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        他汀類藥物在心房顫動(dòng)上游治療中抗炎抗氧化應(yīng)激作用的研究進(jìn)展

        2014-03-07 08:55:24許雪峰江鳳林
        中國(guó)心血管雜志 2014年6期
        關(guān)鍵詞:心房抗炎類藥物

        許雪峰 江鳳林

        .綜述.

        他汀類藥物在心房顫動(dòng)上游治療中抗炎抗氧化應(yīng)激作用的研究進(jìn)展

        許雪峰 江鳳林

        他汀類藥物; 心房顫動(dòng); 炎癥; 氧化性應(yīng)激; 多效性

        心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一,其導(dǎo)致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因。隨著AF的發(fā)病率越來(lái)越高,其對(duì)現(xiàn)有的治療手段也提出了挑戰(zhàn)。上游治療實(shí)質(zhì)上是近年來(lái)提出的非抗心律失常藥物預(yù)防和治療AF的一種新方法,即針對(duì)炎癥、氧化應(yīng)激、離子通道等途徑產(chǎn)生影響[1],貫穿于所有類型AF的各個(gè)階段,從而減輕/逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu),其本質(zhì)就是AF的一、二級(jí)預(yù)防[2]。2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)AF指南首次將其正式確定為AF治療的新策略、新方法[3]。我們就他汀類藥物在AF上游治療中抗炎、抗氧化應(yīng)激作用及機(jī)制的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要闡述,為他汀類臨床藥物的研究及AF的治療策略提供一定的指導(dǎo)。

        1 炎癥、氧化應(yīng)激與AF

        1.1 炎癥與AF

        自從Chung等[4]首次報(bào)道了AF和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)之間的關(guān)聯(lián)后,AF與炎癥的關(guān)系被大規(guī)模的隊(duì)列研究支持,在一項(xiàng)包括5 806名老年人的前瞻性研究中,平均隨訪了6.9年,證實(shí)CRP水平與AF發(fā)生率呈正相關(guān)[5]。此外,Yoshino等[6]發(fā)現(xiàn),AF患者恢復(fù)竇性心律后,CRP等炎性標(biāo)志物水平顯著下降,也從反面佐證了炎癥與AF有密切關(guān)系。Dernellis和Panaretou[7]發(fā)現(xiàn),血清CRP含量每增加1 mg/dl,AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加12倍。Liu等[8]在一項(xiàng)包括了7個(gè)前瞻性研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),AF患者復(fù)律后的CRP水平升高與復(fù)律后AF復(fù)發(fā)相關(guān)。除CRP外,其他炎癥標(biāo)志物,如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、纖維蛋白原和補(bǔ)體因子,均被證實(shí)與AF獨(dú)立相關(guān)[9]。

        目前,炎癥反應(yīng)導(dǎo)致AF機(jī)制的研究相當(dāng)有限,Greiser等[10]認(rèn)為心肌細(xì)胞鈣超載能引起快速AF,反之,持續(xù)的AF能引起心肌細(xì)胞凋亡和溶解。有證據(jù)顯示,炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心房組織出現(xiàn)明顯的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),心肌細(xì)胞凋亡、壞死和纖維化,這也進(jìn)一步支持了炎癥可能導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)從而引起AF[11]。在犬模型中[12],急性炎癥可導(dǎo)致電刺激心房傳導(dǎo)程序異常,形成非均一性的心房電重構(gòu),從而引發(fā)AF。而非均一性的心房電傳導(dǎo)和AF易感性與心房中性粒細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性呈正相關(guān)(r=0.851,P<0.001)。MPO不僅是炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的標(biāo)記,也可能參與AF的維持。Rudolph等[13]觀察到,MPO基因敲除小鼠的心房纖維化和AF的發(fā)生率顯著降低。上述基礎(chǔ)研究表明,炎癥和氧化應(yīng)激參與了AF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,然而,炎癥與AF之間的因果關(guān)系,目前仍有爭(zhēng)論[14]。血漿炎性趨化因子CCL-2在心臟、肝和腸道等高表達(dá),其與炎性細(xì)胞因子IL-1、TNF-a等水平升高一致。Alegret等[15]研究AF患者血漿CCL-2發(fā)現(xiàn),升高的血漿CCL-2、CRP濃度本身并不會(huì)增加AF風(fēng)險(xiǎn),炎癥可能是AF的結(jié)果。

