鄭華光，莫大鵬，王伊龍，穆士清，陸菁菁，鞠奕，鄭穎，周衡，曲輝，陳啟東，張寧，劉麗萍，楊中華，王春雪，董可輝，張星虎，趙性泉，繆中榮，李佑祥，王擁軍

腦靜脈和靜脈竇血栓形成（cerebral vein and sinus thrombosis，CVST），是一種相對(duì)少見的卒中類型，占所有卒中的0.5%。隨著影像學(xué)診斷特別是磁共振技術(shù)的發(fā)展，早期診斷CVST成為現(xiàn)實(shí)?？鼓委煶蔀槭走x治療，顱內(nèi)出血不再是抗凝治療的禁忌，因此CVST預(yù)后較好，死亡率＜10%[1-3]。盡管如此，由于CVST的臨床表現(xiàn)、起病形式和影像學(xué)特征變化多樣，誤診、漏診和診斷延誤非常常見[4]。在肝素抗凝治療的患者中，約有10%患者預(yù)后不良[5]。因此，要重視CVST的早期診斷和預(yù)后研究。在CVST患者的預(yù)后相關(guān)研究中，腦靜脈和靜脈竇血栓形成國際研究（International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis，ISCVST）是大樣本量的國際多中心觀察性研究，基于此研究得出的CVST預(yù)后量表是目前公認(rèn)的判斷CVST預(yù)后的流行病學(xué)工具[6]。此前，在北京天壇醫(yī)院?jiǎn)沃行牡幕仡櫺匝芯恐?，?duì)CVST預(yù)后量表的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，曲線下面積（area under curve，AUC）在0.56～0.59，提示該量表準(zhǔn)確性較差，尚需進(jìn)一步修訂[7]。本研究旨在通過單中心較大樣本量的回顧性觀察，對(duì)我國CVST患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后情況及預(yù)后影響因素進(jìn)行初步研究，以期為臨床預(yù)后判斷提供參考工具，輔助臨床決策。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2000年5月～2010年6月連續(xù)性入選住院的CVST確診患者。由一名神經(jīng)科主治醫(yī)師回顧患者病例及影像學(xué)資料，確診需要輔助檢查中磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）聯(lián)合磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）或計(jì)算機(jī)斷層掃描靜脈成像（computed tomography venography，CTV）或數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）中至少一項(xiàng)支持診斷[5-6]。對(duì)不能明確診斷的患者，采用會(huì)商制度，由高級(jí)別的醫(yī)師進(jìn)行討論，必要時(shí)和影像科醫(yī)師進(jìn)行討論。如仍不能明確診斷時(shí)，則剔除此病例。

1.2 主要觀察指標(biāo) 包括人口學(xué)特征、合并疾病、癥狀和體征、影像學(xué)特征（含受累靜脈竇的部位）和治療方法[6]。

1.3 隨訪 采用面對(duì)面訪談的方法，在患者出院前一天，對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)預(yù)后評(píng)價(jià)。采用改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS），mRS≤2定義為神經(jīng)功能預(yù)后良好[6]。mRS評(píng)分3～6分定義為神經(jīng)功能預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 定量資料當(dāng)滿足正態(tài)分布條件時(shí)，統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表達(dá)；當(dāng)不滿足正態(tài)分布時(shí)采用中位數(shù)（median）和四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表達(dá)；定性資料采用計(jì)數(shù)及百分比［n（%）］形式表達(dá)。定性指標(biāo)采用χ2檢驗(yàn)或Fisher分析。有序變量分析采用線性趨勢(shì)檢驗(yàn)分析。采用多元Logistic回歸分析預(yù)后的獨(dú)立影響因素。計(jì)算受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）AUC來評(píng)價(jià)量表的準(zhǔn)確性，并進(jìn)行AUC的比較。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性。采用SAS 9.0（SAS Institute Inc，Cary，NC）完成統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 受試者篩選和基線特征 在連續(xù)入選的171例CVST患者中，128例完成MRV；62例完成DSA；9例完成CTV。48例同時(shí)完成MRV和DSA；7例同時(shí)完成MRV和CTV；2例同時(shí)完成MRV、CTV和DSA。

2.2 人口學(xué)特征、臨床特征、并發(fā)癥和預(yù)后的單因素分析 預(yù)后良好組137例（80.1%），預(yù)后不良組34例（19.9%）。預(yù)后不良組和預(yù)后良好組比較，女性患者比例高、意識(shí)障礙［格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分＞9］、合并脂代謝紊亂的出現(xiàn)比例高，差異有顯著性；在預(yù)后不良組，更多的患者合并肺炎，在疾病診治過程中出現(xiàn)誤診較多，較預(yù)后良好組差異有顯著性；其他因素如年齡、發(fā)病到就診的時(shí)間延誤、合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、糖尿病和下肢深靜脈血栓形成，以及患者的癥狀如頭痛、視物模糊、失語、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和頭暈等發(fā)生率在兩組間無顯著差異（表1）。

