金信春，樓敏

缺血性卒中是我國(guó)居民致殘率及致死率極高的疾病之一，國(guó)內(nèi)外指南推薦的4.5 h內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期治療的唯一有效方法[1]，但同時(shí)存在出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）風(fēng)險(xiǎn)[2]。影像學(xué)檢查能夠?yàn)槿芩ê驢T提供必要的預(yù)測(cè)信息。近年，多模式磁共振技術(shù)不僅應(yīng)用于明確缺血性卒中診斷，同時(shí)，與傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）相比，能夠通過(guò)反映細(xì)胞代謝障礙，組織灌注缺損，血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）破壞等生理機(jī)制[3]而提高HT的預(yù)測(cè)能力。本文將對(duì)磁共振技術(shù)對(duì)預(yù)測(cè)缺血性卒中溶栓后HT的研究進(jìn)展做綜述如下。

1 磁共振彌散成像和表觀彌散系數(shù)

磁共振彌散成像（diffusion weighted imaging，DWI）是基于水分子布朗運(yùn)動(dòng)來(lái)檢測(cè)早期缺血病灶的成像技術(shù)。缺血性卒中早期腦組織發(fā)生細(xì)胞毒性水腫[3]，胞內(nèi)腫脹限制了胞外分子的布朗運(yùn)動(dòng)，在DWI上呈高信號(hào)。表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像可量化水分子在缺血組織中的彌散受限程度，ADC值的降低與腦組織細(xì)胞毒性水腫的程度呈正相關(guān)[4]。彌散和灌注影像評(píng)估卒中進(jìn)展（the Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution，DEFUSE）研究將基線DWI高信號(hào)體積≥100 ml定義為“惡性征象”，發(fā)現(xiàn)其與靜脈溶栓后的HT風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[5]。Tong等發(fā)現(xiàn)，在HT區(qū)內(nèi)ADC≤550×10-6mm2·s-1的像素比例明顯大于無(wú)HT區(qū)，Selim等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)基線梗死區(qū)內(nèi)ADC≤550×10-6mm2·s-1的體積越大，溶栓后HT越多[6-7]。但上述關(guān)于DWI和ADC的研究也存在不足，包括樣本量不足，入組標(biāo)準(zhǔn)及治療方式未統(tǒng)一等。故在應(yīng)用該技術(shù)預(yù)測(cè)HT時(shí)，確定其適用患者就極為重要。

2 磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列

缺血性卒中早期磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號(hào)可能為缺血性細(xì)胞毒性水腫所致，可間接反映局部缺血的嚴(yán)重性，故推測(cè)其可能預(yù)測(cè)HT[8]。Campbell等研究認(rèn)為，基線FLAIR上腦實(shí)質(zhì)高信號(hào)出現(xiàn)時(shí)間很重要，發(fā)病3 h內(nèi)出現(xiàn)的FLAIR高信號(hào)能預(yù)測(cè)HT，但超過(guò)3 h后出現(xiàn)則不能預(yù)測(cè)，由此推測(cè)3 h內(nèi)就出現(xiàn)FLAIR高信號(hào)者缺血損傷更嚴(yán)重[9]。今年Ruchira等將梗死區(qū)內(nèi)FLAIR高信號(hào)的信號(hào)值與對(duì)側(cè)相比，獲得FLAIR比值（FLAIR ratio，F(xiàn)R），發(fā)現(xiàn)發(fā)病9 h內(nèi)缺血性卒中患者的高FR值與基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的升高，以及HT的發(fā)生顯著相關(guān)，推測(cè)缺血后早期出現(xiàn)FLAIR高信號(hào)意味著B(niǎo)BB破壞，進(jìn)而更易發(fā)生HT[10]。

3 動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像

動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像（dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging，DSC-PWI）是基于造影劑磁敏感效應(yīng)的成像技術(shù)。造影劑首次通過(guò)毛細(xì)血管床時(shí)，其磁敏感效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致T2或T2*信號(hào)減少。連續(xù)追蹤測(cè)量這種信號(hào)改變，可以得到時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線，并由此計(jì)算出腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血流平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）、腦血流達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等反映組織灌注情況的參數(shù)[11]。