        1.2 氧化應(yīng)激與AF

        氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和(或)清除能力降低,導(dǎo)致活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)在細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起氧化損傷。越來(lái)越多的證據(jù)表明,許多因素能觸發(fā)氧化應(yīng)激,如高齡、吸煙、糖尿病、全身或者心血管局部炎癥、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活,這些均與AF的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16]。Youn等[17]認(rèn)為,心血管的急慢性損傷,在引起炎性反應(yīng)的同時(shí),常常伴有氧化應(yīng)激反應(yīng)。而ROS主要是由NADPH氧化酶2(NOX2)生成,其在AF炎癥過(guò)程的各個(gè)階段均起重要作用,包括血管通透性的改變,白細(xì)胞粘連、逸出和趨化,心房肌細(xì)胞的生長(zhǎng)及纖維化。Adam和Laufs[18]研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)刺激血管壁,激活血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NADPH氧化酶NOX,產(chǎn)生ROS,引起AF的發(fā)生和發(fā)展,AngⅡ是激活NOX的重要刺激因子,能夠激活NOX并促使活性氧物質(zhì)的生成,部分參與AF的發(fā)生和發(fā)展。作為AF上游治療藥物,如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)等已被證實(shí)可防止心臟外科手術(shù)后的AF發(fā)生;其中ACEI和他汀類藥物可能降低NOX的活性[17]。但是,詳細(xì)的分子機(jī)制,其他亞型的NOX參與AF的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

        2 他汀類藥物的多效性機(jī)制與AF抗炎、氧化應(yīng)激的關(guān)系

        目前認(rèn)為,除經(jīng)典的抑制3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶阻斷膽固醇合成的路徑外,他汀類藥物藥效性可表現(xiàn)為非降脂作用,目前將這種非降脂作用稱為他汀類藥物的多效性[19]。其主要是通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成途徑通路的中間產(chǎn)物——異戊二烯類化合物來(lái)實(shí)現(xiàn),異戊烯化G蛋白(Rho、Ras和Rac等)與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān),這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子,是具有信息傳導(dǎo)和分子開(kāi)關(guān)功能的信號(hào)多肽[20](圖1)。其中,Rho信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與炎癥細(xì)胞因子的趨化、激活、誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達(dá),同時(shí)也參與氧化還原平衡和氧化應(yīng)激反應(yīng)[20];Ras途徑與細(xì)胞增生和肥大相關(guān);Rac參與氧自由基的生成。

        2.1 他汀類藥物抗炎的可能機(jī)制

        2.1.1 RhoA/Rac1/Cdc42途徑 RhoA、Rac1和Cdc42作為小G蛋白R(shí)ho亞家族的最主要成員,參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑,與炎癥細(xì)胞因子、趨化因子的激活相關(guān),并與細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的形成、維持相關(guān),而后者參與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、mRNA穩(wěn)定和基因轉(zhuǎn)錄。他汀類藥物通過(guò)阻斷異戊烯化G蛋白的表達(dá),減少鳥嘌呤核苷酸交換因子與G蛋白相互作用,因此,能衰減轉(zhuǎn)錄信號(hào)的級(jí)聯(lián)作用,減少炎性介質(zhì)生長(zhǎng)因子與心肌細(xì)胞因子受體結(jié)合,從而減輕炎癥反應(yīng)[21]。此外,他汀類藥物可介導(dǎo)小G蛋白R(shí)ho家族的RhoA、Rac1和Cdc42,局部調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合,通過(guò)控制細(xì)胞骨架穩(wěn)定性,影響mRNA的穩(wěn)定性及細(xì)胞囊泡運(yùn)輸來(lái)減輕炎癥因子對(duì)心肌細(xì)胞的損害[22]。