2.3 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的影像特點(diǎn)、治療和預(yù)后的單因素分析 預(yù)后不良組和預(yù)后良好組相比較，腦干/丘腦/枕葉梗死更常見，差異有顯著性，但雙側(cè)半球梗死在兩組之間無顯著差異。腦干或丘腦出血及雙側(cè)半球出血在兩組之間差異無顯著性（表2）。

本研究中抗凝治療占73.7%，其中預(yù)后不良組僅47.1%患者得到抗凝治療，而預(yù)后良好組80.3%患者得到抗凝治療，兩組差異具有顯著性。10.0%患者得到溶栓治療，22.4%患者得到抗血小板治療，預(yù)后良好和預(yù)后不良組中溶栓和抗血小板治療的差異無顯著性（表3）。

2.4 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的臨床結(jié)局的多因素分析 CVST量表的條目構(gòu)成和權(quán)重賦值：和ISCVST、靜脈竇血栓葡萄牙合作研究（Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study，VENOPORT）以及ISCVST-V研究等國際研究相比較[4，6]，本研究在發(fā)病年齡和合并惡性腫瘤比例方面，差異無顯著性。但本研究男性的比例更多，出現(xiàn)精神異常、昏迷的比例更高，腦深靜脈血栓和腦出血的比例更高，差異具有顯著性（表4）。

建立不同的多因素模型。在模型1中，年齡［≥37歲，相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk，RR）3.04，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.37～6.43]、女性（RR 3.28，95%CI 1.39～7.70）和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)；在模型2中，年齡（≥37歲，RR 3.61，95%CI 1.52～8.55）、女性（RR 2.67，95%CI 1.07～6.70）、意識(shí)障礙（RR 3.48，95%CI 1.41～8.61）、直竇血栓形成（RR 5.15，95%CI 1.21～22.0）和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)；在模型3中，年齡（≥37歲，RR 3.25，95%CI 1.29～8.17）、女性（RR 4.06，95%CI 1.43～11.5）、意識(shí)障礙（RR 3.92，95%CI 1.48～10.4）、直竇血栓形成（RR 7.78，95%CI 1.66～36.4）、抗凝治療（RR 0.13，95%CI 0.05～0.35）和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（表5）。

2.5 預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)和比較 如圖1所示，本研究中預(yù)測(cè)模型2，受試者工作曲線的AUC為0.81（0.73～0.88）；包括抗凝治療的預(yù)測(cè)模型3，其診斷準(zhǔn)確性為0.85（0.77～0.92）；基于ISCVST研究得出的預(yù)測(cè)量表的診斷準(zhǔn)確性為0.62（0.50～0.73）。對(duì)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行檢驗(yàn)（圖1），結(jié)果表明本研究預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性優(yōu)于ISCVST研究量表，差異具有顯著性。

表1 腦靜脈和靜脈竇血栓形成患者的人口學(xué)特征、臨床特征、并發(fā)癥和預(yù)后的單因素分析

表2 腦靜脈和靜脈竇血栓形成影像特點(diǎn)和預(yù)后的單因素分析

表3 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的治療和預(yù)后的單因素分析

表4 腦靜脈和靜脈竇血栓形成預(yù)后量表構(gòu)成和不同研究人群基線特征

表5 腦靜脈和靜脈竇血栓形成的臨床結(jié)局的多因素分析

3 討論

圖1 不同預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。預(yù)測(cè)模型2，受試者工作特征曲線（ROC）曲線下面積（AUC）為0.81（0.73～0.88）；腦靜脈和靜脈竇血栓形成量表的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性AUC為0.62（0.50～0.73）

CVST和動(dòng)脈源性卒中比較，是一種明顯不同的腦血管病類型。CVST的起病方式、癥狀和體征變化很多，從輕微的頭痛到腦疝，缺乏特異性和典型的臨床表現(xiàn)，因此，CVST經(jīng)常被誤診和漏診[4]。近20年，隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的不斷進(jìn)步，更多的CVST得到及時(shí)的診斷。如果得到早期診斷和抗凝治療，多數(shù)CVST預(yù)后良好，甚至不留有后遺癥狀[8]。CVST病死率在逐漸下降，但仍有5%～28%的患者預(yù)后不佳或死亡[9]。新近研究表明，對(duì)于嚴(yán)重的CVST可以采用局部接觸溶栓或機(jī)械取栓等治療[10-12]?？梢姡绻軌?qū)︻A(yù)后不良的患者進(jìn)行早期準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，就能輔助治療決策的選擇，從而獲得進(jìn)一步降低預(yù)后不良或死亡的比例，改善患者的預(yù)后。新近研究表明，當(dāng)患者得到肝素抗凝治療（5 d）后無好轉(zhuǎn)或繼續(xù)加重時(shí)，可能從血管內(nèi)治療等更積極的治療中獲益[13]。因此，在嚴(yán)重的CVST或?qū)鼓委煙o效的患者，可以采用局部溶栓或機(jī)械取栓，這在美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南中得到推薦[14]。如果在發(fā)病即能判斷出對(duì)于抗凝治療無反應(yīng)的患者，就能避免無效的抗凝治療，對(duì)更及時(shí)的介入干預(yù)治療具有指導(dǎo)意義，或者能幫助確立直接選擇介入治療的適應(yīng)證。