3.1 腦血流達(dá)峰時(shí)間 Tmax間接代表了造影劑達(dá)到最大濃度所需時(shí)間，Tmax延遲越嚴(yán)重，腦組織缺血程度越嚴(yán)重[12]。Kim等研究以大腦中動(dòng)脈為責(zé)任血管的缺血性卒中患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)基線Tmax≥8 s的體積越大，其灌注缺損越嚴(yán)重，治療后HT的風(fēng)險(xiǎn)越高[13]。Mlynash等對(duì)多中心數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基線Tmax≥8 s的體積不小于85 ml與再灌注患者的預(yù)后及HT的關(guān)系更密切，但對(duì)未再灌注的患者則無(wú)明顯預(yù)測(cè)效應(yīng)[14]。目前Tmax雖已被多個(gè)研究證實(shí)可用于預(yù)測(cè)HT，但仍缺乏一個(gè)公認(rèn)的閾值。

3.2 極低腦血容量 CBV代表特定時(shí)間內(nèi)通過(guò)腦組織的血容量，通常反映腦組織的不可逆性損傷，CBV降低越嚴(yán)重，灌注缺損越嚴(yán)重。Campbell等分別對(duì)以0%、2.5%、5%和10%為閾值標(biāo)準(zhǔn)確定的極低腦血容量（very low cerebral blood volume，VLCBV）區(qū)域進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以2.5%確定的基線VLCBV體積大于2 ml者在rt-PA溶栓治療后發(fā)生血腫型HT的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其適用于治療后發(fā)生再灌注的患者[15]。最近，Hermitte等的研究也驗(yàn)證了該結(jié)論，認(rèn)為以2.5%界定的VLCBV體積大于2 ml能預(yù)測(cè)溶栓治療后的血腫型HT[16]。血腫型HT者預(yù)后不良，VLCBV對(duì)其的預(yù)測(cè)作用有利于溶栓決策。

4 血腦屏障通透性評(píng)估技術(shù)

急性缺血性卒中發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)隨BBB完整性的破壞而增加，因此血腦屏障通透性（blood-brain barrier permeability，BBBP）技術(shù)在HT的預(yù)測(cè)中起著重要的作用。

4.1 基于動(dòng)態(tài)造影劑增強(qiáng)的T1成像 動(dòng)態(tài)造影劑增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced，DCE）3D梯度回波序列（gradient recalled-echo，GRE）的原始影像數(shù)據(jù)經(jīng)軟件處理后，可生成定量滲透性（quantitative permeability，KPS）影像，在引入的“Patlak”模型（圖1）中運(yùn)用線性回歸[17]，可以計(jì)算出KPS值。

圖1 基于一個(gè)單向二隔區(qū)的示蹤劑運(yùn)動(dòng)模型計(jì)算KPS注：：造影劑在組織中的濃度；：造影劑在血管中的濃度；：局部的腦血容量；KPS：定量滲透性

研究表明，KPS值能反映顱內(nèi)微血管的滲透性，因此KPS最早被運(yùn)用于腦腫瘤的組織學(xué)和病理學(xué)分級(jí)[18]。此后Kassner驗(yàn)證了KPS值能反映缺血性卒中患者急性期BBB的破壞，并發(fā)現(xiàn)若患者的KPS＜0.67 ml·100 g-1·min-1，其接受r t-PA治療后H T的風(fēng)險(xiǎn)較低；若KPS≥0.67 ml·100 g-1·min-1，則溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)增高[19]。但該研究只納入36例患者，尚需大樣本臨床研究獲得最佳的KPS閾值。

4.2 基于動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)的T2*成像 在基于DSC的T2*圖像上，每個(gè)體素的信號(hào)強(qiáng)度（signal intensity，SI）改變得到T2*弛豫率（△R2*），可以通過(guò)以下公式計(jì)算得到[11]：

其中回波時(shí)間（echo time，TE）是磁共振掃描設(shè)定的參數(shù)，SIo和SIt分別是所選區(qū)域初始和t時(shí)刻的信號(hào)強(qiáng)度。通過(guò)連續(xù)追蹤測(cè)量△R2*的改變，得到△R2*-時(shí)間曲線（圖2）[11]。

