肖向建，呂佩源

述 評(píng)

2013年腦血管病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)回顧

肖向建，呂佩源

腦血管?。恍逻M(jìn)展：研究

2013年，在腦血管病研究領(lǐng)域取得了一系列的進(jìn)展，包括在腦卒中危險(xiǎn)因素、腦卒中的血壓管理、抗凝治療、動(dòng)脈血管內(nèi)治療、抗血小板凝聚等方面公布了一些新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，有了更新的證據(jù)，進(jìn)一步完善了腦血管病的診治方法。同時(shí)美國(guó)AHA/ASA也更新了缺血性腦卒中早期管理指南，為臨床實(shí)踐工作提供了依據(jù)。現(xiàn)將2013年腦血管病研究領(lǐng)域的重要成果回顧總結(jié)如下。

1 腦卒中危險(xiǎn)因素

找尋腦卒中的可干預(yù)危險(xiǎn)因素并進(jìn)行針對(duì)性治療是腦卒中治療的關(guān)鍵，2013年，有多項(xiàng)研究結(jié)果相繼發(fā)表。腦卒中地域和種族差異研究(REGARDS)是美國(guó)一項(xiàng)歷時(shí)數(shù)年，旨在通過對(duì)不同地域、不同種族的腦卒中人群普查，研究腦卒中的危險(xiǎn)因素，關(guān)于飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響[1]，結(jié)果顯示以植物為主的飲食習(xí)慣能有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)南方居民的特征性飲食(油炸食品、動(dòng)物內(nèi)臟、火腿和土豆比例較高，乳制品、雞蛋、加鹽食品及含糖飲料較多)可增加39%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。黑人與白人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)差異有63%可以用飲食差異來(lái)解釋。關(guān)于睡眠與腦卒中，結(jié)果顯示，對(duì)于無(wú)睡眠呼吸暫停且體質(zhì)量指數(shù)正常的人群，睡眠減少是腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，每天小于6h的睡眠能顯著增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[2]。與傳統(tǒng)觀點(diǎn)比較，睡眠減少首次被明確為腦卒中的危險(xiǎn)因素，相信隨著更多危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)和控制，對(duì)預(yù)防腦卒中的發(fā)生更有裨益。

2 血壓與腦卒中

調(diào)控血壓是腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵，但究竟什么樣的目標(biāo)值能更顯著地減少腦卒中再發(fā)？一項(xiàng)發(fā)表在英國(guó)《柳葉刀》(TheLancet)雜志上的皮質(zhì)下小腦卒中的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(SPS3)[3]給了我們答案。該試驗(yàn)共入組3020例,均為MR確診的癥狀性腔隙性腦梗死患者,分為高目標(biāo)血壓組(收縮壓130～149 mm Hg)和低目標(biāo)血壓組(收縮壓<130mm Hg)。結(jié)果顯示，2組患者在總腦卒中(缺血性和出血性)的發(fā)生率、致殘性或致死性腦卒中發(fā)生率的比較中均無(wú)顯著差異。但是低目標(biāo)血壓組顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著下降(P=0.03)，該研究提示目標(biāo)收縮壓<130mm Hg的強(qiáng)化降壓治療更有可能使患者受益。該研究的受試對(duì)象中位年齡63歲，因此該結(jié)果還糾正了臨床醫(yī)生的一些錯(cuò)誤觀點(diǎn)(即老年人保持相對(duì)高一些的血壓有益)，認(rèn)為不分年齡大小，強(qiáng)化降壓治療均是理想的選擇。

