和>20進行亞組間統(tǒng)計分析，仍無顯著差異。該研究結果表明，當靜脈溶栓治療無效時，再進行動脈血管內治療亦無更多獲益。

靜脈溶栓對存在有半暗帶患者溶栓效果更佳，那對于動脈血管內治療的患者來說，半暗帶是否會指導患者治療并影響預后呢？腦卒中后機械取栓和再通試驗(MR RESCUE)研究[8]，即基于此問題設計的，其主要目的在于證實機械取栓治療對存在半暗帶組織的腦梗死患者治療效果是否比無半暗帶組織者的預后更好。研究入選了發(fā)病8h內的前循環(huán)、大血管梗死患者118例，分為機械取栓治療組(64例，34例有半暗帶，30例無半暗帶)和標準治療組(54例，34例有半暗帶，20例無半暗帶)。結果顯示，2種治療方式在病死率、顱內出血發(fā)生率以及mRS評分上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與有無半暗帶存在之間沒有顯著的相互作用。提示影像學上半暗帶的存在并不能指導動脈血管內治療獲益，也不能顯示取栓治療優(yōu)于標準治療。

以上3項研究中應用的機械取栓裝置大部分是老一代的裝置(Merci 和 Penumbra)，如在 MRRESCUE 試驗中，血管的復通率只有67%，而新一代取栓裝置(如Solitaire FR 和 Trevo)血管復通率均>80%。因此盡管此前的3項研究結果均不利于動脈血管內治療，但我們有理由相信，隨著新裝置在臨床的應用，會有更多的臨床研究，這其中可能會出現(xiàn)新的有益證據(jù)。

5 抗血小板聚集與腦卒中

以往的MATCH試驗[9]研究表明，長期(18個月)阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板治療在預防復發(fā)性腦卒中不優(yōu)于單一藥物治療，且出血風險增高。但在腦卒中急性期短時間使用雙抗是否會收益尚無研究證據(jù)。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效(CHANCE)研究[10]，即是研究短期內使用雙抗與單純阿司匹林療效及安全性的對比。該研究是由中國人設計并完成的一項臨床試驗，動員了114家醫(yī)院，取得5 170例有效數(shù)據(jù)，研究對象是發(fā)病24 h內的TIA或輕微缺血性腦卒中患者，隨機分為聯(lián)合治療組(氯吡格雷75 mg 90d+阿司匹林75 mg 21d，氯吡格雷首劑300mg)和阿司匹林組(阿司匹林75 mg 90d)。終點事件為90d時的腦卒中發(fā)生率。結果顯示聯(lián)合治療組90d時腦卒中復發(fā)率8.2%，而阿司匹林組為11.7%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而2組顱內出血發(fā)生率均為0.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示在TIA或小腦卒中早期，短時間雙抗治療能明顯降低腦卒中再發(fā)，效果優(yōu)于單純阿司匹林，且不增加顱內出血。該研究對臨床是否能使用雙重抗血小板治療和怎樣使用都給予了明確的答案，為臨床應用雙抗治療提供了有利的依據(jù)。

6 《指南》的更新

美國AHA/ASA在2013年3月的《卒中》(stroke)雜志上發(fā)表了最新的 《急性缺血性腦卒中早期管理指南》[11]。相對于2009 年《指南》，2013年的《指南》主要在腦卒中醫(yī)療體制、急性期靜脈溶栓適應證和流程、動脈血管內治療等方面做了新的推薦或修改。

6.1 腦卒中的體制管理 新指南在原有的初級腦卒中中心和高級腦卒中中心基礎上，增加了具有救治急性腦卒中能力的醫(yī)院(ASRHs)這一級別，并強調通過遠程醫(yī)療網(wǎng)絡， 可以與初級或高級腦卒中中心緊密聯(lián)系，對可疑急性缺血性腦卒中患者的頭CT或MR掃描實行遠程會診，以決定是否進行溶栓治療。由于腦卒中的溶栓時間窗僅有數(shù)小時，因此即使在西方發(fā)達國家，仍有 80%～90% 的腦梗死患者在該時間窗內得不到溶栓治療。通過這種遠程腦卒中系統(tǒng)的建立，將極大地節(jié)省時間，有助于社區(qū)醫(yī)院提高靜脈 rtPA 的使用率(II級推薦， B級證據(jù)，新推薦)。