圖2 △R2*-時(shí)間曲線

在此基礎(chǔ)上引入伽馬函數(shù)產(chǎn)生了理論△R2*-時(shí)間曲線。理論曲線可以分離實(shí)際曲線上造影劑的首過(guò)相和再循環(huán)相，通過(guò)兩條曲線之間的差異可以得到參數(shù)：造影劑斜率（contrast slope，CS）、峰點(diǎn)高度（peak height，PH）、相對(duì)再循環(huán)系數(shù)（relative recirculation，rR）和回復(fù)百分比（percentage recovery，%R），其間接反映了BBBP（如圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，rR值的增大、%R值的減小、CS出現(xiàn)負(fù)值均提示BBB破壞，而此類(lèi)患者HT的風(fēng)險(xiǎn)增高[20]。2013年，Scalzo等在一項(xiàng)263例卒中患者的多中心研究中分別引入了線性和非線性的預(yù)測(cè)模型，證實(shí)了上述參數(shù)對(duì)HT的預(yù)測(cè)作用，并發(fā)現(xiàn)%R是預(yù)測(cè)HT的最佳參數(shù)[21]。

4.3 增強(qiáng)T1掃描 動(dòng)物研究中已證實(shí)，增強(qiáng)T1加權(quán)像上腦實(shí)質(zhì)高信號(hào)與再通治療后HT相關(guān)，原因可能為BBB破壞、小的造影劑分子外滲到血管外所致[22]。Eung等對(duì)55例起病6 h內(nèi)的卒中患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，基線增強(qiáng)T1上存在腦實(shí)質(zhì)高信號(hào)的5例患者均發(fā)生了HT，提示早期T1強(qiáng)化對(duì)預(yù)測(cè)HT有較高的特異性[23]。

5 靜脈顯像：毛刷征

6 其他

除上述磁共振系列之外，還有一些磁共振技術(shù)可用于預(yù)測(cè)HT，例如FLAIR上的血管高信號(hào)[26]，磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上的微出血[27]等，都可能預(yù)示著HT的發(fā)生。

現(xiàn)今，基于磁共振特定序列的參數(shù)和影像能提供全面而詳細(xì)的信息，幫助臨床醫(yī)師評(píng)估患者缺血的嚴(yán)重程度以及發(fā)生HT風(fēng)險(xiǎn)，決定其是否適合接受溶栓治療。不過(guò)較長(zhǎng)的掃描時(shí)間，明顯延長(zhǎng)了患者起病至接受治療的時(shí)間，因此對(duì)于起病時(shí)間短，診斷明確的患者，磁共振技術(shù)在急性期的價(jià)值還有待商榷。但是在面臨起病時(shí)間較長(zhǎng)，甚至已經(jīng)超過(guò)4.5 h，或是起病時(shí)間未知，診斷不明確的患者時(shí)，磁共振技術(shù)不僅能夠明確診斷，還可以提高rt-PA靜脈溶栓的安全性，延長(zhǎng)部分患者的治療時(shí)間窗，其價(jià)值是毋庸置疑的。而在基線有多種影像數(shù)據(jù)時(shí)，如何將它們與臨床資料結(jié)合起來(lái)綜合性地評(píng)估患者的病情和發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)就極為重要，最終使更多的患者能夠得到最有效的治療，降低缺血性卒中所帶來(lái)的危害。

1 重組組織型纖溶酶原激活劑治療缺血性卒中共識(shí)專(zhuān)家組. 重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2012版)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012,51:1006-1010.

2 Albers GW, Olivot JM. Intravenous alteplase for ischaemic stroke[J]. Lancet, 2007, 369:249-50.

3 Simard JM, Kent TA, Chen M, et al. Brain oedema in focal ischaemia:molecular pathophysiology and theoretical implications[J]. Lancet Neurol, 2007,6:258-268.

4 Hasegawa Y, Fisher M, Latour LL, et al. MRI diffusion mapping of reversible and irreversible ischemic injury in focal brain ischemia[J]. Neurology,1994, 44:1484-1490.

5 Albers GW, Thijs VN, Wechsler L, et al. Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion:the Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution(DEFUSE) study[J]. Ann Neurol, 2006, 60:508-517.

6 Tong DC, Adami A, Moseley ME, et al. Prediction of hemorrhagic transformation following acute stroke:role of diffusion - and perfusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. Arch Neurol, 2001,58:587-593.

7 Selim M, Fink JN, Kumar S, et al. Predictors of hemorrhagic transformation after intravenous recombinant tissue plasminogen activator:Prognostic value of the initial apparent diffusion coefficient and diffusion-weighted lesion volume[J]. Stroke, 2002,33:2047-2052.