ISCVST研究（n=624）是目前比較公認(rèn)的CVST隊(duì)列研究。該研究中患者出院時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后不良的比例為18.9%（118/624），隨訪6個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能預(yù)后不良的比例為14.0%（86/616）[2]。從ISCVST研究中得到CVST預(yù)后評(píng)分共6個(gè)條目，總分9分：男性（1分）、精神異常（1分）、昏迷（GCS＞9）（2分）、腦深靜脈系統(tǒng)受累（2分）、腦出血（1分）和合并惡性腫瘤（2分）。CVST在ISCVST研究中診斷的準(zhǔn)確性AUC為0.77（95%CI 0.71～0.82，P＜0.001），在VENOPORT和ISCVST-V研究中進(jìn)行外部有效性驗(yàn)證，AUC分別為0.74（95%CI 0.55～0.92，P=0.03）和0.77（95%CI 0.65～0.89，P=0.001）[6]。然而，在我院的回顧性研究進(jìn)行CVST量表的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確性并不理想，AUC為0.65（95%CI 0.53～0.77，P＜0.01），可見，CVST量表在國內(nèi)研究中診斷價(jià)值較低[7]。還有其他的CVST量表尚未在國內(nèi)CVST人群進(jìn)行驗(yàn)證[15]。

CVST量表在不同研究人群的診斷價(jià)值不同，可能由于研究人群的異質(zhì)性造成，這種現(xiàn)象在流行病學(xué)研究中比較常見[16]，這提示我們?cè)趹?yīng)用國外的量表前，或者更進(jìn)一步將國外研究結(jié)論進(jìn)行外推時(shí)，采取謹(jǐn)慎科學(xué)的態(tài)度，最好能夠在目標(biāo)人群中進(jìn)行驗(yàn)證。本研究和ISCVST等研究比較，研究人群在性別、臨床表現(xiàn)和腦深靜脈系統(tǒng)受累等方面具有明顯的差異，這可能是CVST量表在國內(nèi)研究中診斷價(jià)值較低的原因。我們進(jìn)一步對(duì)本研究數(shù)據(jù)經(jīng)多元統(tǒng)計(jì)分析得出預(yù)測(cè)模型，年齡（≥37歲）、女性、意識(shí)障礙（GCS＞9）、直竇血栓形成和預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。此預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值較好，AUC為0.81（95%CI 0.73～0.88）。對(duì)于本模型判定預(yù)后較差的患者，是否應(yīng)該直接給予介入治療，尚需進(jìn)一步研究。因?yàn)楸狙芯渴菃沃行幕仡櫺匝芯?，所以有必要在全國范圍?nèi)或者在亞洲范圍內(nèi)進(jìn)一步研究，驗(yàn)證CVST量表的準(zhǔn)確性或者得出適合我國或亞裔人群CVST患者的預(yù)測(cè)工具。

流行病學(xué)工具只是為CVST診治提供了一般性的規(guī)律，在CVST的臨床工作中應(yīng)該在把握群體規(guī)律的同時(shí)，考慮到病理生理的特殊性，作到個(gè)體化診治。在診斷方面，CVST表現(xiàn)多種形式，例如某些CVST患者以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)或者以進(jìn)展性認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)[17]，或者表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血[18]。單純皮層靜脈血栓比較少見[19]，也增加了診斷的難度。在治療方面，合并硬腦膜動(dòng)靜脈瘺（dural arteriovenous fistula，DAVF）的CVST患者，CVST和DAVF因果關(guān)系和治療策略也有特殊性[20]。這些問題將在其他文章中另有闡述。

最后，本研究局限性表現(xiàn)在：①單中心數(shù)據(jù)，代表性欠佳；②回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚；③研究的樣本量偏小；④缺少易栓癥的實(shí)驗(yàn)室檢查或基因檢測(cè)。因此，需要在多中心/大樣本量的研究進(jìn)一步前瞻性地驗(yàn)證上述結(jié)論。

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【點(diǎn)睛】

本研究通過較大樣本量的腦靜脈和靜脈竇血栓形成的回顧性研究，結(jié)果顯示，年齡（≥37歲）、女性、意識(shí)障礙、直竇血栓形成和預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。