        2.1.2 鋅指Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Kruppel-like transcription factor,KLF2)途徑 KLFs參與多種基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程。KLF2作為KLF家族中最重要的成員之一,與AF的炎癥反應(yīng)關(guān)系最為密切,其參與內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷過(guò)程[23]。KLF2受剪切力水平的影響,在血管內(nèi)皮細(xì)胞的分布也具有差異性。暴露在高層流剪切力下的健康人體主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞,KLF2表達(dá)增加;而在低層流剪切力作用區(qū)域,如主動(dòng)脈分支髂動(dòng)脈和頸動(dòng)脈處,KLF2表達(dá)減少或無(wú)表達(dá)[24]。這些分支領(lǐng)域也易患動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞受到長(zhǎng)時(shí)間的高層流剪切力時(shí),KLF2表達(dá)也高度上調(diào)。此外,KLF2還是一種新型的促內(nèi)皮細(xì)胞炎性激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑,內(nèi)皮細(xì)胞中KLF2能激活血管eNOS表達(dá),并增加NO活性,同時(shí)能抑制許多促炎因子刺激引起的內(nèi)皮細(xì)胞活化,包括IL-1β、TNF-α、脂多糖、凝血酶、促炎癥分子血管細(xì)胞黏附分子1和E選擇素,他汀類藥物可能介導(dǎo)上調(diào)KLF2基因的表達(dá)來(lái)抑制促炎因子以及增加eNOS表達(dá),從而減輕炎癥因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[24]。

        2.1.3 雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin 1,mTORC1)通路中氨基酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑mTORC1在調(diào)控細(xì)胞增殖過(guò)程中發(fā)揮核心作用,m TORC1接收廣泛的細(xì)胞內(nèi)信號(hào),調(diào)控蛋白質(zhì)和核糖體的生物合成、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和細(xì)胞自噬等過(guò)程,通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)合成來(lái)促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)。m TOR的分子調(diào)控機(jī)制是極其復(fù)雜和多樣的,近年來(lái)在mTOR的調(diào)節(jié)因子不斷被發(fā)現(xiàn)同時(shí),小G蛋白受到越來(lái)越多的關(guān)注,雷帕霉素抑制小G蛋白R(shí)ho亞家族最主要的成員RhoA、Rac1和Cdc42蛋白的合成和活化。而Rac1能在不同的刺激物作用下協(xié)同調(diào)控m TOR信號(hào)通路[25]。

        Wagner等[26]提出了他汀類藥物介導(dǎo)調(diào)控mTOR信號(hào)通路的可能機(jī)制,如Ras同源通路的活化,腦Ras同源蛋白(Ras homolog enriched inbrain,Rheb)是Ras的同源蛋白,在功能上具有相似性,即具有GTP酶的活性。Rheb在體內(nèi)以與GTP結(jié)合的方式存在,并發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)活性,他汀類藥物介導(dǎo)上調(diào)KLF2的同時(shí)激活Rheb,并通過(guò)mTOR來(lái)調(diào)控心肌細(xì)胞的生物學(xué)活動(dòng),如炎性細(xì)胞增殖、凋亡、能量代謝以及氧化應(yīng)激等[27]。