8 Kufner A, Galinovic I, Brunecker P, et al. Early infarct FLAIR hyperintensity is associated with increased hemorrhagic transformation after thrombolysis[J]. Eur J Neurol, 2013, 20:281-285.

9 Campbell BC, Costello C, Christensen S, et al. Fluidattenuated inversion recovery hyperintensity in acute ischemic stroke may not predict hemorrhagic transformation[J]. Cerebrovasc Dis, 2011, 32:401-405.

10 Ruchira J, Thomas WKB, Ly P, et al. Fluid-attenuated inversion recovery hyperintensity correlates with matrix metalloproteinase-9 level and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J]. Stroke,2014, 45:1040-1045.

11 Rosen BR, Belliveau JW, Vevea JM, et al. Perfusion imaging with NMR contrast agents[J]. Magn Reson Med, 1990, 14:249-65.

12 Shih LC, Saver JL, Alger JR, et al. Perfusion-weighted magnetic resonance imaging thresholds identifying core, irreversibly infarcted tissue[J]. Stroke, 2003,34:1425-1430.

13 Kim JH, Bang OY, Liebeskind DS, et al. Impact of baseline tissue status (diffusion-weighted imaging lesion) versus perfusion status (severity of hypoperfusion) on hemorrhagic transformation[J].Stroke, 2010, 41:e135-e142.

14 Mlynash M, Lansberg MG, De Silva DA, et al. Refining the definition of the malignant profile:insights from the DEFUSE-EPITHET pooled data set[J]. Stroke, 2011, 42:1270-1275.

15 Campbell BC, Christensen S, Butcher KS, et al.Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusionweighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coefficient in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2010, 41:82-88.

16 Hermitte L, Cho TH, Ozenne B, et al. Very low cerebral blood volume predicts parenchymal hematoma in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2013,44:2318-2320.

17 Ewing JR, Knight RA, Nagaraja TN, et al. Patlak plots of Gd-DTPA MRI data yield blood-brain transfer constants concordant with those of14C-sucrose in areas of blood-brain opening[J]. Magn Reson Med,2003, 50:283-292.

18 Roberts H, Roberts TPL, Brasch RC, et al.Quantitative measurement of microvascular permeability in human brain tumors achieved using dynamic contrast-enhanced MR imaging:correlation with histologic grade[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2000, 21:891-899.

19 Kassner A, Roberts TPL, Moran B, et al. Recombinant tissue plasminogen activator increases blood-brain barrier disruption in acute ischemic stroke:an MRI permeability study[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2009,30:1864-1869.

20 Thornhill RE, Chen S, Rammo W, et al. Contrastenhanced MR imaging in acute ischemic strokemeasures of blood-brain barrier permeability and their relationship to T1estimates and hemorrhagic transformation[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2010,31:1015-22.

21 Scalzo F, Alger JR, Hu X, et al. Multi-center prediction of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke using permeability imaging features[J]. Magn Reson Imaging, 2013, 31:961-969.

22 Neumann-Haefelin C, Brinker G, Uhlenkuken U, et al. Prediction of hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy of clot embolism:an MRI investigation in rat brain[J]. Stroke, 2002, 33:1392-1398.

23 Kim EY, Na DG, Kim SS, et al. Prediction of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:role of diffusion-weighted imaging and early parenchymal enhancement[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2005, 26:1050-1055.

24 Morita N, Harada M, Uno M, et al. Ischemic findings of T2*-weighted 3-tesla MRI in acute stroke patients[J].Cerebrovasc Dis, 2008, 26:367-375.

25 Yuka T, Nobuaki Y, Ryoma M, et al. Brush sign on 3-T T2*-weighted MRI as a potential predictor of hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator therapy[J]. Stroke, 2014, 45:274-276.

26 Hohenhaus M, Schmidt WU, Brunecker P, et al.FLAIR vascular hyperintensities in acute ICA and MCA infarction:a marker for mismatch and stroke severity?[J]. Cerebrovasc Dis, 2012, 34:63-69.

27 Shoamanesh A, Kwok CS, Lim PA, et al.Postthrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients:A systematic review and meta-analysis[J]. Stroke, 2013,8:348-356.