6.2 靜脈溶栓 新《指南》仍然推薦急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時間窗為3h(I級推薦， A 級證據(jù))，但是可以有選擇地延長至 4.5 h(I級推薦，B級證據(jù))，只是排除標準更嚴格，在滿足3h內溶栓標準外，還需排除以下患者:(1)年齡> 80歲;(2)NIHSS > 25 分;(3)口服抗凝藥物，不論 INR值多少;(4)有影像證據(jù)表明腦缺血損傷超過大腦中動脈供血區(qū)域的1/3;(5)既往腦卒中史和糖尿病史。雖然發(fā)病4.5 h內的溶栓禁忌證控制非?？量蹋窍嘈湃芩〞r間窗延長1.5 h，會有更多的患者有機會使用rtPA，有更多的受益。新《指南》首次對靜脈溶栓的院內流程給出了證據(jù)級別最高的推薦，即靜脈 rtPA 溶栓治療的療效有時間依賴性，患者入院至用藥時間需在 60min之內(I級推薦， A 級證據(jù)，新推薦)。急診評估需行簡單的血液、凝血和生化檢查，但在溶栓治療前惟一需要完成的實驗室檢查只是血糖測定(I級推薦，B級證據(jù))，其他檢查如心電圖、心肌酶可與靜脈溶栓同步進行。

6.3 動脈血管內治療 基于2012年公布的2個大型臨床試驗(SWIFT[12]和TREVO2[13])結果，新指南認為新一代支架取栓器(如Solitaire FR 和 Trevo)總體上要優(yōu)于以往的取栓裝置(如 Merci)(I級推薦，A 級證據(jù))。但目前尚無這些取栓裝置與藥物治療在臨床療效上的對比研究，是否比傳統(tǒng)藥物獲益更多，尚需進一步評價。而對于急性期顱內血管成形和/或支架術，新《指南》認為療效尚不明確，僅可用于臨床試驗(IIb推薦,C級證據(jù)，新推薦)。

1 Judd SE,Gutiérrez OM,Newby PK,et al. Dietary patterns are associated with incident stroke and contribute to excess risk of stroke in black Americans[J].Stroke,2013,44(12):3305-3311.

2 Ruiter Petrov ME,Letter AJ,Howard VJ,et al. Self-reported sleep duration in relation to incident stroke symptoms: nuances by body mass and race from the REGARDS study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2014，23(2)：23-32.

3 SPS3Study Group,Benavente OR,Coffey CS,et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3randomised trial[J].Lancet,2013，382(9891):507-515.

4 Anderson CS,Heeley E,Huang Y,et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med,2013，368(25):2355-2365.

5 Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2013，369(22):2093-2104.

6 Ciccone A,Valvassori L,Nichelatti M,et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):904-913.

7 Broderick JP,Palesch YY,Demchuk AM,et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):893-903.

8 Kidwell CS,Jahan R,Gornbein J,et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2013，368(10):914-923.

9 Diener HC,Bogousslavsky J,Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet,2004,364(9431):331-337.

10 Wang Y,Wang Y,Zhao X,et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med,2013，369(1):11-19.

11 Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

12 Saver JL,Jahan R,Levy EI,et al.Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial[J].Lancet,2012,380(9849):1241-1249.

13 Nogueira RG,Lutsep HL,Gupta R,et al.Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO2): a randomised trial[J].Lancet,2012,380(9849):1231-1240.

050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內科

呂佩源，E-mail:peiyuanlu@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.001

2014-01-20)