腦出血后是否應(yīng)強(qiáng)化降壓至140mm Hg以下,目前尚有爭(zhēng)論。急性腦出血的強(qiáng)化降壓治療研究(INTERACT2)[4]旨在探索在腦出血早期快速血壓下降是否對(duì)血腫的吸收和患者臨床預(yù)后帶來(lái)有益的效果。該研究納入140家中心，2839例6 h內(nèi)發(fā)生自發(fā)性腦出血且收縮壓升高的患者，隨機(jī)分配入2個(gè)不同的血壓目標(biāo)組，一組為強(qiáng)化降壓組(1h內(nèi)將收縮壓降低至140mm Hg)，另一組患者按照AHA/ASA指南推薦的血壓目標(biāo)值進(jìn)行降壓(收縮壓<180mm Hg)。主要終點(diǎn)事件為死亡和90d時(shí)生活依賴(即mRS評(píng)分為3～6分)。結(jié)果顯示強(qiáng)化治療組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率較低，但未達(dá)顯著性差異(P>0.05)；而對(duì)mRS的分層分析顯示,強(qiáng)化降壓能顯著改善患者預(yù)后(P=0.04)。提示對(duì)于腦出血患者，強(qiáng)化降壓治療不產(chǎn)生顯著意義的死亡和嚴(yán)重致殘,反而能改善患者功能預(yù)后。該結(jié)果對(duì)“腦出血急性期不急于降壓”的傳統(tǒng)觀念進(jìn)行了挑戰(zhàn)，是否會(huì)影響將來(lái)的指南，我們將拭目以待。

3 抗凝治療與腦卒中

房顫是腦栓塞最重要的危險(xiǎn)因素，華法林一直是房顫后預(yù)防腦栓塞的一線用藥。而近年來(lái)新型口服抗凝劑(如Xa因子抑制劑等)一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，其預(yù)防腦栓塞的療效和安全性是否優(yōu)于華法林尚無(wú)結(jié)論。ENGAGE AF-TIMI 48研究[5]選取了中～高危的房顫患者21105例，隨機(jī)分為高劑量依度沙班組、低劑量依度沙班組、華法林組。主要終點(diǎn)事件是腦卒中和系統(tǒng)性栓塞。結(jié)果顯示：華法林組每年終點(diǎn)事件發(fā)生率為1.5%，高劑量依度沙班組為1.18%，低劑量依度沙班組為1.61%，差異無(wú)顯著意義(P>0.05)，而華法林組出血發(fā)生率則明顯高于依度沙班組，分別為3.43%、2.74%和2.71%。該研究表明，在預(yù)防腦卒中的發(fā)生上，華法林并不優(yōu)于依度沙班，其致出血的不良反應(yīng)卻遠(yuǎn)高于依度沙班。故該研究為房顫的抗凝治療提供了新的藥物選擇，動(dòng)搖了華法林的壟斷地位，相信不久的將來(lái)依度沙班會(huì)在臨床中得到更多的應(yīng)用。

4 動(dòng)脈血管內(nèi)治療與腦卒中

腦卒中的動(dòng)脈血管內(nèi)治療一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，2013年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(TheNewEnglandJournalofMedicine)相繼發(fā)表了3篇關(guān)于動(dòng)脈血管內(nèi)治療急性缺血性腦卒中的多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[6～8]，其內(nèi)容涉及動(dòng)脈血管內(nèi)治療聯(lián)合靜脈溶栓、影像學(xué)指導(dǎo)下的血管內(nèi)介入治療、與單純靜脈溶栓相比等多個(gè)方面。

腦梗死的超早期動(dòng)脈血管內(nèi)治療相對(duì)靜脈溶栓有更好的血管再通率，但是否有更好的臨床效果尚無(wú)確切數(shù)據(jù)。SYNTHESIS EXPANSION研究[6]旨在直接比較缺血性腦卒中急性期動(dòng)脈血管內(nèi)治療和靜脈tPA溶栓治療的療效和預(yù)后。隨機(jī)納入發(fā)病4.5 h內(nèi)的362例急性缺血性腦卒中患者，隨機(jī)分為靜脈內(nèi)tPA溶栓治療組和動(dòng)脈血管內(nèi)治療組(動(dòng)脈tPA溶栓、機(jī)械性碎栓或取栓、兩者結(jié)合)，每組181例。主要終點(diǎn)是3個(gè)月患者無(wú)殘疾生存率(mRS評(píng)分0～1分)。結(jié)果顯示，分別有30.4%的動(dòng)脈血管內(nèi)治療患者和34.8%的靜脈溶栓患者在3個(gè)月時(shí)無(wú)殘疾生存(P=0.16)，7 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率均為6%，2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究結(jié)果證實(shí)，在急性缺血性腦卒中患者，動(dòng)脈血管內(nèi)治療并不優(yōu)于靜脈tPA溶栓治療。