        2.2 他汀類藥物抗氧化應(yīng)激的可能機(jī)制

        2.2.1 氧化氮合成酶(NOS)途徑 NOS可催化精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和NO。NO是強(qiáng)有力的內(nèi)源性血管舒張因子,它是心血管炎癥、氧化應(yīng)激的關(guān)鍵步驟[28]。此外,它參與白細(xì)胞黏附、血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增生,在維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定上起到重要作用。氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生,與內(nèi)皮細(xì)胞功能受損關(guān)系密切[23]。Kureishi等[29]研究表明,他汀類能增強(qiáng)NOS3在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的表達(dá),增加eNOS活性,從而發(fā)揮內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。其最顯著的特點(diǎn)是激活PI3K/Akt信號(hào)通路和AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK),能對(duì)Rho和其下游的Rho相關(guān)蛋白激酶編碼的細(xì)胞表面的穴樣內(nèi)陷膜蛋白(Caveolin-1)及geranylgeranylation蛋白起到抑制作用。Caveolin-1是一種細(xì)胞表面的穴樣內(nèi)陷蛋白,與eNOS結(jié)合能抑制其活性[30];而geranylgeranylation蛋白是一種異戊烯基轉(zhuǎn)移酶抑制蛋白,其參與ROS對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的破壞過(guò)程,他汀類藥物減少Caveolin-1及geranylgeranylation蛋白的表達(dá),從而增加eNOS活性,減輕氧自由基對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[30]。此外,他汀類藥物提高eNOS的功能來(lái)增加細(xì)胞內(nèi)四氫生物蝶呤(etrahydrobiopterin,BH4)的生物利用度,從而改善內(nèi)皮細(xì)胞的代謝功能。Holowatz等[31]研究認(rèn)為,內(nèi)皮功能的改善,可能與他汀類藥物降低血漿中內(nèi)源性不對(duì)稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)水平和精氨酸酶的表達(dá)有關(guān),ADMA是內(nèi)源性NOS抑制劑,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制NO合成抑制血管NO的產(chǎn)生,引起血管收縮,血漿中ADMA水平的升高可導(dǎo)致血管舒張功能下降、內(nèi)皮細(xì)胞黏附性增加,同時(shí)還抑制血管新生、促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,他汀類藥物可能通過(guò)抑制ADMA水平和精氨酸酶來(lái)增加NO,從而維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定[32]。

        2.2.2 改善內(nèi)皮祖細(xì)胞功能 Walter等[33]研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物提高內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPC)分化、生存功能,能增加生存的內(nèi)皮祖細(xì)胞活性,在AF氧化應(yīng)激和炎癥刺激等破壞下,它們可能有助于血管生成和損傷血管再內(nèi)皮化。Dimmeler等[34]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),他汀類藥物可以有效地增強(qiáng)單核細(xì)胞和CD34+造血干細(xì)胞的分化。此外,他汀類藥物干預(yù)的小鼠c-kit+/Sca-1+造血干細(xì)胞在骨髓的表達(dá)顯著增加,從而進(jìn)一步提高分化的EPC數(shù)量。

        2.3 抗炎、抗氧化應(yīng)激的其他途徑

        目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可能通過(guò)增強(qiáng)縫隙連接蛋白40(Cx40)mRNA的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)縫隙連接蛋白的重構(gòu),最終減低AF發(fā)生率。亦能通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶類,如心房肌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP),來(lái)減輕纖維化、心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[35]。

        現(xiàn)將炎癥、氧化應(yīng)激與AF的關(guān)系及他汀類抗炎、抗氧化應(yīng)激的可能機(jī)制歸納為圖2。

        綜上所述,炎癥及氧化應(yīng)激與AF的發(fā)生、發(fā)展、維持密切相關(guān),但CRP等血清炎癥、氧化應(yīng)激標(biāo)志物具有較大的變異性,也同時(shí)是體內(nèi)其他病理狀態(tài)的綜合反映,其升高不完全能反映包括AF在內(nèi)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),并且他汀類藥物在發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激大多通過(guò)介導(dǎo)或介質(zhì)途徑產(chǎn)生相關(guān)效應(yīng),其能否直接針對(duì)AF發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)產(chǎn)生干預(yù)作用,目前尚存爭(zhēng)議。

        圖2 炎癥、氧化應(yīng)激與AF的關(guān)系及他汀類藥物抗炎、抗氧化應(yīng)激的可能機(jī)制

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        Statins; Atrial fibrillation; Inflammation;Oxidative stress; Pleiotropic effects

        Research progress in anti-inflammatory and anti-oxidative effects of statins in the upstream treatment of atrial fibrillation

        Xu Xuefeng,Jiang Fenglin.
        Department of Cardiology,the Third Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410013,China

        Jiang Fenglin,Email:jflxy3@163.com This work was supported by a grant from the Science and Technology Plan of Science and Technology Bureau of Hunan Province(No.2014FJ3097)

        2014-03-31)

        (本文編輯:譚瀟)

        10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.017

        湖南省科學(xué)技術(shù)廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014FJ3097)

        410013長(zhǎng)沙,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院心內(nèi)科

        江鳳林,電子信箱:jflxy3@163.com

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