靜脈溶栓后再聯(lián)合動(dòng)脈血管內(nèi)治療是否收益更多？腦卒中的介入治療-III研究[7]是比較標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療與標(biāo)準(zhǔn)靜脈注射tPA溶栓療效和安全性的一項(xiàng)臨床研究。該研究將發(fā)病3h接受靜脈tPA溶栓的患者以2∶1的比例隨機(jī)分為聯(lián)合治療(繼續(xù)給予動(dòng)脈血管內(nèi)治療，包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓或取栓)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(單純靜脈溶栓)，2種干預(yù)措施主要終點(diǎn)是90d mRS評(píng)分≤2。結(jié)果顯示，在入組656例患者(434例聯(lián)合治療，222例標(biāo)準(zhǔn)治療)后，研究提前結(jié)束，原因是結(jié)果無(wú)顯著差異，聯(lián)合治療組mRS評(píng)分≤2者為40.8%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組是38.7%。進(jìn)一步以NIHSS評(píng)分8～19和>20進(jìn)行亞組間統(tǒng)計(jì)分析，仍無(wú)顯著差異。該研究結(jié)果表明，當(dāng)靜脈溶栓治療無(wú)效時(shí)，再進(jìn)行動(dòng)脈血管內(nèi)治療亦無(wú)更多獲益。

靜脈溶栓對(duì)存在有半暗帶患者溶栓效果更佳，那對(duì)于動(dòng)脈血管內(nèi)治療的患者來(lái)說，半暗帶是否會(huì)指導(dǎo)患者治療并影響預(yù)后呢？腦卒中后機(jī)械取栓和再通試驗(yàn)(MR RESCUE)研究[8]，即基于此問題設(shè)計(jì)的，其主要目的在于證實(shí)機(jī)械取栓治療對(duì)存在半暗帶組織的腦梗死患者治療效果是否比無(wú)半暗帶組織者的預(yù)后更好。研究入選了發(fā)病8h內(nèi)的前循環(huán)、大血管梗死患者118例，分為機(jī)械取栓治療組(64例，34例有半暗帶，30例無(wú)半暗帶)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(54例，34例有半暗帶，20例無(wú)半暗帶)。結(jié)果顯示，2種治療方式在病死率、顱內(nèi)出血發(fā)生率以及mRS評(píng)分上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與有無(wú)半暗帶存在之間沒有顯著的相互作用。提示影像學(xué)上半暗帶的存在并不能指導(dǎo)動(dòng)脈血管內(nèi)治療獲益，也不能顯示取栓治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

以上3項(xiàng)研究中應(yīng)用的機(jī)械取栓裝置大部分是老一代的裝置(Merci 和 Penumbra)，如在 MRRESCUE 試驗(yàn)中，血管的復(fù)通率只有67%，而新一代取栓裝置(如Solitaire FR 和 Trevo)血管復(fù)通率均>80%。因此盡管此前的3項(xiàng)研究結(jié)果均不利于動(dòng)脈血管內(nèi)治療，但我們有理由相信，隨著新裝置在臨床的應(yīng)用，會(huì)有更多的臨床研究，這其中可能會(huì)出現(xiàn)新的有益證據(jù)。

5 抗血小板聚集與腦卒中

以往的MATCH試驗(yàn)[9]研究表明，長(zhǎng)期(18個(gè)月)阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板治療在預(yù)防復(fù)發(fā)性腦卒中不優(yōu)于單一藥物治療，且出血風(fēng)險(xiǎn)增高。但在腦卒中急性期短時(shí)間使用雙抗是否會(huì)收益尚無(wú)研究證據(jù)。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效(CHANCE)研究[10]，即是研究短期內(nèi)使用雙抗與單純阿司匹林療效及安全性的對(duì)比。該研究是由中國(guó)人設(shè)計(jì)并完成的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，動(dòng)員了114家醫(yī)院，取得5 170例有效數(shù)據(jù)，研究對(duì)象是發(fā)病24 h內(nèi)的TIA或輕微缺血性腦卒中患者，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(氯吡格雷75 mg 90d+阿司匹林75 mg 21d，氯吡格雷首劑300mg)和阿司匹林組(阿司匹林75 mg 90d)。終點(diǎn)事件為90d時(shí)的腦卒中發(fā)生率。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組90d時(shí)腦卒中復(fù)發(fā)率8.2%，而阿司匹林組為11.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而2組顱內(nèi)出血發(fā)生率均為0.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示在TIA或小腦卒中早期，短時(shí)間雙抗治療能明顯降低腦卒中再發(fā)，效果優(yōu)于單純阿司匹林，且不增加顱內(nèi)出血。該研究對(duì)臨床是否能使用雙重抗血小板治療和怎樣使用都給予了明確的答案，為臨床應(yīng)用雙抗治療提供了有利的依據(jù)。

6 《指南》的更新

美國(guó)AHA/ASA在2013年3月的《卒中》(stroke)雜志上發(fā)表了最新的 《急性缺血性腦卒中早期管理指南》[11]。相對(duì)于2009 年《指南》，2013年的《指南》主要在腦卒中醫(yī)療體制、急性期靜脈溶栓適應(yīng)證和流程、動(dòng)脈血管內(nèi)治療等方面做了新的推薦或修改。

6.1 腦卒中的體制管理 新指南在原有的初級(jí)腦卒中中心和高級(jí)腦卒中中心基礎(chǔ)上，增加了具有救治急性腦卒中能力的醫(yī)院(ASRHs)這一級(jí)別，并強(qiáng)調(diào)通過遠(yuǎn)程醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)， 可以與初級(jí)或高級(jí)腦卒中中心緊密聯(lián)系，對(duì)可疑急性缺血性腦卒中患者的頭CT或MR掃描實(shí)行遠(yuǎn)程會(huì)診，以決定是否進(jìn)行溶栓治療。由于腦卒中的溶栓時(shí)間窗僅有數(shù)小時(shí)，因此即使在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，仍有 80%～90% 的腦梗死患者在該時(shí)間窗內(nèi)得不到溶栓治療。通過這種遠(yuǎn)程腦卒中系統(tǒng)的建立，將極大地節(jié)省時(shí)間，有助于社區(qū)醫(yī)院提高靜脈 rtPA 的使用率(II級(jí)推薦， B級(jí)證據(jù)，新推薦)。

6.2 靜脈溶栓 新《指南》仍然推薦急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗為3h(I級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù))，但是可以有選擇地延長(zhǎng)至 4.5 h(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))，只是排除標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格，在滿足3h內(nèi)溶栓標(biāo)準(zhǔn)外，還需排除以下患者:(1)年齡> 80歲;(2)NIHSS > 25 分;(3)口服抗凝藥物，不論 INR值多少;(4)有影像證據(jù)表明腦缺血損傷超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域的1/3;(5)既往腦卒中史和糖尿病史。雖然發(fā)病4.5 h內(nèi)的溶栓禁忌證控制非?？量?，但是相信溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)1.5 h，會(huì)有更多的患者有機(jī)會(huì)使用rtPA，有更多的受益。新《指南》首次對(duì)靜脈溶栓的院內(nèi)流程給出了證據(jù)級(jí)別最高的推薦，即靜脈 rtPA 溶栓治療的療效有時(shí)間依賴性，患者入院至用藥時(shí)間需在 60min之內(nèi)(I級(jí)推薦， A 級(jí)證據(jù)，新推薦)。急診評(píng)估需行簡(jiǎn)單的血液、凝血和生化檢查，但在溶栓治療前惟一需要完成的實(shí)驗(yàn)室檢查只是血糖測(cè)定(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))，其他檢查如心電圖、心肌酶可與靜脈溶栓同步進(jìn)行。

6.3 動(dòng)脈血管內(nèi)治療 基于2012年公布的2個(gè)大型臨床試驗(yàn)(SWIFT[12]和TREVO2[13])結(jié)果，新指南認(rèn)為新一代支架取栓器(如Solitaire FR 和 Trevo)總體上要優(yōu)于以往的取栓裝置(如 Merci)(I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù))。但目前尚無(wú)這些取栓裝置與藥物治療在臨床療效上的對(duì)比研究，是否比傳統(tǒng)藥物獲益更多，尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。而對(duì)于急性期顱內(nèi)血管成形和/或支架術(shù)，新《指南》認(rèn)為療效尚不明確，僅可用于臨床試驗(yàn)(IIb推薦,C級(jí)證據(jù)，新推薦)。

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050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

呂佩源，E-mail:peiyuanlu@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.001

2014-01-20)